Car-T细胞治疗行业报告-道由白云尽，春与青溪长，看好Car-T行业长期发展.pdf

最近一年行业指数走势 -18%-12%-6%0%6%12%18%24%2019-03 2019-07 2019-11 2020-03医药生物 上证指数 深证成指 行业专题报告 公司研究 财通证券研究所 投资评级:增持(维持) 2020年03月26日 Car-T细胞治疗行业报告 计算机软件与服务 证券研究报告 医药生物 投资要点： 未来Car-T行业将逐步淘汰不达标企业，逐步进入行业龙头确立时期 复兴凯特Car-T报产获受理，相关监管政策逐步完善，行业正式进入龙头确立期。复星凯特的益基利仑赛注射液于2月24日获得国家药监局药品上市注册审评受理，喜得Car-T报产头筹，Car-T行业向产业化发展又迈出了一大步。考虑到药明巨诺、复星凯特引进国外生产工艺和质量控制体系后到本次正式报产，我国监管机构对整个生产过程以及无菌性保证有了更充分的认识，近期发布的GMP附录-细胞治疗产品、人用基因治疗制品总论-中国药典 2020直接提高了 ATMP 行业门槛， 行业中实力较弱公司将逐步出清。 Car-T设计与研发不断升级，应用上掣肘正在逐步改善 随着技术进步，Car-T在适应症有限、不良反应大等方面的问题均有了一定的改善。Car-T产品技术不断革新，围绕着扩展应用范围、减少副作用、实体瘤治疗应用等方面已经发展到了第五代。目前，Car-T产品在血液瘤领域不断扩大靶点，有望从目前有限的适应症扩展到面向更多患者的适应症，并实现治疗方案升线；实体瘤领域虽然Car-T还未取得突破性进展，但最新研究及临床试验令人对实体瘤及术后循环治疗领域充满期待。在临床上，随着产品使用经验的增加及产品设计改善，Car-T正变得越来越安全可靠。 商业化挑战与机遇并存，生产壁垒助力龙头提升份额 针对Car-T产品目前商业化前景不明朗的问题，我们经分析认为主要受到以下因素限制：1）有资质开展治疗医院数量；2）美国医保政策影响医院积极性；3）有较多零床试验影响商业化产品销售。我们认为中国的医疗体制更适合Car-T类产品治疗模式，若今后通用型UniCar、国产替代、更多CDMO加入等因素能助力Car-T成本下降，使产品医保可承受，Car-T 产品有望单血液瘤领域通过增加适应症，在中国每年创造近270亿市场。同时，由于Car-T产品生产壁垒高、需要企业有上下游综合整合能力，将有利龙头企业形成规模优势。 投资建议： Car-T作为细胞治疗领域跨世代的产品，治疗优势明显，且随着临床使用的推广及在新靶点、实体瘤领域的不断研究，其治疗劣势将被逐步改善。若后续随着产业化成本下降，医保支付不断发力，Car-T行业将大有可为，看好产业长期发展，给予行业“增持”评级。同时，我们认为Car-T产业将逐步进入“激浊扬清、吐故纳新，淘汰低效产能”的阶段，行业龙头将逐步确立。长期看好Car-T领域1）在研发端具有技术、研发优势能快速转化为申报批件的企业；2）能够对商业化产品快速产业化，显著降低成本的企业。推荐上市公司复星医药、安科生物、佐力药业（科济生物），建议关注未上市公司斯丹赛、华道生物。 风险提示：研发不及预期、竞争品冲击、成本下降不及预期、医保和商业化进程不及预期 行业研究 财通证券研究所 道由白云尽，春与青溪长，看好Car-T行业长期发展 证券研究报告 联系信息 张文录 分析师 SAC证书编号：S0160517100001 zhangwenluctsec 华挺 联系人 huatingctsec 相关报告 1 海外疫情爆发，关注出口抗疫企业:“药”倾听市场的声音第一一二期 2020-03-17 2 全球疫情叠加原油暴跌，防疫加避险情绪推高医药板块:“药”倾听市场的声音第一百一十一期 2020-03-10 3 三月精选行业大趋势下的相对滞涨公司:“药”倾听市场的声音第一百一十期 2020-03-03 证券研究报告 行业专题报告 内容目录 1、 Car-T，肿瘤治疗的下一代疗法 .5 2、 而今已过而立岁，Car-T发展历程 .8 2.1 从第一到第三代CAR . 9 2.2 第四代CAR与新颖的第五代CAR . 11 3、 雄关漫道真如铁，Car-T在适应症拓展方面的进展 .12 3.1 CD19以外的血液瘤靶点 . 12 3.2 Car-T在实体瘤领域的挑战与进展 . 13 3.2.1 实体瘤的治疗充满了挑战 . 13 3.2.2 Car-T实体瘤上进展. 15 4、 路修远以多艰兮，Car-T临床副作用与解决方案 .16 5、 祸兮福所依，复杂的生产工艺筑Car-T高壁垒 .18 6、 孤棹自迟从蹭蹬，Car-T商业化有困难，但也充满展望 .22 6.1 有资格开展Car-T治疗的医院数量对产品销售有影响 . 23 6.2 现有的美国医保政策影响医生选择Car-T的积极性 . 25 6.3 临床试验对商业化Car-T产品产生一定替代效应 . 27 6.4 Car-T生产销售过程中有一定损耗 . 28 6.5 不应对吉利德减值过分担忧. 28 7、 春与青溪长，看好Car-T产业长期发展 .29 7.1 美国市场销售将随获批医疗机构增加逐步增长，治疗方式切合中国医疗体系. 29 7.2 Car-T生产成本有望逐步下降，并且国产替代有空间 . 30 7.3 Car-T产业与细胞、基因治疗产业发展相辅相成 . 31 7.4 Car-T市场仍具有极大潜力 . 31 8、 相关公司情况介绍 .33 9、 风险提示 .38 图表目录 图 1：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法 .5 图 2：全球热点靶点研究情况 .6 图 3：Car-T结构域 .7 图 4：目前Car-T血液瘤研究靶点情况 .7 图 5：Car-T发展历程 .8 图 6：第一代Car-T结构 .9 图 7：第二代Car-T结构 .10 图 8：第三代Car-T结构 .11 图 9：第四、第五代Car-T .12 图 10：针对血液瘤的CAR-T疗法常用靶点及对应临床试验数量 .13 图 11：实体瘤Car-T占总研究比例 .14 图 12： Car-T制备流程 .18 图 13：Car-T一般制备时间.20 图 14：Car-T制备成本 .21 图 15：Car-T成本敏感性分析 .21 图 16：Car-T全球销售额 .22 图 17：Car-T全球销售额与获批医院数量 .23 证券研究报告 行业专题报告 图 18：Car-T医院和销售额回归模型.24 图 19：d(hos)与sale均衡关系 .24 图 20：无法进行格兰杰因果检验 .25 图 21：美国Medicare报销流程.26 图 22：Car-T试验及临床招募情况 .28 图 23：吉利德一般会给予收购标的较高估值 .29 图 24：Car-T临床数量对比.30 图 25：中国获批开展细胞治疗临床研究医院数 .30 图 26：各类肿瘤发病率 .32 图 27：美国主要Car-T治疗医院治疗病人数量 .33 图28：复星医药目前部分进入临床及重要产品管线（截至2020年 3月23日）.34 图 29：科济生物临床管线 .36 图 30：斯丹赛Car-T管线 .37 图 31：华道生物Car-T管线 .38 表 1：Car-T展现绝对疗效 .9 表 2：Car-TCD19意外血液瘤部分靶点研发情况.12 表 3：常见实体瘤CAR-T靶点 .14 表 4：Car-T部分实体瘤进展情况 .15 表 5：Car-T实体瘤新靶点新机制进展 .16 表 6：Car-T常见不良反应 .17 表 7：Car-T主要不良反应治疗手段 .17 表 8：Car-T生产各阶段遇到的挑战及解决方案 .19 表 9：Medicare PartA、B具体保费、报销情况.26 表 10：Car-T骨髓瘤药品经济学分析.31 表 11：Car-T中国市场天花板测算 .32 表 12：初始定价100万元时Car-T销售预测 .33 表 13：南京传奇生物Car-T部分产品临床情况（截至2020年3月23日） .35 证券研究报告 行业专题报告 写在前面： 我们预计未来 Car-T 行业将逐步淘汰不达标企业，进入行业龙头逐步确立时期。在本报告中，我们主要针对市场对于Car-T产品的一些疑惑进行了回答： 针对市场关心的 Car-T 目前适应症上有所局限的问题，我们梳理了 Car-T 在 1)血液瘤上除 CD19 外的热门靶点研发情况，2)实体瘤上的挑战及应对策略，并梳理了部分Car-T在实体瘤上的研究及临床进展。 针对市场关心的Car-T临床副作用较大的问题，我们详细地梳理了目前Car-T治疗的主要临床不良反应及主要治疗方式，论证了随着临床医生对Car-T治疗的逐渐掌握，Car-T正变得越来越安全。 我们详细地介绍了Car-T的生产工艺、生产各阶段遇到的挑战及解决方案，分析了Car-T的生产成本，论述了Car-T生产难度大、成本高，且需要强大的上下游整合能力，有助于企业形成生产竞争壁垒。 针对目前市场上对于Car-T商业化前景持怀疑的态度，我们通过数理模型论述了Car-T现阶段商业不及预期主要由于1）受限于可开展治疗医院有限；2）现有美国医保支付政策降低了医生使用商业化产品积极性；3）整个生产、使用环节有较高的损耗。 我们详细地阐明了我们看好Car-T行业长期发展的理由，并且通过药品经济学的方法测算了 Car-T 产品未来在不同定价策略下的市场天花板及上市后的预测销售额情况。 证券研究报告 行业专题报告 2月24日，复星医药发布公告，合营公司复星凯特的益基利仑赛注射液（拟定）获得国家药监局药品上市注册审评受理，由于 YesCarta 为从海外引进的成熟产品，在海外有大量临床试验，在国内仅需要做桥接临床试验，整体申报流程较快。本次申报的适应症为成人复发难治性大B细胞淋巴瘤治疗（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL）。 在国内CAR-T领域，复星凯特可谓拔得头筹，并且预示着我国免疫治疗进入了又一世代。CAR-T 疗法作为有别于传统药物的“活药”，不仅对复发、难治性肿瘤患者表现出了突破性疗效，其生产体系和使用场景（不具备除菌过滤的特性）也有别于普通药物，市场上对其应用范围与前景仍报有诸多疑问与不解。鉴于当下生物技术的更新速度，预计CAR-T疗法还将带给市场更多惊喜。同时，从药明巨诺、复星凯特引进国外生产工艺和质量控制体系后到本次正式报产，我国监管机构对整个生产过程以及无菌性保证有了更充分的认识，近期发布的GMP 附录-细胞治疗产品、人用基因治疗制品总论-中国药典 2020直接提高了 ATMP 行业门槛，行业将逐步淘汰不达标企业，行业龙头将开始确立。 本报告拟从CAR-T疗法技术入手，分析CAR-T疗法的局限性及研发方向、制备上工艺以及商业化前景。 图 1：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法 数据来源：财通证券研究所 1、 Car-T，肿瘤治疗的下一代疗法 如果把近代医学比作人类文明发展的皇冠，免疫治疗（通过激发人体免疫系统从而识别和杀死恶性肿瘤细胞的治疗）可谓是皇冠上的一颗璀璨的明珠，免疫疗法的发展彻底改变了传统癌症治疗的手段，扩展了医生们的治疗手段。癌症免疫疗法多种多样，包括单克隆抗体、淋巴细胞活化细胞因子、癌症疫苗、溶瘤病毒、证券研究报告 行业专题报告 双特异性抗体、过继性T细胞疗法，这些治疗手段都是癌症治疗领域发展的热点，并且拥有极大提升患者愈后甚至痊愈的可能性。近年来，随着癌症治疗检测技术不断提升，新靶点、新机理不断发现，各类免疫治疗快速发展，Car-T疗法更可谓其中佼佼者。 图 2：全球热点靶点研究情况 数据来源：Nature review：Immuno-oncology drug development goes global，财通证券研究所 由于T细胞是体内抗癌的主力，T细胞治疗一直被认为是治愈癌症最具前景的方向之一。由于T细胞受体（TCR）一般在主要组织相容性复合体MHC出现的情况下才能被激活，而肿瘤细胞有调低 MHC classI 分子表达的能力从而避免被免疫系统识别，肿瘤细胞也能逃过TCR的识别。为了克服TCR的这一限制，嵌合抗原受体（Car）就这样应运而生。 Car-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受体 T 细胞）疗法，是指通过基因克隆技术对具有免疫球蛋白（Ig）的抗原结合区的T细胞受体的进行基因改造，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活。 Car的基本结构包括一个肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen,TAA）结合区（通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的 ScFv 段），一个胞外铰链区（Hinge 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 7 证券研究报告 行业专题报告 area），一个跨膜区（Transmembrane region）和一个胞内免疫受体酪氨酸活化基序（Immuno receptor tyrosine-based activation motif,ITAM）。嵌合抗原受体（Car）是Car-T的核心部件。 图 3：Car-T结构域 数据来源：nature,财通证券研究所 图 4：目前Car-T血液瘤研究靶点情况 数据来源：财通证券研究所 TAA大量在于肿瘤细胞膜表面，较少正常组织中表达。不同TAA可以作为Car-T细胞的靶抗原，对Car-T起定向作用。靶抗原的选择对于Car的特异性、有效性以及基因改造T细胞自身的安全性等都是关键的决定因素。因此，选择合适的靶点蛋白，是 Car-T 细胞免疫治疗在肿瘤临床研究应用中的一个重要挑战。CD 分子表达作为表面标志物可用于细胞类型鉴定，以CD19为靶点的Car-T细胞的临床研究是目前各国Car-T研究中最热门的靶点。除了CD19这个被广泛报道的靶点外，许多肿瘤相关靶点已进入I期和II期临床试验。在目前已注册的临床试验和已发表的研究结果中，B细胞成熟抗原(BCMA)已被提出作为一个特别重要的谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 8 证券研究报告 行业专题报告 靶点。目前 Car-T 细胞治疗的临床试验主要集中在 CD19，CD20，CD22，GPC3(Glypican-3)，BCMA和其他有希望的靶点。 2、 而今已过而立岁，Car-T发展历程 Car-T疗法最早由Gross等于上世纪80年末提出，至今已有30余年的发展历程，是目前过继性 T 细胞治疗中发展最为成熟的技术之一，FDA 在 2017 年批准了首个CAR-T细胞治疗产品，更是正式宣告了Car-T技术的产业化成熟。 图 5：Car-T发展历程 数据来源：财通证券研究所 2017年的8月30日，人类抗癌历史上发生了一个值得铭记的大事件，在这天美国食品和药物管理局(FDA)批准诺华公司的突破性 CAR-T 免疫疗法 Kymriah，成为全球第一个获批的CAR-T细胞治疗产品，用于治疗难治性，或出现二次及以上复发的25岁以下的B细胞急性淋巴细胞白血病患者，定价47.5万美元。 在FDA发布的批文的开头，写着这样一句话：“今天，美国FDA做了一个历史性的决定，在美国境内批准了第一个基因治疗产品，给癌症等其他严重威胁生命的疾病开辟了全新的治疗途径。” 2017 年 10 月 18 日，Kite Pharma 的 CAR-T 产品 YesCarta（axicabtagene ciloleucel，KTE-C19）经美国 FDA 批准上市，用于治疗成人复发或难治性大 B细胞淋巴瘤。YesCarta 是全球第二款获批上市的 CAR-T 产品，同时也是第一个用于治疗非霍奇金淋巴瘤的CAR-T产品。 两款 Car-T 产品的获批，给本就已经火热的免疫治疗市场又注射了一剂强心剂。尽管获批的两款二代 Car-T 仍有许多不足之处，但其产品本身令人瞠目的疗效，令市场为之疯狂。 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 9 证券研究报告 行业专题报告 表 1：Car-T展现绝对疗效 Rituximab Blinatumomab Mosunetuzumab Lisocabtagene maraleucel(JCAR017) Tisagenlecleucel (Kymriah)Juliet Axi-CEL (YesCarta )Zuma1 客观缓解率ORR 25% 36% 41% 75% 52% 83% 完全缓解率CR 18% 16% 27% 55% 40% 58% 中位总生存期（月） - - - NA 16.6 25.8 表达载体 慢病毒 慢病毒 逆转录病毒 数据来源：Novel and emerging therapies for B cell lymphoma,财通证券研究所 从技术发展的角度来说，Car 技术不断革新.目前 Car 技术已经发展到了第五代（我们所熟悉的诺华与吉利德均为二代）。了解每一代 Car 技术的特点与进步点将有助于我们更好地了解Car-T技术的应用尤其是在减少副作用、实体瘤治疗方面的应用。如前文所述，Car基因包含表达识别特异性抗原的单克隆抗体的重链和轻链的单链可变片段（ScFv）的序列。ScFv 中的可变重链和轻链通过短肽连接在一起。除ScFv外，CAR还包含一个铰链，旨在支持ScFvs，跨膜结构域和信号传导内结构域，这些结构域可启动细胞内信号级联反应而进行抗原识别。具体来看： 2.1 从第一到第三代CAR 图 6：第一代Car-T结构 数据来源：Components and Design of Chimeric Antigen Receptors，财通证券研究所 第一代CARs不包含共刺激分子。包括第一代、第二代和第三代CARs在内的所有CARs都装有将scFv与细胞内信号结构域连接的铰链。铰链通常来自CD8糖蛋白或 IgG 恒定域。CD8铰链可以通过其疏水性跨膜结构域透过细胞膜。跨膜结构域的一部分可能包含共刺激分子的序列。最后，跨膜结构域与融合内分裂素融谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 10 证券研究报告 行业专题报告 合蛋白进行融合。融合内分裂素融合蛋白是由共刺激分子组成并融合 FcRI链或 CD3或 CD3信号域。共刺激分子通常包含融合有源自 CD3序列胞内信号传导域的CD28或4-IBB或OX-40。除scFv之外，第三代CAR还包含融合有单链单载体上（例如逆转录病毒载体）或双链单载体上（例如逆转录病毒、慢病毒载体）CD3内结构域的两个共刺激分子。裂解后的双链单载体表达两条链，其中一条链含有融合有共刺激分子和CD3内域的scFv，而另一条链可能会产生融合有共刺激分子，但没有CD3内域的scFv。 第一代CAR的组织结构：（A）编码ScFv片段的第一代CAR的嵌合基因序列、可识别肿瘤相关抗原的抗原结合区、铰链、跨膜结构域（TM）和信号域，例如CD3。第一代 CARs 没有共刺激分子，但包含细胞内信号域。（B）第一代嵌合 CAR在T细胞中的表达。使用各种基因转染方法在T细胞中表达嵌合基因序列。T细胞中的嵌合基因序列通过蛋白质翻译后表达不干扰内源性 T 细胞受体的功能齐全的CAR。（ C）在T细胞中表达时，第一代CAR可变区的放大视图。 1993年，第一代基于CD3-链的CAR-T细胞被发展出来。该CAR-T细胞虽然具有激活 T 细胞的特点，但是只含有激活受体 CD3-，其抗肿瘤效果比较弱，在体内的持续扩增有限，不具备大规模杀灭肿瘤细胞的能力。 图 7：第二代Car-T结构 数据来源：Components and Design of Chimeric Antigen Receptors，财通证券研究所 第二代CAR的组织结构:（A）第二代CAR的嵌合基因序列。第二代CAR融合有一个共刺激分子、CD28/4I-BB。但是，还融合了其他几种共刺激分子，例如 OX40和 ICOS。（ B）第二代嵌合 CAR 在 T 细胞中的表达。采用各种基因转染的方法表达编码嵌合基因序列的质粒。T细胞中的嵌合基因序列通过蛋白质翻译后表达含有胞外区、跨膜区和内源性共刺激信号区的功能齐全的CAR。内源性T细胞受体保持不受干扰。（C）在T细胞中表达时，第二代CAR部分区域的放大视图。