CXO全球视角之三：细胞和基因治疗CDMO，下一个快速增长的新赛道.pdf

识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 1 / 22 Table_C ontacter 本报告联系人： Table_Page 行业专题研究 |医药生物 2020 年 6 月 18 日 证券研究报告 Table_Title CXO 全球视角之三 细胞和基因治疗 CDMO， 下一个 快速 增长的新 赛道 Table_Author 分析师： 罗佳荣 分析师： 孙辰阳 SAC 执证号： S0260516090004 SFC CE.no: BOR756 SAC 执证号： S0260518010001 021-60750612 021-60750628 luojiaronggf sunchenyanggf 请注意，孙辰阳并非香港证券及期货事务监察委员会的注册持牌人，不可在香港从事受监管活动。 Table_Summary 核心观点： 细胞和基因治疗 CDMO 行业近五年加速增长， 后续 有望产生多个全球重磅产品 。 随着医学技术与相关法规的成熟，全球的基因治疗市场将迎来数量级的增长。据 Evaluate Pharma 的预测，基因治疗产品的销售额将从2017 年的 1000 万美元增长到 2024 年的 136 亿美元，其 CAGR 可达 180%。相比之下更为成熟的细胞疗法将从 2017 年 2 亿美元的销售额增长到 2024 年的 168 亿美元， CAGR 为 88%。据 Frost&Sullivan 的报告，细胞核基因疗法在发现和临床阶段的研发费用在 9 亿美元至 11 亿美元，临床阶段的费用在 8 亿美元至 12 亿美元。因此对应的 CDMO 外包需求也将加速增长，预计 2022 年可达到 36 亿美元以上且产生多个全球重磅品种。 BigPharma 率先布局， CDMO 巨头快速收购相关标的扩大产能 。诺华、 Celgene、吉利德分别收购 Avexis、Juno、 Kite 布局细胞基因治疗且配备相应产能，诺华已有产品上市， CDMO 巨头 Lonza、 Catalent、 Thermofisher也通过收购最晚于去年完成该领域的布局且仍在扩张产能，国内药明康德布局领先，已通过费城和无锡两地布局合计 33000 平米产能 位列全球第四大产能，此外康龙化成、博腾股份也在布局过程中，考虑到该领域生产成本较高且更依赖实验室人员，国内企业的中长期成本优势显著。 疫情下中国 CDMO 龙头的订单确定性提升。 全球疫情大背景下，医药研发投入增加仍是中长期方向， 结合 此前我们全球视角前两篇报告观点 ， CDMO 产业链 从全球向中国转移的 趋势明确， 且未来几年有望加速 ：（ 1） 工程师红利和充足的生物医药人才供给是维持 国内 龙头全球竞争力的主要因素 ；（ 2）国内 中高端人才管理规模 效益较高， 保证研发 外包 项目的交付 更快 ；（ 3） 国内龙头再 CDMO 产业链 多个环节布局，通过项目一体化拿到更多的海外订单； （ 4） 在国内 CDMO在全球的低 市占率的背景 下，新冠疫情带来的短期供需缺口有望加速全球 CDMO研发 进一步向中国转移 。 投资建议。 细胞和基因治疗作为近年制药巨头和 CDMO 巨头争相布局的赛道，随着现有 临床项目的逐步上市 ，对应 CDMO 业 务有望成为继大分子生物药后下一个爆发增长的细分赛道 ，药明康德作为全球第四大 细胞和基因 医疗 CDMO，有望享受行业加速成长红利 ； 后续布局的其他国内龙头如博腾股份也有望受益。我们预计未来2-3 年将会有多个产品进入临床三期和商业化阶段，考虑到 细胞基因 医疗产品定价水平和生产成本较高， 药企投入也在持续增加，具备相关业务能力的公司有望获得新的增量市场。 建议重点关注药明康德、康龙化成、博腾股份。 风险提示。 全球研发投入下降风险，全球研发外包比例下降风险，细胞基因治疗商业化进程低于预期风险。 Table_Report 相关研究： 医药生物行业 :第三代 EGFR-TKI 药物：国内第一大癌症造就百亿市场空间 2020-06-14 医药生物行业 :布局高景气度细分领域，聚焦业绩持续增长带来的机会 2020-06-01 医药生物行业 2019 年报及 2020 年一季报综述 :疫情之下业绩表现更加分化， 4 月份医药需求逐步恢复正常 2020-05-06 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 2 / 22 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 Table_impcom 重点公司估值和财务分析表 股票简称 股票代码 货币 最新 最近 评级 合理价值 EPS(元 ) PE(x) EV/EBITDA(x) ROE(%) 收盘价 报告日期 （元 /股） 2020E 2021E 2020E 2021E 2020E 2021E 2020E 2021E 药明康德 603259.SH CNY 85.05 2020/4/30 买入 128 1.15 1.44 73.65 58.82 45.54 36.14 11.2 12.3 药明康德 02359.HK HKD 93.90 2020/4/30 买入 131.55 1.26 1.58 74.54 59.53 45.90 36.43 11.2 12.3 康龙化成 300759.SZ CNY 86.15 2020/4/29 买入 79.2 0.99 1.28 87.02 67.30 49.82 38.95 9 10.5 康龙化成 03759.HK HKD 73.10 2020/4/29 买入 75.96 1.08 1.40 67.41 52.14 38.59 30.17 9 10.5 博腾股份 300363.SZ CNY 29.31 2020/4/2 买入 32.9 0.47 0.61 62.36 48.05 35.98 28.79 7.7 9.1 数据来源： Wind、广发证券发展研究中心 备注：表中估值指标按照最新收盘价计算 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 3 / 22 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 目录索引 一、细胞和基因治疗：创新疗法的新方向 . 5 （一）细胞治疗： CAR-T 是目前商业化的主流方向 . 5 （二）基因治疗：腺相关病毒载体平台得到广泛布局 . 7 二、基因和细胞治疗 CDMO:龙头加紧布局的潜力市场 . 12 （一）行业内研发参与者显著增加，企业联合推进研发管线 . 12 （二）基因治疗和细胞治疗 CDMO 市场有望迎来爆发增长 . 13 三、细胞和基因治疗 CDMO 的全球布局 . 15 （一）海外制药企业和 CDMO 龙头近两年加速布局 . 15 （二）国内龙头药明康德和博腾股份布局领先 . 17 四、投资建议 . 20 五、风险提示 . 20 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 4 / 22 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 图表索引 图 1：细胞疗法发展历程 . 5 图 2：干细胞的全能型可以被用于细胞治疗 . 6 图 3： CAR-T(右 )疗法的优势在于不需要进行 MHC 的呈递也能激活 T 细胞 . 7 图 4：基因治疗流程图 . 7 图 5：基因治疗发展历程 . 8 图 6：基因治疗流程图 . 9 图 7： 2018 年基因治疗体内途径和体外途径的数量占比 . 10 图 8： 2018 年基体外基因治疗使用细胞来源占比 . 10 图 9： 2018 年基因治疗管线中载体使用情况 . 10 图 10：重组腺相关病毒（ rAAV）的优点 . 11 图 11：基全球因治疗研发管线数量前 20 公司 . 12 图 12： 基因疗法合作协议数量和金额 . 12 图 13：全球细胞疗法和基因疗法产品销售额 /十亿美金 . 13 图 14：全球临床前到注册前阶段基因治疗在研管线数 . 13 图 15：全球药物研发外包中细胞及基因疗法 CMO/CDMO 外包服务市场规模 . 13 图 16：国际大型基因治疗 CDMO 基因治疗布局情况 . 16 图 17：药明康德相关业务的布局情况 . 17 表 1：国际制药巨头的细胞和基因治疗产能概况 . 15 表 2：国际 CDMO 巨头细胞和基因治疗产能布局 . 16 表 3：药明康德的细胞和基因治疗 CDMO 业务主要工厂的面积和职能 . 18 表 4：博腾股份的生物药 CDMO 服务中基因和细胞治疗服务 . 18 表 5：其他国内上市 CDMO 企业在细胞与基因疗法相关业务的布局情况 . 19 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 5 / 22 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 一、 细胞和基因治疗：创新疗法的新方向 （一）细胞治疗 ： CAR-T 是目前商业化的主流方向 细胞疗法的原理是通过向患者移植正常或生物工程改造过的人体细胞以替代失去正常功能的细胞。 人体中包含 200多种不同的特殊细胞类型，例如肌肉，骨骼或脑细胞。这些细胞在体内执行特定功能，疾病或衰老可能导致人体细胞失去这些分化细胞。在许多情况下，这种缺失是不可逆的，也就意味着患病或丢失的细胞不再能被健康的细胞所补充。细胞疗法旨在将新的健康细胞人为地引入患者体内，以替代患病或缺失的细胞。 细胞治疗最早可以追溯到上个世纪 30年代，而近代细胞治疗的快速兴起则是在 2011年之后 。 2011年 10月，法国科学家拉尔夫 斯坦曼因 “发现树突状细胞和其在后天免疫中的作用 ”获得诺贝尔医学奖，标志着生物免疫治疗成为癌症治疗的新型疗法。此后，细胞治疗迅速兴起，在一些复杂的肿瘤疾病治疗中率先进行临床试验，被 Science杂志评为 2013年 10大科技突破之首。 图 1：细胞疗法发展历程 数据来源： 各公司官方网站 、广发证券发展研究中心 细胞疗法按照引入的细胞种类可以分为干细胞治疗和免疫细胞治疗。 干细胞治疗是利用人体干细胞的分化和修复原理，把健康的干细胞移植到病人体内，以达到修复病变细胞或重建功能正常的细胞和组织的目的。 干细胞是一类具有无限的或者永生的自我更新能力的细胞、能够产生至少一种类型的、高度分化的子代细胞，具有多能性和全能性、自我更新能力和高度增殖能力等优点。患者自体干细胞较易获得，致癌风险也很低，同时也没有免疫排斥及伦理争议等问题，被更多地应用于临床。用于临床治疗的干细胞种类主要有骨髓干细胞、造血干细胞、神经干细胞等。干细胞治疗被广泛应用于临床各类疾病的治疗，主要包括血液类疾病、器官移植、 心血管系统疾病、肝脏识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 6 / 22 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 疾病、神经系统疾病、组织创伤等方面。 图 2：干细胞的全能型可以被用于细胞治疗 数据来源：赛托森生物、广发证券发展研究中心 免疫细胞治疗的原理是采集人体自身的免疫细胞并进行体外培养扩增，同时加强其靶向性和杀伤力，最后再输入到病人体内以消灭病原体、癌细胞。 免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞，包括 NK细胞、 T细胞、 B细胞、巨噬细胞等。目前免疫细胞疗法主要被运用于癌症的治疗，根据所使用的的免疫细胞不同，分为细胞因子诱导的杀伤细胞（ CIK）疗法、 API生物免疫治疗、 DC+CIK细胞疗法、自然杀伤细胞（ NK）疗法、DC-T细胞疗法等。 免疫细胞疗法在癌症治疗上的应用主要是通过过继性免疫治疗实现的。 过继性免疫治疗是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继性免疫治疗主要分为三大类：一种方法是利用从患者的肿瘤中分离出的肿瘤浸润淋巴细胞（ TIL），在实验室中扩大其数目，然后再注入患者体内；第二种方法是改造从患者身上收获的 T细胞，使其表达肿瘤抗原特 异性 T细胞受体（ TCR），以便 T细胞可以识别和攻击表达这种抗原的肿瘤细胞；第三种方法与 TCR类似，区别在于其在 T细胞上构建的是一个嵌合型抗体受体（ CAR），从而让免疫 T细胞不仅能够特异性地识别癌症细胞，同时可以激活 T细胞杀死癌症细胞。 目前 CAR-T是唯一被 FDA批准的过继性免疫疗法。 TIL和 TCR治疗只能靶向和消除在特定情况下（当抗原与主要组织相容性复合物或 MHC结合时）呈递其抗原的癌细胞。而 CAR的主要优势在于，即使不通过 MHC将抗原呈递到表面，它们也能与癌细胞结合，这会使更多的癌细胞容易受到攻击。但是 ， CAR-T细胞只能识别自身在细胞表面自然表达的抗原，因此潜在的抗原靶标范围比 TCR小。 识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 7 / 22 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 图 3： CAR-T(右 )疗法的优势在于不需要进行 MHC 的呈递也能激活 T 细胞 数据来源：百度图片、广发证券发展研究中心 （二）基因治疗 ： 腺相关病毒 载体平台得到广泛布局 广义的基因治疗指通过纠正或补偿异常基因缺陷以达到治疗疾病的一种治疗方法。 基因作为遗传物质的基本单位，具有控制遗传性状表达和活性调节的作用。当人类的基因出现异常时往往会出现一些病状，基因突变最典型的病症就是镰刀性贫血症，此外还有唐氏综合征、白化病、色盲、血友病、巨脑症，同时癌症、脑积水、癫痫、自闭症、脉管性疾病、皮肤生长异常等疾病都与基因突变有一定的相关性。基因治疗可以通过基因转移或基因调控对的方法，将带有治疗性的基因导入患者体内，正常基因的表达可以治疗患者的疾病。 基因治疗的流程分为：目的基因制备、载体构建、细胞转染、外源基因表达和检测。 图 4：基因治疗流程图 数据来源： 中国知网， 广发证券发展研究中心 基因治疗的最早尝试可追溯到上个世纪 70年代，基因治疗的发展可以根据人类的技术水识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 8 / 22 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 平与认知水平划分为三个阶段 : 萌芽期（ 19701989）： 1970年美国医生 Stanfield Rogers试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗一对姐妹的精氨酸血症，但试验不幸失败。两年后美国著名生物学家Theodore Friedmann等人在 Science发表具有划时代意义的前瞻性评论基因治疗能否用于人类遗传病？提出了基因治疗是否可以用于人类疾病治疗的设问。这些尝试和设想在医学、学术、法律、宗教、伦理各界引发了人们的争议，对于这种全新的治疗方法，当时社会的态度更多是恐惧与质疑。直到 1989年， FDA才同意现将载体导入作为“基因标记 ”的临床试验。 1990年才正式批准进入临床试验。 狂热期（ 19901995）： 1990年 9月，美国国立卫生研究院的 William French Anderson医生团队针对重症联合免疫缺陷病开展了临床基因治疗。他们从一 4岁女 孩体内抽取白细胞，在体外利用逆转录病毒载体将能够正确编码腺苷脱氨酶的 ADA基因插入到白细胞基因组中，最后将这些基因工程改造过的白细胞重新输入女孩体内。接受治疗后，其机体产生 ADA的能力有所提高。 William French Anderson也因此被称为 “基因治疗之父 ”。这一次临床治疗的成功极大地鼓舞了医学界，此后基因治疗出现一段爆发期，这几年内超过 100个临床方案经过 FDA批准进入了临床试验阶段。 理性期（ 19962012）： 1999年， 18岁的美国男孩 Jesse Gelsinger参与了美国宾夕法尼亚大 学基因治疗项目并接受 腺相关病毒 载体注射， 4天后，男孩因多器官衰竭死亡。基因治疗进入最艰难的寒冬时期。热潮退去后，人们开始对基因治疗进行冷静的思考。 2003年， FDA暂时中止了所有用逆转录病毒来基因改造血液干细胞的临床试验；经过 3个月严格审核权衡后，又允许基因治疗临床试验继续进行。同年 10月，中国批准了基因治疗药物 “今又生 ”上市，成为世界上第一个国家批准的基因治疗药物，这是一个 腺相关病毒 介导的 P53病毒载体，用于晚期鼻咽癌配合放疗的联合治疗，但它的批准上市一直存在争议，临床应用也很有限， 2008年被吊销生成许 可。 图 5：基因治疗发展历程 数据来源： 中国知网， 广发证券发展研究中心 成长期（ 2012至今）： 2012年，荷兰 UniQure公司的 Glybera由欧盟审批通过，这个项目采用腺相关病毒作为载体，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病，它的获批识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 9 / 22 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 上市开启了基因治疗的新时代。虽然这个 Glybera被证明有效，但当时只有一名病人使用Glybera接受了治疗。此后，基因治疗的商业化进程出现了停滞。 2016年，意大利 San Raffaele Telethon研究所与葛兰素史克（ GSK）公司合作开发的基因疗法 Strimvelis实现了 18位腺苷脱氨酸缺乏性重度联合免疫缺陷症（ ADA-SCID）患儿的完全治愈，同年， Strimvelis获得欧盟的上市许可，使基因治疗技术的商业化迈出重大的一步。 2017年 12月，美国公司 Spark Therapeutics的基因疗法 Luxturna获批上市，成为首款在美国获批、靶向特定基因突变的 “直接给药型 ”基因疗法。自 2012年来，基因治疗发生了一个重要的模式转变：基因补充策略变得更为全面，基因编辑、目标基因重组、反义寡核苷酸诱 导外显子跳跃以及 RNA干扰都进入临床，这对于那些简单增加功能正常的基因不足以改善的显性疾病十分重要。 图 6：基因治疗流程图 数据来源： 相关公司官网， 广发证券发展研究中心 基因治疗可根据实现手段的不同分为离体治疗和体内治疗两大类 。 体内基因治疗和体外基因治疗的研发管线各占一半，病毒仍是最常用的基因载体。采用体内方 法还是体外方法由很多因素决定，比如疾病产生部位、体内细胞的获取难度等等，总体来说，体内方法 和体外方法没有显著的优劣差异。大多数的体外细胞基因治疗采用的是自体细胞，占体外基因治疗管线的 58%，只有 14%的管线使用的是同种异体细胞。这主要是因为异体细胞虽然减少了患者的治疗时间和压力，但是存在免疫反应的问题。无论是体内和体外治疗， 59%的研发管线都使用病毒载体，仅 13%采用质粒、信使 RNA、脂质体等 非 病毒载体。病毒载体中，腺相关病毒（ AAV）由于其低毒力、高转导率、成本可控、低插入风险的特点被广泛运用于基因治疗中。 基因治疗离体治疗需要采集患者的细胞进行处理后再回输，因此难以规范化生产，主要针对血液病，如治疗 地中海贫血的 Zynteglo体内治疗基因替代补充治疗性基因非整合性载体治疗性基因不与靶细胞基因组产生整合，通常使用AAV载体，如 Luxturna整合性载体由于存在插入突变风险，通常用在离体治疗，如慢病毒载体。目前无体内治疗产品进入临床基因编辑敲除或纠正错误基因基因敲除处于发展早期，仅有 EDIT-101进入临床研究基因纠正存在很多可行性和安全性问题，仍然在摸索解决中识别风险 ， 发现价值 请务必阅读末页的免责声明 10 / 22 Table_PageText 行业专题研究 |医药生物 图 7： 2018年 基因治疗体内途径和体外途径的数量占比 图 8： 2018年 基 体外基因治疗使用细胞来源占比 数据来源： Pharmaprojects，广发证券发展研究中心 数据来源： Pharmaprojects，广发证券发展研究中心 图 9： 2018 年 基因治疗管线中载体使用情况 数据来源： Pharmaprojects，广发证券发展研究中心 目前应用最广泛的平台依次是腺相关病毒、慢病毒、腺病毒等， CDMO龙头普遍都有这几个平台的技术布局，如 Lonza主要生产腺相关病毒和慢病毒、同时也生产腺病毒和溶瘤病毒等。 55%45%体内疗法 体外疗法58%14%28%自体细胞 同种异体细胞 无特定要求