创新药深度研究系列二：抗体偶联药物（ADC）——靶向递送毒性小分子的“生物导弹”.pdf

敬请参阅最后一页特别声明 -1- 证券研究报告 2019 年 11 月 24 日 医药生物 抗体偶联药物（ ADC）：靶向递送毒性小分子的“生物导弹” 创新药深度研究系列二 行业深度 ADC 已成 抗体药研发新热门， 靶向 递送 毒性小分子 实现临床优效 抗体偶联药物（ ADCs）已经成为国内外抗体药物研发的新热门方向，截至 2019.11 共有 6 款 ADC 药物获批上市， 2018 年 Adcetris 销售额 4.77亿美元（ +55%） ， Kadcyla 销售额 9.79 亿瑞士法郎（ +8%）。 ADC 是将毒素小分子偶联到抗体上，从而实现抗体的高靶向性与细胞毒药物的高毒性相结合，以实现更高效、精准地杀伤肿瘤。 ADC 在特定适应症上已显示出更加优秀的临床疗效，如 Kadcyla 用于 HER2+乳腺癌二线治疗优于拉帕替尼联用卡培他滨、辅助治疗优于曲妥珠单抗； Adcetris 用于 cHL等多种血液瘤优于化疗；且不良反应可控，安全性可接受。 技术进步解除桎梏， ADC 应用潜力大 传统 ADC 药物 治疗窗窄、 适应症范围小，目前多用于血液瘤和小部分实体瘤，限制了该类药物的 放量。新一代 ADC 技术演化方向是通过寻找新靶点、新毒性小分子，优化 linker 设计、均一化 DAR 等思路实现应用范围的扩大和治疗窗的拓宽。技术逐步成熟之后， ADC 有望成为适用瘤种丰富、高效、低毒的新型抗体药，应用潜力巨大。 国内 ADC 研发竞争激烈，差异化或 me-better 是胜出的关键 国内 ADC 药物研发火热，数十家企业布局，进度快者已推进至临床后期，其中不乏潜力先锋。恒瑞医药的 SHR-A1403 为抗 c-Met 的新靶点 ADC，具有 肺癌、肝癌、胃食管癌等多个癌种的开发前景，且有克服 EGFR-TKI耐药的潜力， 目前正在开展国内 I 期临床试验，且已获批美国临床；浙江医药早于 2013 年就与美国 Ambrx 公司达成合作，借助其蛋白质药物平台开发具有 me-better 潜力的 HER2-ADC ARX788 和新颖靶点的抗CD70-ADC ARX305。 投资建议 ： ADC 类药物将抗体药的高度靶向特异性和小分子毒素的高毒性相结合，实现对肿瘤细胞的精准高效杀伤，有望 实现临床优效， 已成为抗体药研发的热门方向。但该类药物的研发有同质化倾向，未来实现差异化的竞争优势，需要开发出更多新靶点，或通过寻找新的高效毒性小分子、优化 linker设计、 均一化 DAR 等思路来实现已有靶点的 me-better 或 me-best。推荐 国内该领域潜力先锋 恒瑞医药 、 浙江医药 。 风险分析： 研发、审批进度不达预期；药品降价超预期。 证券 代码 公司 名称 股价 （元） EPS（元） PE（ X） 投资 评级 18A 19E 20E 18A 19E 20E 600276 恒瑞医药 95.00 1.10 1.20 1.53 48 78 61 增持 600216 浙江医药 13.29 0.38 0.66 1.70 23 17 6 买入 资料来源： Wind，光大证券研究所预测，股价时间为 2019 年 11 月 20 日 增持（维持） 分析师 林小伟 (执业证书编号： S0930517110003) 021-52523871 linxiaoweiebscn 肖亚平 (执业证书编号： S0930519050006) 021-52523809 xiaoyapingmail.ebscn 联系人 王明瑞 wangmingruiebscn 行业与上证指数对比图 - 2 0 %- 5 %10%25%40%08-1810-1812-1801-1903-1905-1907-1909-19医药生物 沪深 300 资料来源： Wind 相关研报 国产单抗迎来上市潮，四要素决胜千亿级市场 创新药深度研究系列一 2019-04-10 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -2- 证券研究报告 投资 聚焦 研究背景 抗体偶联药物（ ADCs）逐渐成为国内外抗体药物研发的新热门方向，已获批上市的部分 ADC 实现了不菲的商业价值和优于传统疗法的临床价值，国内 ADC 研发也日趋火热，先锋企业纷纷布局，进展较快者已推进至临床后期。 但是 ADC 类药物技术较普通“裸”抗体药物更为复杂，技术难题多、门槛高，且国内企业存在扎堆 HER2-ADC 的现象，竞争格局不明 朗，给投资者的判断带来一定困扰。为了解决投资者的疑惑，我们对行业进行了系统研究分析，便于投资者把握 ADC 行业的投资脉络。 我们 的创新之处 本报告由浅入深地分析了整个抗体偶联药物行业的来龙去脉，全面分析了 ADC的临床价值和商业价值，对 ADC行业进行了系统的总结与案例分析，并梳理了下 一代 ADC 技术演化的方向，同时遴选了部分国内具有差异化竞争优势的 ADC 药物进行重点分析。 我们认为，在 ADC 类药物日趋白热化的竞争压力下，胜出的主要要点是： 1) 开发适合 ADC 的新靶点。 靶点是 ADC 类药物适用瘤种范围的前提，是决定市 场天花板的关键因素。差异化的靶点选择意味着更优良的竞争格局，且有希望拓展更大的市场空间。 2) 实现已有靶点的 me-better 甚至 me-best。 对于 HER2 等现有成熟靶点的研发，虽然确定性强，但竞争较为激烈，胜出需要通过新的毒性小分子、优化 linker 设计、均一化 DAR 等技术改进方案提升安全性和有效性，获得 me-better 甚至 me-best 的临床价值优势才能脱颖而出。 投资观点 ADC类药物将抗体药的高度靶向特异性和小分子毒素的高毒性相结合，实现对肿瘤细胞的精准高效杀伤，有望实现临床优效，已成为抗体药研 发的热门方向。但该类药物的研发有同质化倾向，未来实现差异化的竞争优势，需要开发出更多新靶点，或通过寻找新的高效毒性小分子、优化 linker 设计、均一化 DAR 等思路来实现已有靶点的 me-better 或 me-best。推荐 国内该领域潜力先锋 恒瑞医药、浙江医药 。 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -3- 证券研究报告 目 录 1、 靶向递送毒性小分子的“生物导弹”成为热门新方向 . 4 1.1、 案例 1：现阶段唯一实体瘤 ADCKadcyla . 7 1.2、 案例 2：血液瘤 ADC 代表 Adcetris . 12 2、 多种技术改进方案持续优化 ADC . 17 2.1、 寻找新靶点，扩大适应症范围 . 17 2.2、 寻找新毒性小分子，更加高效、安全 . 17 2.3、 优化 linker 设计，循环稳定瘤内 杀伤 . 18 2.4、 均一化 DAR 等其他改进思路 . 19 3、 国内部分 ADC 先锋 . 20 3.1、 恒瑞医药：广谱抗癌和克服 EGFR-TKI 耐药潜力的 SHR-A1403 . 20 3.2、 浙江医药：与 Ambrx 合作开发 me-better 潜力的 ADC . 22 3.3、 其他 ADC 概览 . 26 4、 投资建议 . 27 5、 风险分析 . 27 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后 一页特别声明 -4- 证券研究报告 1、 靶向递送毒性小分子的“生物导弹”成为热门新方向 抗体偶联药物（ AntibodyDrug Conjugates， ADCs）已经成为当前全球抗体药物研发的热门方向。截至 2019.11， FDA 共批准了 6 款 ADC 药物上市，包括 Seattle 的 Adcetris、 Genentech 的 Kadcyla 和 Polivy、 Wyeth 的Besponsa 和 Mylotarg，其中的代表产品 抗 CD30 的 Adcetris 在 2018年实现销售收入 4.77 亿美元（ +55%），抗 HER2 的 Kadcyla 则实现销售收入 9.79 亿瑞士法郎（ +8%）。 该类药物的优点是能够将抗体的高特异性与细胞毒药物的高杀伤力相结合，对部分肿瘤展现出优秀的疗效，具有独特的临床价值。 表 1：已获 FDA 批准上市的 ADC 药物（截至 2019.11） 公司 商品名 通用名 FDA 批准日期 适应症 靶点 小分子 2018 年销售额 备注 Seattle Adcetris Brentuximab Vedotin 2011/8/19 经典型霍奇金淋巴瘤（ cHL）；系统性间变性大细胞淋巴瘤（ sALCL）或 CD30阳性外周 T 细胞淋巴瘤（ PTCL）；原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（ pcALCL）或 CD20 阳性的蕈状真菌病（ MF） CD30 MMAE 4.77 亿美元（ +55%） Seattle保留美国和加拿大的商业化权益，世界其余地区授权Takeda 销售， 2018年实现授权收入 0.83亿美元（ +26%） Genentech Kadcyla ado-Trastuzumab Emtansine 2013/2/22 HER2 阳性乳腺癌 HER2 DM1 9.79 亿瑞郎（ +8%） Wyeth Besponsa Inotuzumab Ozogamicin 2017/8/17 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病（ ALL） CD22 N-acetyl-gamma-calicheamicin NA Wyeth Mylotarg Gemtuzumab Ozogamicin 2017/9/1 CD33 阳性的急性髓性白血病（ AML） CD33 N-acetyl gamma-calicheamicin NA 最早 2000 年获批，曾于 2010 年撤市 Astrazeneca Lumoxiti Moxetumomab Pasudotox-tdfk 2018/9/13 毛细胞白血病（ HCL） CD22 PE38 NA Genentech Polivy Polatuzumab Vedotin-piiq 2019/6/10 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 CD79b MMAE NA 资料来源： DrugsFDA、各公司年报、光大证券研究所 抗体偶联药物的设计思路是将抗体与细胞毒药物进行偶联，从而同时发挥抗体高特异性与细胞毒小分子的高毒性，利用抗体 -抗原的高度靶向结合将药物输送至肿瘤部位，将细胞毒药物强大的细胞杀伤能力集中于肿瘤细胞，降低正常组织的毒副作用。 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后 一页特别声明 -5- 证券研究报告 图 1： ADC 类药物结构示意图 资料来源： Anish Thomas 等 Antibodydrug conjugates for cancer therapy、光大证券研究所 图 2： ADC 药物作用机制 资料来源： 宋洪彬 等 抗体偶联药物发展与进展 、光大证券研究所 上世纪 60 年代便已经有了在动物模型中试验 ADC 的尝试， 80 年代推进了临床，首个获批的 ADC 是由 Wyeth 研发的 Mylotarg（ Gemtuzumab Ozogamicin）， 于 2000 年被 FDA 批准上市。但是该药物在上市后的临床研究中联用化疗未能延长生存期且增加了毒性，因此 2010 年由企业主动撤市。 Mylotarg 上市后的 10 余年间未再有新的 ADC 获批 。 随着技术进步， ADC 类药物毒性逐渐可控、安全性逐步提升。 2011 年获批的 Adcetris 和 2013 年获批的 Kadcyla 催化 ADC 研发热度升温，全球数十个药物陆续投入研发。随着 ADC 的技术进步， 该类药物趋向于均一性和稳定性提升 ，药效增强。 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后 一页特别声明 -6- 证券研究报告 图 3： ADC 药物的发展历程 资料来源： Takashi Nakada 等 The Latest Research and Development into the AntibodyDrug Conjugate, fam- Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy、光大证券研究所 ADC 类药物的技术关键要点： 毒性小分子选择： 由于 ADC 的小分子要求高毒性、亲和性，同时要对多药耐药蛋白（ MDR1）介导的外排的低敏感性，导致适用的分子较少，目前多为 auristatins 和 maytansinoids 家族的衍生物 ， 其他小分子的研发多以失败告终 。 Linker 设计： 连接抗体和毒素的 linker 必须在血液循环中保持稳定，以免毒性小分子释放到血液 中产生严重不良反应，而进入癌细胞后又必须有效释放毒性小分子进行杀伤。第二代 ADC 所采用的马来酰亚胺类linker有在血清中早期解离的风险，因而第三代 ADC对该风险进行改良。 抗体改造： 对 IgG 分子进行改造以使其适合连接药物，并获得尽可能高的均一性。传统 ADC 所采用的 TDC 技术（ THIOMAB drug conjugates）有在血液中解离的风险，因而该问题成为新一代 ADC 需要重点解决的技术关键。 图 4： ADC 的发展逐步拓宽治疗窗 资料来源： Alain Beck 等 Strategies and challenges for the next generation of antibody drug conjugates 、光大证券研究所（注：用药剂量过低无法产生治疗效果，剂量过高则会产生难以耐受的不良反应，二者间的合理范围即为“治疗窗”） 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后 一页特别声明 -7- 证券研究报告 表 2：各代 ADC 的代表药物 代数 公司 药物 阶段 抗体分子 毒素分子 毒素作用 Linker 平均每个抗体上连接小分子数量 （个） 第一代 Wyeth Gemtuzumab ozogamicin 2000年获批， 2010年撤市， 2017 年重新上市 IgG4 单抗 calicheamicin 切割 DNA 可剪切的腙， 相对不稳定 23 第二代 Seattle Genetics Brentuximab Vedotin 2011 年获 FDA 批准上市 IgG1 单抗 MMAE 微管抑制 蛋白酶可剪切 4 赛诺菲 AVE9633 2011 年停止 IgG1 单抗 Maytansinoid 微管抑制 hindered disulfide linker 3.5 Genentech Trastuzumab emtansine 2013 年获 FDA 批准上市 IgG1 单抗 DM1 微管抑制 不可剪切的稳 定硫醚键 34 第三代 Seattle Genetics Vadastuximab talirine（ SGN-CD33A） 2017 年停止 IgG1 单抗 Pyrrolobenzodiazepine 二聚体 DNA 烷基化 蛋白酶可剪切 的二肽 2 Immunogen IMGN779 2019 年完成 I 期临床 IgG1 单抗 Indolinobenzodiazepine DNA 烷基化 可剪切的二硫键，在不增加系统毒性的同时提升bystander killing 效果 3 资料来源： Alain Beck 等 Strategies and challenges for the next generation of antibody drug conjugates、 Simona Lapusan 等 Phase I studies of AVE9633, an anti-CD33 antibody-maytansinoid conjugate, in adult patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia、 DrugsFDA、 光大证券研究所 1.1、 案例 1：现阶段唯一实体瘤 ADC Kadcyla Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine)是由靶向 HER2 的曲妥珠单抗，与微管抑制剂 DM1（一种美登素衍生物）通过 MCC linker 连接而成的 ADC 药物。其中曲妥珠单抗通过 CHO 细胞表达， MCC 与 DM1 通过化学合成方法生产，平均每个抗体上连接 3.5 个 DM1。该药物于 2013 年获 FDA 批准上市，原研企业为罗氏旗下的 Genentech。 图 5： Kadcyla 化学结构 资料来源： DrugsFDA、光大证券研究所 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后 一页特别声明 -8- 证券研究报告 截至 2019 年 5 月， Kadcyla 获 FDA 批准的适应症为单药治疗： 接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物分别或联合治疗的 HER2阳性转移性乳腺癌患者，患者需满足以下条件之一： 接受过转移性乳腺癌的前线治疗，或 在辅助治疗期间或完成后六个月内复发； 在紫杉类和曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后有剩余侵袭性病灶的HER2 阳性早期乳腺癌的辅助治疗。 2018 年， Kadcyla实现销售收入 9.79亿瑞士法郎，同比 +8%，在罗氏抗 HER2抗体组合中占比 9%。 图 6：罗氏抗 HER2 抗体组合历年销售额（百万瑞郎） 6275 6538 6782 7014 6982 918 1445 1846 2196 2773 536 769 831 914 979 0%10%20%30%40%50%60%70%0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 2014 2015 2016 2017 2018赫赛汀 P e r j e t a K a d cy l a赫赛汀 Y O Y P e r j e t a Y O Y K a d cy l a Y O Y资料来源：罗氏年报、光大证券研究所 目前，罗氏已经凭借曲妥珠单抗 +帕妥珠单抗 +Kadcyla 完备构建了包含新辅助 /辅助 /一线 /二线全流程的抗 HER2 靶向治疗，其中 Kadcyla 即定位于早期剩余侵袭性病灶的辅助治疗和转移性患者的二线治疗，竞争格局良好，临床刚需强劲。 图 7： HER2 阳性乳腺癌靶向治疗路径 资料来源： DrugsFDA、光大证券研究所（注： T-DM1 即为 Kadcyla 的缩写） 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后 一页特别声明 -9- 证券研究报告 1.1.1、 二线优于拉帕替尼联用卡培他滨、辅助优于曲妥珠单抗 （ 1）二线转移性乳腺癌击败拉帕替尼联用卡培他滨 在 EMILIA 临床试验（ NCT00829166）中， 991 名 HER2 阳性、不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者在接受过前线的紫杉类和曲妥珠单抗治疗后，分别接受 Kadcyla 或拉帕替尼联用卡培他滨的治疗，结果显示， Kadcyla 组vs.拉帕 +卡培组获得更优的治疗效果： PFS： 9.6 个月 vs.6.4 个月， p0.0001，提升 3.2 个月； OS： 30.9 个月 vs.25.1 个月， p=0.0006， 提升 5.8 个月。 该试验结果表明， Kadcyla 相比拉帕替尼 +卡培他滨有更优秀的 HER2 阳性乳腺癌二线治疗获益 ，奠定了其临床治疗的强势基础。 图 8： Kadcyla 的生存期指标优于拉帕替尼联用卡培他滨（月） 图 9： Kadcyla 的缓解率指标优于拉帕替尼联用卡培他滨（ %） 05101520253035中位 P F S 中位 OS 中位 D O RK a d cy la 拉帕替尼 + 卡培他滨0 . 0 %5 . 0 %1 0 . 0 %1 5 . 0 %2 0 . 0 %2 5 . 0 %3 0 . 0 %3 5 . 0 %4 0 . 0 %4 5 . 0 %5 0 . 0 %K a d c y la 拉帕替尼 + 卡培他滨资料来源 ： DrugsFDA、光大证券研究所（注：PFS=Progression-Free Survival， 无进展生存期 ； OS=Overall Survival， 总生存期 ； DOR=Duration of Objective Response， 客观缓解时间 ） 资料来源： DrugsFDA、光大证券研究所（注： ORR=Objective Response Rate， 客观缓解率 ） （ 2）早期乳腺癌辅助治疗击败曲妥珠单抗 在 KATHERINE 临床试验 （ NCT01772472）中， 1486 名接受过紫杉类和曲妥珠单抗为 基础的新辅助治疗后仍有乳腺和 /或腋淋巴结残留侵袭性肿瘤的HER2 阳性早期乳腺癌患者，分别接受 Kadcyla 或曲妥珠单抗的治疗，在主要终点无侵袭性疾病生存期（ Invasive Disease-Free Survival, IDFS）指标中， Kadcyla 组 vs.曲妥珠单抗组显示出更好的疗效： 发生侵袭性疾病患者比例： 12.2%vs.22.2%， p0.0001， 降低 10 个百分点； 3 年无侵袭性疾病率： 88.3%vs.77.0%，提升 11.3 个百分点。 该实验结果表明， Kadcyla 辅助治疗对于接受过 HER2 新 辅助治疗后仍有残余病灶的患者有更优的临床获益。 2019-11-24 医药生物 敬请参阅最后 一页特别声明 -10- 证券研究报告 图 10： Kadcyla 发生侵袭性疾病患者比例低于曲妥珠单抗 图 11： Kadcyla 的 3 年无侵袭性疾病率高于曲妥珠单抗 0 . 0 %5 . 0 %1 0 . 0 %1 5 . 0 %2 0 . 0 %2 5 . 0 %K a d c y la 曲妥珠单抗0 . 0 %1 0 . 0 %2 0 . 0 %3 0 . 0 %4 0 . 0 %5 0 . 0 %6 0 . 0 %7 0 . 0 %8 0 . 0 %9 0 . 0 %1 0 0 . 0 %K a d cyl a 曲妥珠单抗资料来源： DrugsFDA、光大证券研究所 资料来源： DrugsFDA、光大证券研究所 1.1.2、 不良反应可控，安全性可接受 在治疗转移性乳腺癌的 EMILIA 试验中， Kadcyla 展现出良好的安全性，发生率较高的 3-4 级不良反应 包括血小板减少（ 15%）、转氨酶增加（ 8%），整体不良反应情况较为可控，安全性可接受。 表 3： EMILIA 试验中发生率 10%的不良反应情况 不良反应 KADCYLA(3.6 mg/kg)n=490 拉帕替尼 (1250 mg) +卡培他滨 (2000mg/m2)n=488 所有级别 (%) 3-4 级 (%) 所有级别 (%) 3-4 级 (%) 血液和淋巴系统 血小板减少 31 15 3 0.4 贫血 14 4.1 11 2.5 胃肠功能紊乱 恶心 40 0.8 45 2.5 便秘 27 0.4 11 0 腹泻 24 1.6 80 21 呕吐 19 0.8 30 4.5 腹痛 19 0.8 18 1.6 口干 17 0 5 0.2 口腔炎 14 0.2 33 2.5 一般疾病 疲劳 36 2.5 28 3.5 发热 19 0.2 8 0.4 虚弱 18 0.4 18 1.6 化验 转氨酶增加 29 8 14 2.5 代谢与营养失调 低钾血症 10 2.7 9 4.7 肌肉骨骼和结缔组织疾病 肌肉骨骼疼痛 36 1.8 31 1.4 关节痛 19 0.6 8 0 肌痛 14 0.6 4 0 神经系统疾病 头痛 28 0.8 15 0.8 周围神经病变 21 2.2 14 0.2 头晕 10 0.4 11 0.2 精神病 失眠 12 0.4 9 0.2 呼吸系统，胸腔和纵隔疾病 鼻出血 23 0.2 8 0 咳嗽 18 0.2 13 0.2