核酸检测行业创新报告：FOCUS100医疗产业创新领域系列报告.pdf

FOCUS 100 医 疗 产 业 创新 领 域 系 列 报 告 核 酸 检 测 行 业 创 新 报 告前 言2019 年 末 将 近 时 ， 面 对 突 如 其 来 的 COVID-19（ 2019 新 型 冠 状 病 毒 肺 炎 ） ， 核 酸 检 测 被 广泛 提 及 ， 长 时 间 占 据 医 疗 行 业 热 搜 榜 。 核 酸 检 测 作 为 IVD 领 域 主 要 的 的 检 测 方 式 之 一 ， 利用 PCR 技 术 、 核 酸 测 序 技 术 和 分 子 杂 交 技 术 ， 能 够 快 速 对 患 者 生 物 样 本 中 的 核 酸 进 行 检 测 ，为 感 染 病 例 确 诊 提 供 医 学 检 验 证 据 ， 为 感 染 者 赢 得 最 佳 治 疗 时 间 ， 降 低 病 毒 死 亡 率 。核 酸 检 测 技 术 经 过 几 十 年 的 发 展 ， 已 经 形 成 了 较 为 完 善 的 技 术 体 系 ， 为 核 酸 检 测 产 品 或 服 务奠 定 了 技 术 支 撑 。 2019 年 全 球 核 酸 检 测 市 场 规 模 达 到 85 亿 美 元 ， 中 国 为 106 亿 人 民 币 ，中 国 占 全 球 市 场 规 模 的 18%， 每 年 以 超 过 15%的 速 度 实 现 增 长 ， 成 为 全 球 最 具 潜 力 的 市 场 。那 么 ， 国 内 核 酸 检 测 行 业 处 于 什 么 发 展 阶 段 ， 未 来 发 展 如 何 ， 有 哪 些 代 表 性 企 业 以 及 商 业 模式 ？为 了 弄 清 上 述 问 题 ， 蛋 壳 研 究 院 通 过 调 研 超 50 家 核 酸 检 测 相 关 企 业 ， 对 调 研 数 据 进 行 整 理分 析 ， 撰 写 了 核 酸 检 测 行 业 创 新 报 告 ， 试 图 从 政 策 、 技 术 、 市 场 、 资 本 、 典 型 案 例 等 维度 全 面 解 析 核 酸 检 测 行 业 ， 以 期 为 行 业 参 与 者 提 供 较 为 全 面 的 行 业 信 息 。核 心 观 点1、qPCR成为COVID-19核酸检测中应用最多的技术2、核酸扩增技术文献数量达到7628篇，研究范围从PCR扩展到qPCR、dPCR3、2010-2019年，共计有1030个核酸检测产品上市，国产占比达89%，国产产品、进口产品的年均复合增长率分别为13%、9%，说明核酸检测产品国产化进程加快4、过去20年，全球核酸检测技术有效专利年均复合增长率为17%，中国为36%，国内核酸检测有效专利的增长速度领跑全球5、2019年全球核酸检测市场规模为85亿美元，中国为106亿人民币，中国占全球市场规模的18%，中国核酸检测市场以超过15%的年均复合增长率领跑全球6、2000-2019年间共计有77家核酸检测企业完成239起融资，累计实现融资167.7亿人民币，A轮系列以后融资事件数占比达45%，整个行业已经进入快速发展期目录一、行业定义：核酸扩增、核酸测序和分子杂交构筑核酸检测技术体系.1二、政策和指南：核酸检测是COVID-19诊疗方案的重要内容.5三、技术演进：核酸扩增应用最广，核酸测序应用正在增强.14四、市场潜力：2025年潜在规模有望达到260亿.26五、资本热度：行业进入快速发展期，8家企业成功IPO.31六、典型案例：企业基于资源优势，横向、纵向延展业务布局.35图表目录图 1 核 酸 检 测 相 关 概 念 关 系 图 .1图 2 PCR基 本 原 理 示 意 图 .2图 3 NGS测 序 原 理 示 意 图 .3图 4 分 子 杂 交 技 术 原 理 示 意 图 .3图 5 核 酸 检 测 行 业 市 场 角 色 关 系 图 .4图 6 核 酸 检 测 在 新 冠 诊 疗 中 的 作 用 .9图 7 1967-2018 年 核 酸 检 测 相 关 论 文 数 量 .14图 8 1999-2019年 核 酸 检 测 技 术 有 效 专 利 数 量 变 化 .19图 9 2010-2019年 核 酸 检 测 产 品 上 市 数 量 .22图 10 2010-2019年 核 酸 检 测 产 品 在 审 数 量 .23图 11 2014-2025年 全 球 核 酸 检 测 市 场 规 模 （ 亿 美 元 ） .26图 12 2014-2025年 中 国 核 酸 检 测 市 场 规 模 （ 亿 人 民 币 ） .27图 13 核 酸 检 测 行 业 企 业 图 谱 .27图 14 2019全 球 和 中 国 核 酸 检 测 市 场 份 额 分 布 （ 按 检 测 对 象 分 ） .29图 15 2013-2018年 中 国 乙 肝 新 发 人 数 .29图 16 核 酸 检 测 市 场 未 来 发 展 趋 势 .30图 17 2000-2019年 核 酸 检 测 行 业 投 融 资 情 况 .31图 18 2000-2019年 核 酸 检 测 行 业 融 资 轮 次 分 布 .32图 19 企 业 获 得 各 轮 次 融 资 所 需 的 平 均 时 长 （ 年 ） .33图 20 核 酸 检 测 行 业 资 本 投 资 演 变 逻 辑 .34表 1 核 酸 检 测 主 要 政 策 汇 总 .5表 2 新 冠 诊 疗 方 案 政 策 中 核 酸 检 测 相 关 内 容 .7表 3 涉 及 核 酸 检 测 的 有 关 指 南 .9表 4 新 冠 诊 疗 有 关 临 床 指 南 或 策 略 建 议 .11表 5 国 外 核 酸 检 测 论 文 总 被 引 数 TOP5.15表 6 国 外 核 酸 检 测 论 文 总 被 引 数 TOP5相 关 专 家 简 介 .16表 7 国 内 核 酸 检 测 论 文 总 被 引 数 TOP5.17表 8 国 内 核 酸 检 测 论 文 总 被 引 数 TOP5相 关 专 家 简 介 .18表 9 国 外 核 酸 检 测 有 效 专 利 公 开 数 量 TOP5 企 业 .20表 10 国 内 核 酸 检 测 有 效 专 利 公 开 数 量 TOP5 企 业 .21表 11 COVID-19上 市 产 品 基 本 情 况 .23表 12 核 酸 检 测 企 业 3 类 商 业 模 式 比 较 .28表 13 8家 IPO公 司 基 本 信 息 .321一 、 行 业 定 义 ： 核 酸 扩 增 、 核 酸 测 序 和 分 子 杂 交 构 筑 核 酸 检测 技 术 体 系1.1概 念在 我 国 的 体 外 诊 断 试 剂 （ IVD） 分 类 中 ， 第 三 类 产 品 下 属 分 类 第 一 项 就 是 “ 与 致 病 性 病 原 体抗 原 、 抗 体 以 及 核 酸 等 检 测 相 关 的 试 剂 ” 。核 酸 检 测 与 抗 体 检 测 、 抗 原 检 测 是 病 原 体 检 测 的 3 种 主 要 方 式 。 核 酸 检 测 主 要 是 检 测 样 本中 的 病 原 体 核 酸 序 列 ； 抗 原 检 测 是 直 接 对 病 原 体 的 表 面 抗 原 进 行 检 测 ； 而 抗 体 检 测 则 是 检 查人 体 免 疫 系 统 是 否 生 产 出 针 对 特 定 病 原 体 的 特 异 性 抗 体 。 由 于 病 原 体 进 入 机 体 到 机 体 产 生特 异 性 抗 体 需 要 一 段 时 间 (窗 口 期 )， 因 此 抗 体 检 测 时 间 往 往 滞 后 于 核 酸 检 测 ； 抗 原 检 测 虽然 速 度 较 快 ， 但 灵 敏 度 低 于 核 酸 检 测 ， 更 容 易 出 现 漏 检 。病 原 体 核 酸 检 测 使 用 PCR 技 术 、 核 酸 测 序 技 术 、 分 子 杂 交 技 术 等 核 酸 检 测 手 段 ， 对 患 者 样 品中 的 核 酸 进 行 检 测 和 分 析 ， 从 而 判 断 患 者 的 感 染 情 况 。 病 原 体 检 测 是 目 前 临 床 上 核 酸 检 测 应用 最 广 的 领 域 。 除 病 原 体 检 测 外 ， 核 酸 检 测 还 被 用 于 肿 瘤 基 因 检 测 、 遗 传 病 检 测 、 产 前 筛 查等 多 个 领 域 。按 照 技 术 手 段 不 同 ， 核 酸 检 测 可 以 通 过 PCR技 术 、 基 因 测 序 技 术 和 分 子 杂 交 技 术 等 实 现 。图 1 核 酸 检 测 相 关 概 念 关 系 图数 据 来 源 ： 蛋 壳 研 究 院（ 1） PCR 技 术PCR技 术 （ Polymerase Chain Reaction,聚 合 酶 链 式 反 应 ） 是 目 前 最 常 用 的 DNA扩 增 手 段 ，通 过 变 性 -退 火 -延 伸 三 个 基 本 反 应 步 骤 的 不 断 循 环 ， 将 目 标 片 段 以 指 数 速 度 扩 增 。 变 性 是 通过 升 温 将 双 链 的 DNA加 热 后 解 离 为 单 链 DNA， 以 做 为 复 制 的 模 板 ； 退 火 是 将 温 度 降 至 55 左右 ， 使 得 引 物 与 模 板 DNA单 链 之 间 的 互 补 序 列 能 够 配 对 结 合 ； 延 伸 是 在 DNA聚 合 酶 的 最 适 温度 下 ， 按 碱 基 互 补 配 对 与 半 保 留 复 制 原 理 ， 合 成 一 条 新 的 与 模 板 DNA链 互 补 的 DNA单 链 。 每完 成 一 个 循 环 ， 样 品 中 的 目 标 序 列 就 会 被 扩 增 一 倍 。 因 此 在 数 个 循 环 之 后 ， 目 标 片 段 的 数 量将 呈 现 指 数 级 增 长 。PCR主 要 包 括 终 点 PCR、 RT-PCR： qPCR、 dPCR等 。2图 2 PCR基 本 原 理 示 意 图 数 据 来 源 ： 蛋 壳 研 究 院 终 点 PCR， 或 称 常 规 PCR： 使 用 者 只 在 PCR 反 应 结 束 之 后 ， 才 通 过 凝 胶 电 泳 、 毛 细 管 电泳 等 方 法 对 产 物 进 行 检 测 。 终 点 PCR本 身 不 容 易 精 确 定 量 ， 因 此 ， 临 床 上 少 用 于 检 测 ，常 用 于 目 标 片 段 的 快 速 扩 增 。 凝 胶 电 泳 ： 利 用 不 同 大 小 和 构 型 的 DNA分 子 在 电 场 中 的 移 动 速 度 不 同 ， 对 不 同 大 小的 特 定 DNA片 段 进 行 分 离 。 毛 细 管 电 泳 ： 是 一 类 以 毛 细 管 为 分 离 通 道 、 以 高 压 直 流 电 场 为 驱 动 力 的 新 型 液 相 分离 技 术 ， 应 用 此 技 术 可 以 实 现 微 量 DNA片 段 的 分 离 。 RT-PCR（ reverse trascription-PCR， 反 转 录 PCR） ： RT-PCR 是 将 RNA 的 反 转 录 （ RT）与 PCR相 结 合 的 技 术 。 RNA首 先 通 过 反 转 录 酶 的 作 用 ， 合 成 互 补 序 列 的 单 链 cDNA， 再 通过 PCR 的 方 式 ， 将 单 链 DNA 扩 增 成 双 链 的 cDNA。 由 于 RNA 酶 的 广 泛 存 在 和 单 链 RNA 自身 结 构 的 不 稳 定 性 ， 通 常 通 过 RT-PCR 先 将 RNA反 转 录 成 相 应 的 cDNA 再 进 行 后 续 的 检 测工 作 。 RT-PCR 目 前 广 泛 应 用 于 针 对 RNA病 毒 的 核 酸 检 测 过 程 中 。 qPCR（ Real-time quantitative PCR,实 时 荧 光 定 量 PCR） ： qPCR通 过 在 反 应 中 添 加 插入 性 染 料 或 荧 光 探 针 ， 实 时 监 控 PCR过 程 中 的 荧 光 强 度 ， 根 据 反 应 体 系 达 到 特 定 荧 光 强度 循 环 数 的 不 同 ， 比 较 不 同 样 品 之 间 的 拷 贝 数 水 平 ， 达 到 定 量 的 目 的 。 与 使 用 标 准 品 制作 的 标 准 曲 线 进 行 比 对 ， 还 可 以 对 样 品 进 行 精 确 定 量 。 qPCR 具 有 很 高 的 敏 感 性 和 特 异性 ， 也 是 目 前 临 床 上 最 常 用 的 PCR 技 术 。 dPCR（ digital PCR,数 字 PCR） ， 或 称 ddPCR（ dropletdigital PCR， 微 滴 式 数 字 PCR） ：dPCR中 ， 样 品 被 划 分 为 多 个 极 小 的 液 滴 分 别 进 行 PCR 反 应 ， 每 个 反 应 中 初 始 最 多 只 含有 一 个 模 板 ， 然 后 通 过 计 数 正 负 反 应 来 确 定 初 始 样 品 中 模 板 分 子 的 数 量 。 因 此 dPCR 本身 就 可 以 完 成 绝 对 定 量 ， 常 用 于 需 要 精 确 定 量 的 检 测 工 作 。（ 2） 核 酸 测 序 技 术核 酸 测 序 是 对 核 酸 碱 基 序 列 进 行 序 列 测 定 的 技 术 。 核 酸 测 序 技 术 主 要 包 括 Sanger 测 序 （ 第一 代 测 序 ） ， NGS（ 二 代 测 序 ） 、 三 代 测 序 等 。Sanger 测 序 一 次 只 能 获 得 一 条 长 度 在 700 1000个 碱 基 的 序 列 ， 无 法 满 足 现 代 科 学 发 展 对生 物 基 因 序 列 获 取 的 迫 切 需 求 。 NGS 解 决 了 一 代 测 序 一 次 只 能 测 定 一 条 序 列 的 限 制 ， 一 次 运行 即 可 同 时 得 到 几 十 万 到 几 百 万 条 核 酸 分 子 的 序 列 ， 但 其 获 得 单 条 序 列 长 度 很 短 。 第 三 代 测序 技 术 也 称 为 单 分 子 测 序 技 术 ， 该 技 术 在 保 证 测 序 通 量 的 基 础 上 ， 对 单 条 长 序 列 进 行 从 头 测序 ， 能 够 直 接 得 到 长 度 在 数 万 个 碱 基 的 核 酸 序 列 信 息 。 NGS 测 序 主 要 通 过 构 建 测 序 文 库 、 通过 测 序 流 动 槽 、 桥 式 PCR扩 增 与 变 性 、 测 序 4 个 步 骤 完 成 。 构 建 测 序 文 库 ： 把 DNA分 子 用 超 声 波 打 断 成 一 堆 在 一 定 长 度 范 围 内 的 小 DNA片 段 。3 通 过 测 序 流 动 槽 ： 文 库 中 的 DNA在 通 过 流 动 槽 时 会 随 机 附 着 在 表 面 的 槽 道 （ 称 为 lane）上 。 每 个 流 动 槽 有 8 个 lane， 每 个 lane的 表 面 都 附 有 很 多 很 多 的 接 头 ， 这 些 接 头 能 和建 库 过 程 中 加 在 DNA片 段 两 端 的 接 头 相 互 配 对 。 桥 式 PCR扩 增 与 变 性 ： 桥 式 PCR以 流 动 槽 表 面 所 固 定 的 序 列 为 模 板 ， 经 过 不 断 的 扩 增 和变 性 循 环 ， 最 终 每 个 DNA片 段 都 将 在 各 自 的 位 置 上 集 中 成 束 ， 实 现 将 单 一 碱 基 的 信 号 强度 进 行 放 大 ， 以 达 到 测 序 所 需 的 信 号 要 求 。 测 序 ： 向 反 应 体 系 中 同 时 添 加 DNA聚 合 酶 、 接 头 引 物 和 带 有 碱 基 特 异 荧 光 标 记 的 dNTP，同 时 在 dNTP被 添 加 到 合 成 链 上 后 ， 所 有 未 使 用 的 游 离 dNTP 和 DNA聚 合 酶 会 被 洗 脱 掉 。接 着 ， 再 加 入 激 发 荧 光 所 需 的 缓 冲 液 ， 用 激 光 激 发 荧 光 信 号 并 由 光 学 设 备 完 成 荧 光 信 号的 记 录 ， 最 后 利 用 计 算 机 分 析 将 光 学 信 号 转 化 为 测 序 碱 基 。图 3 NGS测 序 原 理 示 意 图数 据 来 源 ： Illumina官 网（ 3） 分 子 杂 交 技 术分 子 杂 交 是 指 具 有 互 补 序 列 的 两 条 核 酸 单 链 在 一 定 条 件 下 按 碱 基 配 对 原 则 形 成 双 链 的 过程 。 不 同 来 源 的 核 酸 单 链 只 要 彼 此 之 间 有 一 定 程 度 的 互 补 顺 序 （ 即 某 种 程 度 的 同 源 性 ） 就 可以 形 成 杂 交 双 链 。 分 子 杂 交 需 要 经 过 变 性 、 退 火 杂 交 两 个 步 骤 。 变 性 与 PCR技 术 的 原 理 相 同 ；在 退 火 降 温 后 ， 单 链 DNA与 互 补 序 列 结 合 形 成 带 有 标 记 物 的 杂 化 双 联 ， 随 后 通 过 检 测 样 品 中的 长 链 DNA是 否 带 有 标 记 物 即 可 检 出 其 是 否 包 含 特 定 序 列 。图 4 分 子 杂 交 技 术 原 理 示 意 图数 据 来 源 ： 无 忧 文 档 网1.2市 场 角 色一 个 行 业 主 要 包 括 使 用 者 、 受 益 者 、 提 供 者 、 支 持 者 、 合 作 者 五 种 角 色 ， 五 种 角 色 有 明 确的 功 能 定 位 ， 相 辅 相 成 ， 共 同 推 动 行 业 的 发 展 ， 五 种 角 色 的 功 能 定 位 如 下 ：4 使 用 者 ： 使 用 产 品 并 为 受 益 者 提 供 相 关 的 服 务 的 主 体 ； 受 益 者 ： 接 受 产 品 或 服 务 的 主 体 ； 提 供 者 ： 为 使 用 者 或 受 益 者 提 供 产 品 或 服 务 的 主 体 ； 支 持 者 ： 为 提 供 者 提 供 原 产 料 、 技 术 服 务 ， 帮 助 其 完 成 产 品 或 服 务 生 产 的 主 体 ； 合 作 者 ： 帮 助 产 品 触 达 使 用 者 或 受 益 者 的 主 体 。图 5 核 酸 检 测 行 业 市 场 角 色 关 系 图数 据 来 源 ： 蛋 壳 研 究 院 核 酸 检 测 的 使 用 者 ： 医 院 检 验 科 、 第 三 方 医 学 检 验 中 心 、 体 检 机 构 、 疾 病 防 疫 中 心 、血 站 等 ， 它 为 病 毒 感 染 者 或 疑 似 感 染 者 提 供 核 酸 检 测 服 务 ， 辅 助 临 床 诊 断 。 核 酸 检 测 的 受 益 者 ： 病 毒 感 染 者 或 疑 似 感 染 者 ， 他 们 通 过 接 受 核 酸 检 测 ， 可 以 判 断 病 毒感 染 者 感 染 的 病 毒 类 型 和 判 断 疑 似 感 染 者 是 否 感 染 病 毒 。 核 酸 检 测 的 提 供 者 ： 核 酸 诊 断 试 剂 提 供 商 和 核 酸 诊 断 仪 器 提 供 商 ， 它 们 为 医 疗 机 构 提供 核 酸 诊 断 试 剂 盒 、 核 酸 提 取 仪 、 PCR 扩 增 仪 、 核 酸 分 子 杂 交 仪 等 诊 断 试 剂 和 仪 器 。 核 酸 检 测 的 支 持 者 ： 生 物 制 品 供 应 商 、 化 学 品 及 介 质 材 料 商 和 医 疗 检 测 设 备 元 器 件 商 ，生 物 制 品 供 应 商 主 要 提 供 诊 断 酶 、 引 物 、 反 转 酶 、 探 针 ， 化 学 品 及 介 质 材 料 商 主 要 供 应高 纯 度 氯 化 钠 、 无 水 乙 醇 等 ， 医 疗 检 测 设 备 元 器 件 商 主 要 提 供 核 酸 诊 断 仪 器 所 需 的 元 器件 产 品 。 核 酸 检 测 的 合 作 者 ： 渠 道 服 务 商 ， 核 酸 诊 断 试 剂 提 供 商 和 核 酸 诊 断 仪 器 提 供 商 提 供 渠 道代 理 服 务 ， 帮 助 产 品 触 达 医 疗 机 构 。 提 供 者 主 要 通 过 两 种 途 径 投 放 产 品 ： 一 是 直 接 将 产品 投 放 给 医 疗 机 构 使 用 ， 收 取 费 用 ； 二 是 通 过 医 疗 设 备 渠 道 服 务 商 投 放 产 品 ， 利 用 渠 道商 的 市 场 资 源 进 行 产 品 拓 展 。5二 、 政 策 和 指 南 ： 核 酸 检 测 是 COVID-19 诊 疗 方 案 的 核 心 内容核 酸 检 测 作 为 体 外 诊 断 的 主 要 技 术 ， 政 府 一 直 重 视 其 在 临 床 诊 疗 中 的 应 用 ， 蛋 壳 研 究 院 对20132020年 核 酸 检 测 有 关 政 策 进 行 了 梳 理 。表 1 核 酸 检 测 主 要 政 策 汇 总序号 政 策 名 称 发 布时 间 发 文 字 号 类 型 核 心 要 点1 关 于 发 布 2019新 型 冠 状 病 毒 核酸 检 测 试 剂 注 册技 术 审 评 要 点 的通 告 2020 国 家 食 品药 品 监 督管 理 总 局2020年第 4 号 技 术 审评 对 进 行 首 次 申 报 注 册 的 2019新 型 冠 状 病 毒 核 酸 检 测 试 剂技 术 审 评 提 供 要 点 指 导 ， 规 范技 术 审 评 内 容 ， 涉 及 性 能 评估 、 注 册 检 验 、 临 床 证 据 等 内容2 国 家 食 品 药 品 监督 管 理 总 局 关 于发 布 丙 型 肝 炎 病毒 核 糖 核 酸 测 定试 剂 等 4 个 医 疗器 械 技 术 审 查 指导 原 则 的 通 告 2015 国 家 食 品药 品 监 督管 理 总 局通 告2015年第 93号 技 术 审评 为 丙 型 肝 炎 病 毒（ hepatitis C virus，HCV） 核 糖 核 酸(ribonucleic acid, RNA)测 定 试 剂 注 册 申 报 资 料 的 准备 及 撰 写 提 供 规 范 化 指 导3 国 家 食 品 药 品 监督 管 理 总 局 关 于发 布 结 核 分 枝 杆菌 复 合 群 核 酸 检测 试 剂 注 册 技 术审 查 指 导 原 则 的通 告 2015 国 家 食 品药 品 监 督管 理 总 局通 告2015年第 65号 技 术 审评 为 结 核 分 枝 杆 菌 复 合 群 核 酸检 测 试 剂 注 册 申 报 资 料 的 准备 及 撰 写 提 供 规 范 化 指 导4 国 家 食 品 药 品 监督 管 理 总 局 关 于发 布 乙 型 肝 炎 病毒 脱 氧 核 糖 核 酸定 量 检 测 试 剂 注册 技 术 审 查 等 4项 指 导 原 则 的 通告 2013 国 家 食 品药 品 监 督管 理 总 局通 告2013年第 3 号 技 术 审评 为 乙 型 肝 炎 病 毒（ hepatitis B virus ，HBV ） 脱 氧 核 糖 核 酸(deoxyribose nucleic acid, DNA)定 量 检 测 试 剂 注 册申 报 资 料 的 准 备 及 撰 写 提 供规 范 化 指5 关 于 发 布 流 行 性感 冒 病 毒 核 酸 检测 试 剂 等 2 个 医疗 器 械 产 品 注 册申 报 资 料 指 导 原则 的 通 知 2011 食 药 监 办械 函2011540 号 技 术 审评 为 试 剂 研 发 企 业 进 行 “ 流 行性 感 冒 病 毒 核 酸 检 测 试 剂 ”注 册 申 报 的 资 料 准 备 及 撰 写提 供 规 范 化 指 导