创新药梳理系列：适应症横跨多个癌种，PARP抑制剂前景广阔.pdf

请务必阅读正文之后的 重要声明 部分 able_Industry 证券研究报告 /行业深度 报告 2020 年 02 月 23 日 医药生物 创新药梳理系列： 适应症横跨多个癌种 ， PARP抑制剂 前景 广阔 Table_Main Table_Title 评级：增持（维持） 分析师：江琦 执业证书编号： S0740517010002 电话： 021-20315150 Email： jiangqir.qlzq Table_Profit 基本状况 上市公司数 321 行业总市值 (百万元 ) 5146700.30 行业流通市值 (百万元 ) 2311519.12 Table_QuotePic 行业 -市场走势对比 公司持有该股票比例 Table_Report 相关报告 Table_Finance 重点公司基本状况 简称 股价 (元 ) EPS PE PEG 评级 2018 2019E 2020E 2021E 2018 2019E 2020E 2021E 恒瑞医药 90.20 0.92 1.21 1.58 2.06 98.12 74.82 56.92 43.75 2.43 买入 百济神州 100.80 -5.23 -5.94 -6.47 -4.69 -19.28 -16.97 -15.59 -21.49 1.52 未覆盖 科伦药业 24.39 0.84 0.51 0.66 0.85 28.95 47.84 37.04 28.75 1.65 买入 注：百济神州为 香港上市企业，股价和 EPS 均为港币表示 ，相关盈利预测数据来自 WIND 一致预测 Table_Summary 投资要点 PARP 抑制剂是合成致死机制的代表药物 。 在同源重组缺陷 （如常见的BRCA1/2 突变 ） 的癌症患者中， 抑制 DNA 单链修复途径，可以达到靶向致死肿瘤细胞的效果，而对正常细胞不产生严重影响。 同源重组相关基因突变在多种肿瘤患者中出现，其中卵巢癌、乳腺癌等患者中最为常见，具有 非常广泛的应用前景。 奥拉帕利 已成为卵巢癌全程管理用药。 卵巢癌治疗后容易复发，临床上一般以延长复发间期为目标， PARP 抑制剂获批之前，卵巢癌的维持治疗一直没有很好的解决方案 。 2014 年奥拉帕利获批用于 BRCA1/2 突变卵巢癌患者的三线及以上治疗，此后逐步升线，获批用于 BRCA 突变卵巢癌患者的一线维持、二线维持，同时适用患者范围也不断扩大，用于无 BRCA 突变患者的维持治疗也获得 FDA 批准，目前已经成为卵巢癌全程管理用药。 其他癌种潜力不断释放， 三阴乳腺癌、胰腺癌等难治性肿瘤适应症相继获批 ，其他多个肿瘤适应症也在探索当中。 2018 年奥拉帕利获 FDA 批准用于 BRCA 突变、 HER2 阴性转移性乳腺癌（包括三阴乳腺癌），给乳腺癌尤其是三阴乳腺癌的靶向治疗带来了突破； 2019 年 12 月成为首个 获批的 胰腺癌靶向用药。 此外， PARP 抑制剂治疗前列腺癌的 III 期临床也取得阳性结果，针对 胃癌、 小细胞肺癌、非小细胞肺癌的研究已进入 III 期临床，食管癌、结直肠癌、肾癌、子宫内膜癌、宫颈癌、黑色素瘤、膀胱癌、白血病等适应症也在探索当中。 PARP 抑制剂有望成为 极具潜力的 广谱 抗肿瘤药。 国内 市场有望超过 250 亿元，恒瑞医药进展最快。 我国每年新发卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌患者分别约为 5.21 万、 27.24 万、 9.01 万、 6.03万例，仅考虑 BRCA 突变患者，市场规模在 30 亿元。考虑胃癌、肺癌、食管癌等其他适应症 和无 BRCA 突变的同源重组突变患者，市场规模有望超过 250 亿元。 目前全球共获批 4 款 PARP 抑制剂，包括奥拉帕利、鲁卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利，其中奥拉帕利和尼拉帕利在国内获批，奥拉帕利 2019 年通过谈判纳入医保，有望实现快速放量。国内企业方面，恒瑞医药的氟唑帕利已经报产，进度最快，有望在 2020 年获批上市；百济神州的 Pamiparib（ BGB-290）晚期胃癌一线维持治疗处于临床 III 期，该适应症 为全球最快。 国内 多个 PARP 抑制剂 创新药 有望 上市， 推荐 PARP抑制剂申报进度最快、研发管线丰富的国内创新药龙头企业 恒瑞医药 ，研发投入大的优质创新药企业 百济神州 ，积极布局 PARP 抑制剂仿制药的 科伦药业 。 风险提示： 药品研发失败风险，同类产品竞争及降价风险，政策扰动风险。 请务必阅读正文之后的 重要声明 部分 - 2 - 行业深度 研究 内容目录 PARP 抑制剂：合成致死的明星药物 . - 4 - 合成致死机制是肿瘤的阿喀琉斯之踵 . - 4 - 乘风破浪会有时， PARP 抑制剂涅 槃 重生 . - 6 - 卵巢癌全程管理用药， 积极开拓其他适应症 . - 7 - PARP 抑制剂开启卵巢癌治疗新时代 . - 7 - 三阴乳腺癌、胰腺癌等难治性肿瘤相继获批， PARP 抑制剂靶向前景广阔 - 9 - 十余种适应症在探索中，有望成为下一个 PD-1 . - 10 - 45 亿美元市场群雄逐鹿，国内企业恒瑞进度领先 . - 11 - 全球市场规模 有望超 45 亿美元，奥拉帕利一枝独秀 . - 11 - 国内百亿市场竞争伊始，国内企业恒瑞医药进展最快 . - 13 - 未来发展：联合用药前景可期，其他合成致死疗法继续拓展 . - 16 - 联合用药有望不断突破适应症限制 . - 16 - PARP 抑制剂耐药后的解决方案 . - 17 - 其他合成致死疗法 . - 18 - 风险提示 . - 19 - 药品研发失败的风险 . - 19 - 同类产品竞争及降价风险 . - 19 - 政策扰动风险 . - 19 - 图表目录 图表 1：合成致死机制示意图 . - 4 - 图表 2： DNA 单双链断裂修复途径 . - 4 - 图表 3： PARP 抑制剂作用机制 . - 5 - 图表 4：美国人群同源重组相关基因突变发生率 . - 6 - 图表 5： PARP 抑制剂研发历史 . - 6 - 图表 6：全球已上市 PARP 抑制剂 . - 7 - 图表 7：卵巢癌维持治疗模式 . - 7 - 图表 8： SOLO-1 试验奥拉帕利与安慰剂组 PFS 对比 . - 8 - 图表 9： SOLO-1 试验临床数据 . - 8 - 图表 10： PARP 抑制剂针对无 BRCA 突变患者的临床数据 . - 8 - 图表 11： PARP 抑制剂在 NCCN 卵巢癌指南中的适应症变迁 . - 9 - 图表 12：奥拉帕利 OlympiAD 研究结果 . - 9 - 图表 13：奥拉帕利胰腺癌一线维持治疗 III 期 POLO 研究结果 . - 10 - 图表 14： PARP 抑制剂部分适应症相关临床试验 . - 11 - 图表 15：奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利 III 期临床试验不良反应对比 . - 11 - 请务必阅读正文之后的 重要声明 部分 - 3 - 行业深度 研究 图表 16：四大 PARP 抑制剂 2015-2023 全球销售额（单位：亿美元） . - 12 - 图表 17：三大 PARP 抑制剂二线卵巢癌维持治疗市场份额 . - 12 - 图表 18：全球已上市 PARP 抑制剂适应症 FDA 批准时间 . - 12 - 图表 19：海外在研 PARP 抑制剂临床进展 . - 13 - 图表 20：以奥拉帕利为代表的 PARP 抑制剂国内市场规模测算（仅考虑 BRCA 突变） . - 14 - 图表 21： PARP 抑制剂潜在适应症国内市场规模 . - 14 - 图表 22：氟唑帕利临床试验数据对比 . - 15 - 图表 23： PARP 抑制剂 国内获批情况及临床试验进展 . - 15 - 图表 24：奥拉帕利仿制药申请进展 . - 16 - 图表 25： PAOLA-1 研究结果（非 BRCA 突变的 HRD 阳性患者） . - 16 - 图表 26：维利帕利联合化疗一线治疗晚期卵巢癌 VELIA 研究结果 . - 17 - 图表 27： PARP 抑制剂同源重组修复的耐药机制举例 . - 17 - 图表 28： Onxeo 公司 AsiDNA 研究进展 . - 18 - 图表 29： DNA 修复缺陷相关的其他合成致死路径 . - 18 - 请务必阅读正文之后的 重要声明 部分 - 4 - 行业深度 研究 PARP 抑制剂： 合成致死的 明星药物 合成致死 机制是肿瘤的 阿喀琉斯之踵 合成致死是肿瘤靶向治疗的新选择。 合成致死指 存在两个基因，当其中一个基因突变或不能发挥作用时， 细胞仍能存活，但当两个基因同时 突变或 不能表达时，会导致细胞死亡。大部分肿瘤的发生 都伴随着基因突变，通过寻找突变基因的合成致死基因，并抑制其表达，可以达到靶向致死肿瘤细胞的效果，而对正常细胞不产生严重影响。 图表 1： 合成致死 机制 示意图 来源： The Annual Review of Medicine， 中泰证券研究所 PARP 抑制剂是目前最成功的实现合成致死原理的肿瘤靶向药。 单链断裂 （ SSB） 和双链断裂 （ DSB） 是 DNA 损伤中 最严重的损伤 。 SSB 的修复主要由 PARP（ poly-ADP ribose polymerase， 多聚 ADP 核糖聚合酶）介导， DSB 的修复有非同源末端连接（ NHEJ）和同源重组（ HRR）两种形式， BRCA1/2 是介导 HRR 的重要因子。 SSB 和 DSB 的两种修复机制保障遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行 ，其 中的一种修复过程障碍时，另一种机制可以代偿。 图表 2： DNA 单双链断裂修复途径 来源： Journal of Experimental pHRD 阳性人群 其他人群。 1） 尼拉帕利 PRIMA 研究 ： 晚期卵巢癌患者的一线维持治疗（ HRD 人群： 21.9 月 vs 10.4 月；整体人群： 13.8 月 vs 8.2 月 ） ； 2） 尼拉帕利 NOVA 研究 ： 铂敏感卵巢癌患者的二线及以上维持治疗（ BRCA 突变人群： 21.0 月 vs 5.5 月； HRD 人群： 12.9 月 vs 3.8月 ； 无 BRCA 突变人群： 9.3 月 vs 3.9 月） 。 图表 10： PARP 抑制剂针对无 BRCA 突变患者的临床数据 注： SOLO-1 奥拉帕利组未达到中位 PFS， 51 个月为估计值 来源： NEJM， BJC， FDA， 中泰证券研究所 在临床指南中地位提升， PARP 抑制剂已形成 一线维持、复发维持、后线单药治疗的完整版图 。 回顾 NCCN 卵巢癌指南， PARP 抑制剂 的推荐适应症 从最初的三线及以上单药治疗， 晋升 到一线化疗后的维持治疗，O l a p a r i b( N = 2 6 0 )P l a c e b o( N = 1 3 1 )N u m b e r o f e v e n t s ( % ) 1 0 2 ( 3 9 % ) 9 6 ( 7 3 % )M e d ia n P F S , m o n t h s NR 1 3 . 8H a z a r d r a t io ( 9 5 % C I )P - v a lu e 0 . 0 0 0 10 . 3 0 ( 0 . 2 3 - 0 . 4 1 )奥拉帕利 尼拉帕利 奥拉帕利 尼拉帕利研究名称 S O L O - 1 P R I M A S t u d y 1 9 N O V A适用人群 B R C A 突变患者 无论是否 B R C A 突变 无论是否 B R C A 突变 无论是否 B R C A 突变试验阶段 III 期 III 期 II 期 III 期批准状态 已获批 尚未获批 已获批 已获批m P F S （月） B R C A 突变： 5 1 v s 1 3 . 8 H R D 人群： 2 1 . 9 v s 1 0 . 4总体人群： 1 3 . 8 v s 8 . 2B R C A 突变： 1 1 . 2 v s 4 . 3B R C A 野生型： 7 . 4 v s 5 . 5总体人群： 8 . 4 v s 4 . 8B R C A 突变： 2 1 . 0 v s 5 . 5H R D 人群： 1 2 . 9 v s 3 . 8无 B R C A 突变： 9 . 3 v s 3 . 9二线维持一线维持治疗请务必阅读正文之后的 重要声明 部分 - 9 - 行业深度 研究 推荐级别也从 2A 推荐到 I 级推荐， 在指南中的地位逐渐提升。 PARP 抑制剂已经覆盖卵巢癌一线维持、二线维持、复发治疗 ， 奠定 了 在卵巢癌全程管理 中的地位。 图表 11： PARP 抑制剂 在 NCCN 卵巢癌指南中 的 适应症变迁 来源： NCCN， 中泰证券研究所 三阴乳腺癌、胰腺癌等难治性肿瘤相继获批， PARP 抑制剂靶向前景 广阔 PARP 抑制剂在乳腺癌（包括三阴乳腺癌）取得 良好疗效。 2018 年奥拉帕利获 FDA 批准用于 BRCA 突变 、 HER2 阴性转移性乳腺癌（包括三阴乳腺癌） ， 根据 OlympiAD 研究结果， 与 医师选择的 化疗相比， 奥拉帕利可以显著提升患者的无进展生存期 （ mPFS: 7.0 月 vs 4.2 月） ， 此后奥拉帕利针对早期 HER2阴性乳腺癌新辅助治疗的 II期 GeparOLA研究和 PETREMAC 研究也取得阳性结果，从晚期到早期， 奥拉帕利已 实现乳腺癌治疗阶段 的 全覆盖。 2018 年另一款 PARP 抑制剂他拉唑帕利也获得 FDA 批准用于用于 BRCA 突变、 HER2 阴性 局部晚期或 转移性乳腺癌。 PARP 抑制剂的获批， 给 乳腺癌 尤其是三阴乳腺癌的 靶向治疗带来了突破。 图表 12： 奥拉帕利 OlympiAD 研究结果 来源： NEJM， 中泰证券研究所 NCCN 指南版本 2 0 1 1 V 2 2 0 1 5 V 1 2 0 1 7 V 4 2 0 1 9 V 1更新 首次写入指南 更新三线复发后治疗 更新二线治疗后维持 更新一线治疗后维持建议铂敏感患者参加奥拉帕利临床试验奥拉帕利被推荐用于 三线及以上化疗后 g B R C A 突变晚期卵巢癌 的单药治疗 （ 2A 推荐）奥拉帕利和尼拉帕利被推荐用于二线及以上化疗后铂敏感复发卵巢癌患者 单药维持治疗 （ 2A 推荐）奥拉帕利被推荐用于 一线化疗后B R C A 突变卵巢癌患者单药维持治疗 ， g B R C A 突变 （ I 级推荐） ， sB R C A 突变（ 2A 推荐）鲁卡帕利被推荐用于 二线及以上化疗后 B R C A 突变晚期卵巢癌 的单药治疗 （ 2A 推荐）奥拉帕利和尼拉帕利被推荐用于二线及以上化疗后铂敏感复发卵巢癌 患者单药维持治疗 （ 2A 推荐）奥拉帕利被推荐用于 三线及以上化疗后 g B R C A 突变晚期卵巢癌 的单药治疗 （ 2A 推荐）鲁卡帕利被推荐用于 二线及以上化疗后 B R C A 突变晚期卵巢癌 的单药治疗 （ 2A 推荐）奥拉帕利被推荐用于 三线及以上化疗后 g B R C A 突变晚期卵巢癌 的单药治疗 （ 2A 推荐）推荐适应症请务必阅读正文之后的 重要声明 部分 - 10 - 行业深度 研究 攻克“癌中之王”，奥拉帕利成为 目前唯一一个 胰腺癌靶向用药。 胰腺癌是一种侵袭性疾病，病程进展快，易向胰周组织及周围脉管系统浸润，在过去几十年一直缺少有效的治疗方式。 2019 年 12 月 30 日， FDA 批准奥拉帕利 作为单药疗法，用于接受一线铂类化疗方案至少 16 周病情无进展、携带生殖系 BRCA 突变（ gBRCA+）的转移性胰腺癌成人患者的一线维持治疗 ，成为首个胰腺癌靶向用药，大幅改善患者预后。相关POLO 研究结果显示，奥拉帕利组患者中位 PFS 达到 7.4 个月，相比安慰剂组（ 3.8 个月）延长近一倍 ， 奥拉帕利 使疾病进展和死亡风险降低了 47%（ HR 0.53）， 12 个月和 24 个月 无进展生存率 均 显著高于安慰剂组（ 33.7% vs 14.5%， 22.1% vs 9.6%）。 图表 13： 奥拉帕利 胰腺癌一线维持治疗 III 期 POLO 研究结果 来源： NEJM， 中泰证券研究所 十余种适应症在探索中， 有望成为下一个 PD-1 PARP 抑制剂治疗 前列腺癌 取得阳性结果。 2019 年 ESMO 大会上， 奥拉帕利治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（ mCRPC） III 期 PROfound 研究 发布 ， 在 接受 NHA 治疗后疾病进展的 携带 BRCA1/2 或 ATM 基因突变的 mCRPC 男性患者中， 奥拉帕利 与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，主要终点放射学无进展生存期 （ rPFS） 显示统计学显著和有临床意义的改善（ 7.4 月 vs 3.6 月） ， 疾病进展和死亡风险降低 64%（ HR 0.34） ,12 个月和 无进展生存率 显著提升（ 28.1% vs 9.4%） 。 除前列腺癌外， 目前 还有 超过 10 种适应症在探索中 ， PARP 抑制剂有望成为下一个 PD-1。 一项 奥拉帕利联合紫杉醇治疗胃癌的 II 期临床试验显示联合治疗比紫杉醇单药能显著提高患者总生存期， 虽然 随后进行的 III 期 GOLD 研究 因 未达到研究 终点 而宣告失败 ， 但 GOLD 研究针对的是胃癌二线治疗，未考虑一线治疗中患者是否对铂类敏感， 调整临床试验方案后， PARP 抑制剂针对胃癌的研究仍在继续， 目前奥拉帕利、尼拉帕利、 鲁卡帕利、他拉唑帕利、 国内企业百济神州的 Pamiparib 等都在进行胃癌 相关 临床试验 ，其中 Pamiparib 针对 一线 含铂治疗有效 晚期 胃癌 的 维持治疗 已经进入 III 期临床。 此外， PARP 抑制剂针对小细胞肺癌、非小细胞肺癌的研究也已进入 III 期临床，食管癌、结直肠癌、肾