新型药物筛选研发平台梳理：小分子药物研发是否面临瓶颈？.pdf

证券研究报告报告发布日期： 2020年 7月 1日小分子 药物研发是否面临瓶颈？ 新型药物筛选研发平台梳理 分析师：黄翰漾（ S0190519020002）孙媛媛（ S0190515090001）徐佳熹 （ S0190513080003）2KEY POINTS投资要点近年来，大分子生物药的热度持续增高， 其市场当下增速较快且具备极高的发展潜力。而相较之下，小分子药物基于其相对较长的发展历史，且考虑到潜在靶点的数量，投资者可能会对其发展空间或瓶颈产生一定的讨论。我们认为， 小分子药物的开发不可忽视， 且随着新技术、新靶点的不断涌现，持续拓展行业的发展空间。 小分子药物相对于大分子药物在体积 、 研发成本上都有着更大的优势。先导化合物的发现与优化在新药整体研发过程中至关重要 ， 高质量的活性先导化合物能够大大缩短药物探索的时间，提高成药可能性。 随着技术要求的不断提升，在传统新药筛选技术的基础上（ 已知活性化合物（ Known）和高通量筛选（ HTS） 等）， 一些新的药物筛选平台应运而生 ，例如 DELT（ DNA编码化合物库） 、 PROTAC（蛋白降解靶向联合体） 、 FBDD（基于片段的药物发现平台） 、 SBDD（基于结构的药物发现平台） 、CADD（计算机辅助药物设计和虚拟筛选平台） 等。随着新型药物筛选技术的演进，一方面有助于拓宽小分子药物的市场潜力，进一步拓展市场空间；另一方面丰富技术手段，赋能 CRO企业，为中长期发展打造新的增长点。目 录 CATALOGUEDELT（ DNA编码化合物库）01PROTAC（蛋白降解靶向联合体）02FBDD（基于片段的药物发现平台）03SBDD（基于结构的药物发现平台）0405 CADD（计算机辅助药物设计和虚拟筛选平台）01 DELTDNA编码化合物库1.1 DELT 基本概念DNAencoding chemical library， DEL。 美国 Sydney Brenner和 Richard Lerner于 1992年提出并申请发明专利的一项新技术。将 一个化合物 与 一段独特序列的 DNA在分子水平连接，进行 DNA编码，类似于为每一个分子打上“条形码”。在筛选完成后，通过高通量测序仪对筛选出的小分子连接的 DNA序列进行识别， 实现“扫条形码，找化合物”， 确定编码对应的化合物分子，从而解决如用组合化学产生的巨型化合物库无法用于筛选的问题。DNA编码化合物库每个 化合物与一段独特序列的 DNA在分子水平 进行连接 。化合物的结构单元与 DNA序列存在一一对应关系。1.1 DELT 原理 组合化学合成法 的核心：“ Split & Pool“（均分与合并） 通过 m+n+i 个反应 产生 m n i 个化合物 的混合体 STEP 1： DNA编码化合物库的构建建库策略主要有： DNA记录合成法、 DNA模板法，除此之外还有 DNA routing合成法、 ESAC合成法等（ 1） DNA记录合成法 最早是借用组合化学的合成方法，应用在多肽的固相合成策略中，现在仍然以 DNA记录合成法为主 右图三种 BB连接不同的 DNA编码片段 ， 将这三种化合物混合后均分为两个平行反应组 ， 一个反应组连接同一种 BB的同时在 DNA编码区连接同一新的编码片段 ， 另外一个反应组取连接另外的 BB和对应的 DNA片段 。 反应完毕后 ， 得到化合物的数量是 3 2=6种 。 当每种 BB有 1000个时 ， 一个三步反应的 DEL库通过 1000+1000+1000=3000组化学反应合成 1000 1000 1000=109， 10亿个化合物数据 来源： The Scientist，兴 业证券经济与金融研究院 整理1.1 DELT 原理 利用 DNA双链的互补性 ， 增大化学反应底物的局部浓度 ， 从而使反应某些化学反应或构建特定结构 （ 比如大环化合物 ） 更加有效 。 STEP 1： DNA编码化合物库的构建（ 2） DNA模板法 在相同的 DNA链上执行构建合成步骤 ， 单个化学片断与作为 “ 供体链 ” 的短单链 DNA片段相连接 ， 在与模板 DNA链杂交后 ， 化学部分通过共价键的形成转移到模板链上 ， 然后进行裂解并辅助去除供体链 。 DNA模板法可通过杂交诱导两种反应物互相接近而加速化学反应 。数据 来源： The Scientist，兴 业证券经济与金融研究院 整理数据来源： DNA 编码化合物库在药物筛选和发现中的研究与应用 ，兴业证券经济与金融研究院 整理1.1 DELT 原理 STEP 2： DEL筛选与先导化合物产生 洗脱未结合化合物 ： 通过优化洗脱条件及洗脱剂浓度， 洗去亲和力弱或未结合的化合物， 再 采用毛细管电泳技术来分离与蛋白质结合的 DNA 编码化合物 。 PCR扩增 ： PCR 扩增 的 方法对 DNA 片段进行富集。 其优势在于极微量的 DNA编码信号经扩增后也能被 DNA测序仪识别。 高通量测序 ： 由于化合物与 DNA 编码信息一一对应，通过高通量测序技术进行解码，得到高亲和力化合物的结构信息，重新合成不带 DNA标签的化合物， 目标化合物验证 ：对筛选得到化合物 进行活性验证及结构优化，得到新药苗头化合物。 亲和筛选 ：利用靶标蛋白与潜在化合物分子之间的亲和活性，亲和力强的分子会与靶蛋白牢固结合，亲和力弱的化合物无法结合就会被除去。首先将纯化的目标蛋白通过亲和作用或共价作用固定在磁珠或溴化氰活化琼脂糖等载体上，然后将活性蛋白和整个 DEL进行孵育，与靶蛋白作用力强的化合物就能被筛选出来。1.2 DELT 技术平台的优势对比项目 DNA编码化合物库 传统化合物库化合物库容量 几百万到数十亿 几万到百万建库方法 组合化学 +DNA编码，速度快 单一合成 +平行合成，速度慢单个化合物合成及筛选的平均花费 低，平均 0.0002美元 /个 高，平均 1200美元 /个化合物属性 结构覆盖空间大，化合物族 结构覆盖空间小，单一化合物筛选周期 3 6个月 9 18个月靶蛋白用量 少 多筛选方式 一对多或多对多，全库筛选 一对一筛选筛选费用 忽略不计 高 库容量巨大 、 合成效率高 、 分子多样性好 。 在几十个微升体积的试管中即可包含上千万甚至上亿种不同的化合物 。 缩短时间 、 提升效率 、 节约成本 。 DEL技术 并 非传统的一对一筛选 ， 是将靶蛋白和整个编码化合物库同时进行筛选 ， 减少了筛选时间和费用 ， 且筛选生物靶标用量极少 ， 大大节省靶标准备的时间和成本 ， 提高了筛选效率 。 可以筛选 某些不稳定或只能微量获取的蛋白靶标 。 这些蛋白 在传统的高通量筛选上具有很大的局限 ， 应用 DEL技术可极大地拓展筛选效果和提高先导化合物发现概率 。数据来源： DNA 编码化合物库在药物筛选和发现中的研究与应用 ，兴业证券经济与金融研究院 整理1.2 DELT 技术平台的风险 DEL技术并非目前主流筛选技术 ， 其商业化存在不确定性的风险 DEL 技术整体发展时间较短 ， 在药物工业规模化应用的时间不到十年 ， 同时 ， DEL技术目前在药物发现领域的筛选方法中应用程度及市场占有率仍较低 。 目前其他筛选方法均有药物成功上市的案例 ， 而 DEL 技术筛选获得的药物目前最快进度为临床 期 ， 尚没有药物成功上市的案例 ， 未来一段时间内该技术是否能够规模化和商业化存在不确定性的风险 。 DEL 技术尚未完全成熟 ， 存在技术局限性的风险 DNA 编码标签带来的合成方法限制：核酸的水溶性决定了 DEL 反应须在水中或者含有一定比例的水溶剂中进行 ， 且为了保护编码 DNA 结构信息的完整性反应条件要足够温和 ， 并非所有的经典有机化学反应都适用于 DEL 的化合物合成 。 能够应用于 DEL 的化学反应类型和种类在一定程度上决定了 DEL 库的分子种类规模上限 ， 进而影响 DEL 库的化合物结构多样性 。 组合化学技术带来的准确性问题 DEL 的合成过程中涉及许多种不同结构的化合物试剂在不同的化学反应条件下的结合 ， 且在混合物条件下进行靶点筛选 ，这一过程与传统单一分子的筛选方法相比 ， 存在技术上的复杂性和不确定性 。 筛选应用场景的局限性 筛选对象主要针对纯化的生物靶点进行亲和力筛选 ， 对于难以表达纯化的靶点或者活细胞体系等功能性靶点筛选比较困难；由于 DNA 编码的影响 ， 对于部分会对 DNA 分子本身进行修饰或降解的生物靶点 ， DEL 技术会受到一定程度的干扰 。数据来源： 成都先导招股说明书 ，兴业证券经济与金融研究院 整理