第六版诊疗方案发布及抗新冠病毒药物盘点.pdf

医药行业专题报告 请务必阅读正文之后的免责声明 渤海证券股份有限公司具备证券投资咨询业务资格 1 of 22 Table_MainInfo 第六版诊疗方案发布及抗新冠病毒药物盘点 医药行业专题报告 分析师： 徐勇 SAC NO： S1150516060001 2020年2月25日 Table_Summary 投资要点： 新型冠状病毒肺炎：疫情目前正积极控制，但拐点尚未到来 新型冠状病毒肺炎最早来自于武汉华南海鲜市场，自2019年12月以来，肺炎疫情由湖北省武汉市向全球蔓延。国家面对此次疫情展开了积极有效的应对措施，在经历最初 20 多天的疫情高速爆发后，目前疫情已得到初步控制，全国各地区疫情总体呈下降趋势。截止2月24日，全国多个省市地区连续多天无新增确诊人数。尽管现在全国疫情总体情况呈下降趋势，但是仍不可掉以轻心，因为疫情拐点尚未到来，依然需要对此予以高度重视。 诊疗方案陆续发布，病毒治疗经验不断增加 随着疫情的扩散，卫健委自2020年1月23日起陆续发布了四版新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案，分别从疾病的诊断和治疗给出了相应的方案指导，并且随着疾病认识的深入和诊疗经验的积累，对诊疗方案进行了一定的调整。2月19日，国家卫健委发布了第六版诊疗方案，与前几版相比，发生了较大的变动，比如肯定了长时间暴露于高浓度的气溶胶中可能会导致感染，规范取样流程尽可能的规避假阴性问题，尤其是在抗病毒治疗方案中，增加了抗流感药物阿比多尔和抗疟药磷酸氯喹，并把恢复期血浆疗法写入危重症患者的治疗当中。而且，第六版诊疗方案也特别强调了中医药在防治疫情方面的功效，大幅增加了中成药及中药方剂的应用。 抗新冠肺炎病毒药物盘点 新冠肺炎病毒属于 RNA 病毒，通过与人体粘膜的 ACE2 受体结合侵入人体，然后在细胞内分裂复制，短时间内组装出大量的病毒颗粒，因此除了对症治疗外，抗病毒药物治疗也是新冠病毒肺炎治疗的关键。新冠病毒诊疗方案从第三版便提出了用抗HIV药物洛匹那韦/利托那韦片和干扰素进行抗病毒治疗，之后又陆续增加了利巴韦林、阿比多尔和磷酸氯喹等药物，同时其他的抗病毒新药也陆续进行临床试验，比如吉利德公司的瑞德西韦和 ASC09复方片等，希望有良好的临床效果。同时，恢复期血浆疗法也被证实对新冠病毒肺炎有效，并写入第六版诊疗方案中。 风险提示：疫情控制不达预期、药物研发失败 行业研究 证券研究报告 专题报告 Table_IndTeam 专题研究小组 徐勇 SAC No：S1150516060001S1150516060001S1150516060001 010-68104602 xuyongbhzq Table_Contactor 助理分析师 甘英健 SAC No：S1150118020008 ganyingjianbhzq 陈晨 SAC No：S1150118080007 chenchenbhzq 张山峰 SAC No：S1150119080020 zhangsfbhzq Table_IndInvest 行业评级 医药 中性 StkSuggest 最近一季度行业相对走势 -0 .0 6-0 .0 20 .0 20 .0 60 .1 01 1 /1 9 1 2 /1 9 1 2 /1 9 1 2 /1 9 0 1 /2 0 0 1 /2 0 0 2 /2 0医药 沪深300医药行业专题报告 请务必阅读正文之后的免责声明 2 of 22 目 录 1.新型冠状病毒肺炎 . 4 1.1疫情的基本特征 . 4 1.2新冠肺炎疫情正在好转，但拐点尚未到来 . 5 1.3避免感染的防护措施. 7 2.新型冠状病毒肺炎潜在治疗药物盘点 . 8 2.1第六版诊疗方案发布. 8 2.2可能有治疗效果的抗病毒药物盘点 . 9 2.2.1 RNA聚合酶抑制剂 . 10 2.2.2 蛋白酶抑制剂. 13 2.2.3 其他抗病毒药物及疗法 . 15 2.3其他治疗或者缓解症状的药物梳理 . 18 8ZdYqVuWhYiZiY9YMBrRtQ6MbP9PsQqQpNnNiNmMsQiNtRrPbRoPtPxNnRtNxNoOqP医药行业专题报告 请务必阅读正文之后的免责声明 3 of 22 图 目 录 图1：全国累计确诊及疑似病例数据趋势图 . 6 图2：全国新增确诊及疑似病例数据趋势图 . 6 图3：全国疫情地图 . 6 图4：瑞德西韦结构式. 10 图5：1月19日（患病第4日）胸片检查无异常 . 11 图6：1月24日（患病第10日）胸片检呈毛玻璃斑点 . 11 图7：法匹拉韦针对新冠病毒肺炎的临床试验 . 13 图8：法匹拉韦临床试验方案 . 13 图9：洛匹那韦/利托那韦结构式 . 14 图10：洛匹那韦/利托那韦与SARS中3CLpro蛋白结合位点 . 14 图11：磷酸氯喹结构式 . 15 图12：氯喹的免疫调节作用 . 16 图13：氯喹对病毒复制的影响 . 16 表 目 录 表1：全国各地区患者数据. 7 表2：四版诊疗方案的变化. 9 表3：七种药物的体外活性及选择性比较 . 11 表4：瑞德西韦临床试验方案 . 12 表5：防治药物或医疗器械. 18 医药行业专题报告 请务必阅读正文之后的免责声明 4 of 22 1.新型冠状病毒肺炎 新型冠状病毒肺炎是一种急性感染性肺炎，其病原体是一种先前未在人类中发现的新型冠状病毒，即 2019 新型冠状病毒（2019 novel Coronavirus,2019 nCoV）。2019 年 1 月 30 日，世界卫生组织建议将新型冠状病毒感染的肺炎命名为“2019 nCoV acute respiratory disease”。2020年2月8日，国家卫健委决定将“新型冠状病毒感染的肺炎”暂命名为“新型冠状病毒肺炎”，简称“新冠肺炎”，英文简称“NCP”。2020年2月22日，国家卫健委决定将“新型冠状病毒肺炎”英文名修订为“COVID-19”。 1.1疫情的基本特征 新型冠状病毒，简称新冠病毒，是一种具有包膜的正链单股 RNA 冠状病毒，为 2019 年底出现的新型冠状病毒感染的肺炎疫情的病原。在疫情爆发期间，研究人员对肺炎阳性患者样本进行核酸检测以及基因组测序后发现了这一病毒。属于新型冠状病毒，有包膜，颗粒成圆形或椭圆形。其基因特征与 SARS-CoV和MERS-CoV有明显的区别，与SARS的基因同源性仅有82%。该病毒对紫外线和热敏感，在56条件下最多存活30 分钟，75%乙醇、乙醚、含氯消毒剂等消毒剂均可有效灭活新型冠状病毒。 国家卫建委将此病毒定为乙类传染病，按甲类管理。因病毒感染的患者目前没有独特的临床症状，现今无疫苗或特效药对病毒有效，但可以使用已有的抗病毒药物缓解病情。 根据患者临床中表现，患者初期症状多表现为发热、乏力和干咳，并逐渐表现出呼吸困难等严重表现。多数患者经过治疗痊愈后身体状况良好，但是部分病情严重病例可出现急性呼吸道窘迫综合征或脓毒症休克，甚至死亡。目前，缺乏针对病原体的有效抗病毒药物，以隔离治疗、对症支持治疗为主。从目前来看，该病毒致死率约为 2%到 4% ，但这是一个非常早期的百分比，随着更多信息的获得可能会改变。同时，这并不意味着它不严重，只是说病毒感染者不一定人人都会面临最严重的后果。 基于目前的流行病学调查，疫情潜伏期为1-14天，多为3-7天。潜伏期具有传染性，无症状感染者也可能成为感染源。目前可以确定的新冠肺炎传播途径主要为飞沫直接传播、气溶胶传播和接触传播，消化道传播待定。人群普遍易感。密闭、不透风场所可能存在气溶胶传播风险，需要加强预防和隔离处理。 医药行业专题报告 请务必阅读正文之后的免责声明 5 of 22 2020年2月19日，在前期医疗救助工作进行分析、研判、总结基础上，国家卫健委发布了新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）。 1.2新冠肺炎疫情正在好转，但拐点尚未到来 新冠肺炎最早来自于武汉华南海鲜市场，自2019年12月以来，肺炎疫情由湖北省武汉市向全球蔓延。目前，除湖北省武汉市外，其他省市及全球均确诊多例肺炎患者病例。国家及各省市级党委政府采取了充分的传染病防控措施，以求最大程度减少人员流动，并及时切断传染源。2020年2月19日，国家卫健委发布了新冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版） ，为解决武汉地区医疗力量不足等问题，武汉先后建立了火神山、雷神山及多个方舱医院以最大限度地扩充收治患者的容量，同时全国数千名医护人员及军队医疗力量前往武汉贡献自己的力量。此外，凡是确诊及疑似患者病例医疗费用，在基本医保、大病保险、医疗救助等按规定支付后，个人负担部分由国家财政给予补助，实施综合保障。 截至2月23日24时，据31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告，现有确诊病例49824例（其中重症病例9915例），累计治愈出院病例24734例，累计死亡病例 2592 例，累计报告确诊病例 77150 例，现有疑似病例 3434 例。累计追踪到密切接触者635531人，尚在医学观察的密切接触者97481人。累计收到港澳台地区通报确诊病例112例：香港特别行政区74例（出院12例，死亡2例），澳门特别行政区10例（出院6例），台湾地区28例(出院5例，死亡1例)。从全国新增确诊及疑似病例数据趋势图可以得出，目前全国各地区疫情总体呈下降趋势。2 月 22 日新增确诊有小回升，主要是由于武汉地区和湖北监狱系统新增人数较多，除此以外，其他地区的新增人数依旧保持正常态势。到 24日14时为止，全国多个省市地区连续多天无新增确诊人数。 从全球确诊及疑似病例数可以看到，目前日本、韩国确诊人数快速增长，韩国已将新冠肺炎疫情预警级别从之前的“警戒”提升至最高的“严重”级别，疫情发展较为严重，受疫情影响，韩国国会推迟召开、部分韩国企业运作受到影响。疫情快速扩散之际，抢口罩的风潮正在韩国上演，群众纷纷排长队抢购口罩。与此同时，意大利确诊人数在3天之内迅速飙升到200多人，成为欧洲地区疫情最严重的地方，目前意大利已经进入国家紧急状态。受疫情的影响，意大利的两个重灾区是其经济重镇，对意大利经济发展造成了严重影响。基于全球现在的疫情发展，要积极做好防护工作，防止疫情反向输入情况的发生。 医药行业专题报告 请务必阅读正文之后的免责声明 6 of 22 图 1：全国累计确诊及疑似病例数据趋势图 资料来源：国家卫建委、渤海证券 图 2：全国新增确诊及疑似病例数据趋势图 资料来源：国家卫建委、渤海证券 图 3：全国疫情地图 资料来源：丁香医生、渤海证券 医药行业专题报告 请务必阅读正文之后的免责声明 7 of 22 表1：全国各地区患者数据 地区 现存确诊 累计确诊 死亡 治愈 湖北 45054 64287 2495 16738 广东 567 1345 6 772 浙江 439 1205 1 765 山东 426 755 4 325 安徽 335 989 6 648 河南 322 1271 19 930 湖南 291 1016 4 721 江西 288 934 1 645 四川 261 527 3 263 黑龙江 244 480 12 224 重庆 234 575 6 335 江苏 204 631 427 北京 197 399 4 198 广西 142 251 2 107 福建 118 293 1 174 河北 84 311 6 221 上海 83 335 3 249 陕西 82 245 1 162 香港 60 74 2 12 云南 57 174 2 115 海南 57 168 5 106 天津 51 135 3 81 辽宁 47 121 1 73 新疆 46 76 2 28 内蒙古 45 75 30 山西 44 132 88 贵州 42 146 2 102 吉林 38 93 1 54 台湾 22 28 1 5 宁夏 14 71 57 甘肃 11 91 2 78 澳门 4 10 6 青海 18 18 西藏 1 1 资料来源：丁香医生、渤海证券 1.3避免感染的防护措施 由于新型冠状病毒的易传染性，采取传染性疾病的防控措施，可以从控制传染源、医药行业专题报告 请务必阅读正文之后的免责声明 8 of 22 切断传播途径和保护易感人群三个途径入手。作为易感人群，为避免感染可以从以下几个措施进行自我防护： （1） 减少不必要的外出活动。出门务必戴口罩，对于口罩的选择，可以选择医用外科口罩和医用防护口罩（N95 口罩），只有这两种类型口罩才能有效地隔离病原体。（2） 咳嗽或打喷嚏时，用纸巾、毛巾等遮住口鼻，咳嗽或打喷嚏后洗手，避免用手触摸眼睛、鼻或口。（3） 多开窗通风，勤洗手，注意个人卫生。（4） 如果出现了发烧、咳嗽、呼吸急促等呼吸道症状时，及时就医，切莫乱走动。 2.新型冠状病毒肺炎潜在治疗药物盘点 2.1第六版诊疗方案发布 随着疫情的扩散，卫健委自2020年1月23日起陆续发布了四版新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案，分别从疾病的诊断和治疗给出了相应的方案指导，并且随着对疾病认识的深入和诊疗经验的积累，对诊疗方案进行了一定的调整，比如在传播方式上第四版明确了病毒通过呼吸道飞沫和接触传播，第五版又在第四版的基础上对气溶胶和粪口传播提出了怀疑；在临床表现上，在第三版的基础上，增加了腹泻的症状，并且确定了潜伏期一般 3-7 天，最长 14 天，为隔离期的确定提供了依据。在治疗方案上，除了常规的生命支持及抗感染以外，各个版本都建议试用抗艾滋病治疗药物洛匹那韦/利托那韦进行抗病毒治疗，第五版增加了广谱抗病毒老药利巴韦林。而此次新印发的第六版诊疗方案则更全面的阐述了新冠肺炎的诊疗，更具有参考意义。 2020年2月19日，国家卫健委发布了第六版诊疗方案，与前几版相比，发生了较大的变动。其中，第五版对气溶胶传播保持怀疑的态度，第六版中则明确了在相对封闭的环境中，长时间暴露于高浓度气溶胶的情况下存在传播的可能，为疫情防护措施的制定提供了指导；针对之前检查中出现假阴性的现象，第六版建议尽可能留取痰液，实施气管插管的患者采集下呼吸道分泌物，标本采集后尽快送检，尽可能的提高检测的准确性，降低漏检率；本版诊疗方案中抗病毒治疗的最大变化是增加了磷酸氯喹和阿比多尔两个药物，作为抗疟药的磷酸氯喹在之前的SARS和MERS治疗中均表现出了较好的活性，阿比多尔作为抗流感病毒药物，体外药效试验表现良好；对于重症及危重病人的治疗，卫健委首次建议采用康复者血浆治疗，并且发布了新冠肺炎康复者恢复期血浆临床治疗方案（试行第一版），肯定了血浆治疗危重病患者的临床意义；同时第六版加大了中医药防治疫医药行业专题报告 请务必阅读正文之后的免责声明 9 of 22 情的使用范围，体现了中医中药在防控疫情方面的价值。 表2：四版诊疗方案的变化 第三版 第四版 第五版 第六版 发布日期 2020年1月23日 2020年1月27日 2020年2月5日 2020年2月19日 流行病学 无 呼吸道飞沫传播、接触传播 1、除飞沫和接触传播，气溶胶和消化道传播尚待明 2、强调无症状感染者也可传播 确定了长时间高浓度气溶胶存在感染风险 临床表现 以发热、乏力、干咳为主，鼻塞、流涕等上呼吸道症状少见 1、增加腹泻症。2、潜伏期一般3-7天，最长不超过14天 增加咽痛症状 无变化 实验室检查 无 在咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、 血液等标本中可检测到病毒核酸 同第四版无变化 无变化 疑似病例 无 流行病学中任意一条，符合临床表现中任意两条 非湖北省份：流行病学中任意一条，符合临床表现中任意两条；或者无流行病学史，符合临床症状三条。湖北省：符合临床表现中任意两条 不再强调湖北省内外的诊断区别 一般治疗 抗病毒：目前尚无有效抗病毒药物。 可试用 -干扰干扰素雾化治疗，或者洛匹那韦/利托那韦每次 2 粒， 一日二次 抗病毒：目前尚无有效抗病毒药物。 可试用 -干扰干扰素雾化治疗，或者洛匹那韦/利托那韦每次 2 粒， 一日二次 增加利巴韦林（成人首剂4g，此后每8小时一次，每次 1.2g），并且特别提示了洛匹那韦/利托那韦的副作用 增加了磷酸氯喹（成人500mg，每日两次，不超过10天）和阿比多尔（成人200mg，每日3次，不超过10天） 重危治疗 主要对病人是呼吸支持和循环支持 除呼吸支持和循环支持，增加糖皮质激素、血必净、肠道微生态调整以及恢复期血浆治疗 同第四版无变化 增加建议采用康复者血浆治疗 中医治疗中成药 无 乏力伴随胃肠不适：藿香正气产品；乏力伴发热：金花清感颗粒、连花清瘟胶囊（ 颗粒）、疏风解毒胶囊（颗粒）、 防风通圣丸（颗粒）；中期：血必净注射剂、喜炎平注射剂；重症期：血必净注射剂、参附注射剂、生脉注射剂 同第四版无变化 中成药变化不大，但是加大了中医药防治疫情的使用，尤其是中药方剂的应用 资料来源：卫健委、渤海证券 2.2可能有治疗效果的抗病毒药物盘点 截止到 2020 年 2 月 18 日，针对新冠病毒肺炎的临床试验已在注册 161 余项，其中 128 项登记在“中国临床试验注册中心”， 33 项登记在“clinicaltrials.gov”，主要涉及抗病毒药物，对症治疗药物、抗炎症风暴药物、血浆治疗以及干细胞治疗等。针对抗病毒药物治疗的临床试验方案超过 20 项，主要集中在瑞德西韦、法匹拉韦、洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦、氯喹类以及血浆治疗等，根据现有资料和临床数据显示，RNA 聚合酶抑制剂的瑞德西韦和医药行业专题报告 请务必阅读正文之后的免责声明 10 of 22 法匹拉韦表现出了良好的潜力；蛋白酶抑制剂类抗HIV药物也有一定的治疗效果，克力芝在三版诊疗方案中均有提及；抗疟药氯喹因其良好的体外疗效和使用经验，被收入第六版诊疗方案。 2.2.1 RNA聚合酶抑制剂 瑞德西韦：具有治疗潜力的广谱抗病毒药 瑞德西韦是吉利德公司在研的一种核苷酸类似物抗病毒药物，是一种 RNA 依赖的RNA聚合酶（RdRp)抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成而发挥抗病毒作用，通过其分子结构可以看出，瑞德西韦是一种前药，其在体内水解后可以释放出核苷类似物的分子GS-441524，可以掺入病毒新合成的RNA链中，中断病毒基因的合成。 图 4：瑞德西韦结构式 资料来源：公开资料、渤海证券 在瑞德西韦的临床前研究中发现，其对包括冠状病毒、埃博拉病毒、HIV 病毒在内的多种病毒有作用。在冠状病毒方面，瑞德西韦对SARS、MERS等冠状病毒的治疗效果已经过细胞模型、小鼠以及非人的灵长类动物模型等验证；在抗埃博拉病毒方面，虽然研究处于临床二期阶段，但效果不太理想，在四个随机分组（Remdesivir、ZMapp、Mab114、REGN-EB3）中，使用 remdesivir 的实验组（175个病人）死亡率约是53%，ZMapp组（169个病人）的死亡率是49.7%，而使用Mab114（174个病人）的死亡率是35%，使用REGN-EB3（155个病人）