抗体偶联药物（ADC）专题报告：春风来不远，ADC行业渐入佳境.pdf

最近一年行业指数走势 -22%-11%0%11%22%33%44%55%66%2019-06 2019-10 2020-02医药生物 上证指数 深证成指行业专题报告 投资评级 :增持 (首次 ) 2020 年 06 月 29 日 抗体偶联药物（ ADC）专题报告 医药生物 投资要点： ADC 已成抗体药研发新热门，相关药物展现出良好的临床潜力 近年来，随着 ADC 技术的逐渐成熟，早期 ADC 的问题得以解决，不断有 ADC 新药上市。 2019 年 FDA 连续批准三个 ADC 药物 上市，引发了厂商的热情，更多的厂商参与到 ADC 的药物开发中。截至 2020 年 Q1，全球处于活跃状态的 ADC 药物共311 个，临床二期和三期的研发管线有 33 个。使得 ADC 药物焕发生机的根本原因是其显著临床效果。 ADC 药物设计是核心，掌握专利技术将确保其 产业链中核心竞争力 ADC 的设计需要考虑抗体、连接子、小分子毒素三个组成成分及它们之间的合理组合。其中抗体的选择是 ADC 设计的起点，连接子与连接技术是决定 ADC 成药性的关键因素，小分子药物对于肿瘤细胞应具有高效的杀伤作用。 ADC 药物也一直围绕着这三部分不断发展，因而 ADC 药物产业链目前主要掌握着这三部分核心技术的研发企业主导，掌握更多 ADC 药物的专利技术将成为 ADC 药企的核心竞争力。 ADC 工业化生产平台的复杂性将促使 ADC 生产 CMO 平台 化 的发展 ADC 是新兴的生物药物，基本组成部分是抗体、接头、药物，每一个都可以直接影响最终产品的安全性和功效。 ADC 药物的工艺包括了小分子药物和抗体的制备，适合于裸抗及小分子药物的技术指导原则同样适用于 ADC 药物。 ADC 分析也比传统生物制药分析更为复杂， 需要多种生物制药研究和分析方法，以及执行这些技术和解释数据的 专业知识。这就带来了 ADC 工业化生产平台的复杂性，以及为了生产某种 ADC 药品带来的生产平台专业化的必要性，目前约有 70%ADC 药物交由 CMO企业开发。复杂的生产工艺促进 CMO 平台的发展。 我们认为 ADC 药物适用适应 症丰富、高效、低毒，应用市场潜力巨大，仅目前获批适应症就有望每年在中国创造超 30 亿的市场，且 ADC 类抗体药物可以随着靶点、抗体技术的提升，不断扩展其他癌 种 的适应症与其他疾病领域的治疗，鉴于 ADC平台的巨大潜力， 给予行业“增持”评级。 建议关注，如：荣昌生物、百奥泰、科伦药业及多禧生物等，同时 ADC 生产质控与分析的复杂性也促进 CMO 平台的发展。 风险提示： 研发、审评速度不及预期 ， GMP 生产的风险 ,竞争加剧的风险 行业研究财通证券研究所 春风来不远， ADC 行业渐入佳境 请阅读 最后一页的重要声明 以才聚财 ，财通天下 证券研究报告 联系 信息 张文录 分析师 SAC证书编号： S0160517100001 zhangwenluctsec 华挺 联系人 huatingctsec 相关报告 1 ？ 或技术性调整，但不改必选消费中期避险逻辑 :“ 药 ” 倾听市场的声音第一百一十五期 2020-04-27 2 避险情绪主导 +疫情业绩驱动，成就必选消费医药 :“ 药 ” 倾听市场的声音第一百一十四期 2020-04-07 3 ？ 重视特色原料药板块 :“ 药 ” 倾听市场的声音第一百一十三期 2020-03-30 数据来源： Wind,财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 2 证券研究报告 行业专题报告 内容目录 1、 春风来不远， ADC市场渐入佳境 .5 2、 广大日已积， ADC药物波折中不断发展 .9 2.1 ADC 发展历程曲折 . 9 2.2 ADC 已发展 3 代 . 9 2.2.1 第一代 ADC 产品 . 10 2.2.2 第二代 ADC 产品 . 11 2.2.3 第三代 ADC 产品 . 11 3、 核心技术 .13 3.1 抗体偶联药物的结构 . 13 3.1.1 抗体部分 . 14 3.1.2 连接物部分 . 18 3.1.3 毒素部分 . 19 3.2 “魔法导弹 ”ADC 药物的作用原理 . 21 3.2.1 ADC 药物的靶向杀伤肿瘤机制与路径 . 22 3.2.2 ADC 的旁观者（ BYSTANDER）效应 . 23 4、 才高壁垒新，复杂性将促进 ADC 的 CMO企业发展 .24 4.1 复杂的工艺与质量控制 . 24 4.1.1 ADC 各组分组装的生产工艺复杂 . 24 4.1.2 ADC 药物质 量控制要求严格 . 25 4.2 ADC 的药效学、药代动力学和安全性评价复杂 . 26 4.2.1 ADC 药物的常见生物分析方法 . 26 4.2.2 针对 ADC 免疫原性的中和抗体分析 . 28 4.3 ADC 生产质控与分析的复杂性促进 CMO 平台的发展 . 29 5、 创 新药企主导 ADC 产业链 .31 5.1 ADC 产业链分析 . 31 5.2 ADC 平台技术外延价值 . 32 6、 ADC 中国市场测算 .33 7、 他山之石 国外已上市经典 ADC 分析 .34 7.1 Kadcyla罗氏乳腺癌的三驾马车 . 34 7.2 ENHERTU（ DS8201） 可能成为 Her2 阳性晚期乳腺癌患者新的治疗标准 . 38 7.3 Adcetris改变了 CD30 淋巴瘤治疗 . 41 8、 展望与推荐企业 .43 8.1 荣昌生物 RC48 国内首个进批临床的 ADC . 43 8.2 百奥 泰： BAT8001-国产 ADC 药物进展最快，已进入 期 . 45 8.3 科伦药业 两款 ADC 在 ASCO 上显示良好潜力 . 47 8.4 多禧生物 浙江本地的 ADC 未来之星 . 49 8.5 新理念 张江的 ADC 潜力股 . 50 9、 风险提示 .50 图表目录 图 1：全球 ADC 药物管线现状与预测 .5 图 2： ADC药物主要关注领域 .5 图 3：全球 ADC 药物研发地域分布 .6 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 3 证券研究报告 行业专题报告 图 4：中美 ADC 研发阶段对比 .6 图 5： Adcetris 全球销售额及预测 .8 图 6： Kadcyla 全球销售额及预测 .8 图 7： ADC发展历史 .9 图 8： ADC药物的技术代次 .10 图 9：第一代 ADC 药物特点 .10 图 10：第二代 ADC药物特点 .11 图 11： Thiomab 技术 .12 图 12： ThioBridge 技术 .12 图 13：引入非天然氨基酸法 .13 图 14：酶催化法 .13 图 15： ADC药物的结构 .14 图 16： ADC靶点选择要求 .14 图 17： ADC常选择靶点 .15 图 18： Ab成分和有效 ADC 通常需要小于 10nm（ Kd10nm）的结合亲和力 .16 图 19：理想 ADC 中抗体的要求 .16 图 20：人类细胞亚群中 Fc-FcR 相互作用亲和力和 FcR 表达 .17 图 21： ADClinker 示意 .18 图 20：理想情况下 ADC中毒素部分的要求 .19 图 23： ADC毒性分子选择 .21 图 23： ADC作用原理 .21 图 25： ADC内化途径 .22 图 26： ADC旁观者效应 .23 图 27： ADC药物的制备流程 .24 图 28： ADC毒性检测 .27 图 29：抗体中和抗体对 ADC药物的阻断效果 .28 图 28： ADC的 CMO 外包比例 .30 图 31： ADC药物产业链 .31 图 32： ADC药企的商业模式 .31 图 33： ADC技术平台多样性 .32 图 34： NHS Ester 展示 .32 图 35： ADC在非肿瘤领域的探索 .33 图 36： Her2 ADC 中国市场测算 .33 图 37： CD30 ADC 中国市场规模预测 .34 图 38： T-DM1 降低 IDFS 事件风险 50% .35 图 39：无论激素受体 、淋巴结状态、新辅助抗 Her2 方案如何， T-DM1 各亚组均显示获益 .35 图 40： Katherine 研究中，中国人群的主要终点与全球结果一致 .36 图 41： Kadcyla 显著延长 OS .36 图 42： Kadcyla 显著延长 PFS .36 图 43： KAITLIN 实验设计 .37 图 44： KAILTIN 实验主要临 床结果 .37 图 44： KAILTIN 实验主要临床结果 .38 图 43： Kadcyla 全球销售额 .38 图 43： DS8201 的作用机制 .39 图 44： DS8201 与 T-DM1 比较 .39 图 45： Her+晚期乳腺癌治 疗现状 .40 图 45：基于 Destiny-Breast01 的晚期乳腺癌治疗研究 .40 图 46： DS8201 显著晚期 Her2 乳腺癌患者提高 OS 与 PDS .40 图 48： DS-8201 管线情况 .41 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 4 证券研究报告 行业专题报告 图 49： Adcetris 树立了霍奇金淋巴瘤一线治疗的新标杆 .41 图 50： Adcetris 在外周 T 细胞淋巴瘤的一线治疗上同样树立了新的标杆 .42 图 51： Adcetris 全球销售额 .43 图 51： RC48 展现良好的 ORR .44 图 52： RC48 展现良好的有效性 .44 图 53： RC48 亚组分析 .44 图 54：荣昌生物管线情况 .45 图 60：美登木素生物碱连接子抗 Trop2 ADC 示例 .46 图 55： BAT8003 临床先数据 .47 图 56： TROP2 在各类肿瘤中的表达 .47 图 57： A166 不良反应 .48 图 58： A166 有效性 .48 图 57： SKB264 结构 .49 表 1：通过审批 ADC药物列表 .6 表 2：已上市 ADC 临床效果显著 .7 表 3： ADC毒素高要求的机理 .20 表 4： ADC工艺验证要求复杂 .25 表 5： ADC药物的关键质量因素 .26 表 6： ADC药物的毒理学特征 .27 表 7： ADCs药物中和抗体试验方法的开发存在的挑战包括 .28 表 6： ADC生产指控部分复杂研究因素 .29 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 5 证券研究报告 行业专题报告 写在前面 ： 抗体偶联药物（ Antibody-Drug Conjugate， ADC）是通过连接子（ linker）将具有生物活性的小分子药物偶联至单克隆抗体（单抗）上而产生的。目前绝大部分ADC是由靶向肿瘤抗原的抗体通过连接子与高效细胞毒性的小分子化学药物偶联而成，利用抗体与靶抗原特异性结合的特点，将小分子药物靶向递送至肿瘤细胞进而发挥杀伤肿瘤的作用。 近年来，随着 新的接头、小分子毒素、抗体以及靶点发现技术的不断发展， ADC早期的问题不断被克服 ，陆续 有 ADC 药物的上市，以及此类药物在血液瘤、实体瘤中展现得良好临床 效果， ADC 市场在经历了沉寂期后又获得了资本新一轮的 关注 。 1、 春风来不远， ADC 市场渐入佳境 大道且泛然， ADC 药物研发 步入 火热期 。 2000 年第一个 ADC 药物 Mylotarg 上市以来 ，十年 ADC 未有第二个药物上市 ， 随着 ADC 药物技术的成熟 ，随后的七八年FDA 批准了三个 ADC 药物， 2019 年一年甚至连续批准三个 ADC 药物的上市 。引发了厂商的热情，更多的厂商参与到 ADC 的药物开发中 。 ADC 药物聚焦肿瘤领域 ，临床 I 期之后的管线中， 88.3%的项目集中在肿瘤领域，其次是免疫领域，占比5.3%。 截至 2020年 Q1， 全球处于活跃状态的 ADC 药物共 311 个。临床二期和三期的 研发管线有 33 个 。 图 1：全球 ADC 药物管线现状与预测 图 2： ADC药物主要关注领域 数据来源： Cortellis、 财通证券研究所 数据来源： Biostatistics、 财通证券研究所 ADC 研发地域分布较为集中，研发速度上中国仅次于美国。 从地域分布来看，美国有 139 个 ADC 药物研发产品，中国紧随美国的研发速度，有 ADC 研发项目 42个。 目前已上市的 ADC 药物均由欧美药企包揽， 中国临床管线还以临床一期和临7215047 303 1 8050100150200ADC药物研发上市管线数目谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 6 证券研究报告 行业专题报告 床二期为主，还未有主研发的 ADC 药物上市。 Kadcyla 和 Adcetris 两款药物在美国上市后，在 2019 年、 2020 分别通过中国 NMPA 中国上市，中国进展最快的本土企业为百奥泰三期的 BAT-8001 和荣昌生物的 RC-48。 图 3： 全球 ADC 药物研发地域分布 图 4： 中美 ADC 研发阶段对比 数据来源： Cortellis、 通证券研究所 数据来源： Cortellis、 财通证券研究所 表 1： 通过审批 ADC药物列表 药名 商品名 靶点 -细胞毒素药物 公司 Condition 中美上市状况 Gemtuzumabozogamicin Mylotarg CD33-卡其霉素 辉瑞（惠氏） 急性粒细胞性白血病 (AML) 2000 年首次获批，2017 再次FDA 获批 Brentuximabvedotin Adcetris CD30-单甲基奥斯他汀 E SeattleGenetics,武田 经典霍奇金淋巴瘤、 T 细胞淋巴瘤 2011 年FDA， 2020年 NMPA Trastuzumabemtansine Kadcyla (T-DM1) HER2-DM1 基因泰克 ,罗氏 HER2 阳性转移性乳腺癌（ mBC） 2013 年FDA， 2019年 NMPA Inotuzumabozogamicin Besponsa CD22-卡奇霉素 辉瑞（惠氏） B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 2017 年FDA Polatuzumabvedotin-piiq Polivy CD79b- 单甲基奥斯他汀E 基因泰克 ,罗氏 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（ DLBCL） 2019 年七月 FDA Enfortumabvedotin Padcev Nectin-4-单甲基奥斯他汀 E Astellas/SeattleGenetics 局部晚期或转移性尿路上皮癌 2019年 12月 FDA Trastuzumabderuxtecan Enhertu HER2-拓扑异 阿斯利康 /第一三共 HER2 阳性乳腺 2019年 12谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 7 证券研究报告 行业专题报告 （ DS-8201） 构酶 1 抑制剂 癌 HER2阳性转移性胃癌 月 FDA Sacituzumabgovitecan Trodelvy TROP-2 Immunomedics 患有转移性三阴 性 乳 腺 癌（ mTNBC） 2020 年 4月 FDA 获批 数据来源： clinicaltrial、 财通证券研究所 ADC 近年来的火热，除了获批进入密集期外，其临床效果的显著 是根本原因。 已经上市的 ADC 药物的治疗范围包括了血液瘤、乳腺癌、膀胱癌，并且适应症 也在尝试拓展到 到胃癌等其他实体瘤中。上市药品的指标 都展现了令人欣慰的结果 ，Mylotarg 树立了白血病 AML 的一线疗法； Adcetris 则是 40 年以来 FDA 批准的第一个难治性霍奇金淋巴瘤的一线用药疗法。 Kadcyla 作为第一个治疗实体瘤乳腺癌的 ADC 药物，在早期乳腺癌的辅助治疗中，临床终点头对头数据疗效超过曲妥珠单抗，为 HER2 阳性乳腺癌提供了更多疗法选择。同为靶向 HER2 的 Enhertu 作为乳腺癌三线用药，仍然能够使的 61%的患者客观缓释，同时阿斯利康宣布该药在 Her2 阳性胃癌上的 II 期临床达到临床终点。阿斯利康同时开展了 Enhertu 用于结直肠癌、 NSLCL 以及联合 PD1 抑 制剂的临床试验， Enhertu 将成为靶向 HER2治疗多种肿瘤的 ADC 药物。 Trodelvy 靶向 TROP-2 治疗三阴性乳腺癌，临床疗效是三阴性乳腺癌用药的新的一线标杆，并且已经开展前列腺癌、泌尿上皮细胞癌、NSCLC 的二期临床，治疗瘤种丰富，前景可期。 表 2： 已上市 ADC 临床效果显著 商品名 适应症 临床疗效 Mylotarg 新确诊 急性髓性白血病 无进展生存期 17.3 月 vs9.5 月 复发的 急性髓性白血病 总缓解率 26%,中位无事件生存期11.6 月 Adcetris 难治性霍奇金淋巴瘤 无进展生存率 81.7%vs75.1%；死亡风险降低 31%。 外周 T 细胞淋巴瘤 中位无进展生存期 48.2 月 vs20.8月；无进展生存期 57.1%vs44.4%;疾病进展风险降低 29%，死亡风险降低34% Kadcyla 早期乳腺癌的辅助治疗 无浸润性肿瘤复发生存率为88.3%vs77%；死亡风险降低 50% 转移性乳腺癌 中位总生存期 30.9 月 vs25.1 月；中位无进展生存期 9.6 个月 vs6.4 月 Besponsa 难治性急性淋巴细胞白血病 完全缓解率 35.8 vs17.4，最小残留疾病阴性比率也更高89.7vs31.6%，直接进行 HSCT 的患者41 vs11 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 8 证券研究报告 行业专题报告 Polivy 弥漫性大 B细胞淋巴瘤 总缓解率 45%vs18%缓解持续时间；DOR 持续一年的比率 48%vs20% Padcev 接受过 PD-1的局部晚期或转移性膀胱癌 缓解率为 44，中位缓解时间为 7.6个月。 Enhertu 转移性 Her2阳性乳腺癌 客观缓解率 60.9%；疾病控制率97.3%；中位缓解持续时间 14.8个月；中位无进展生存期 16.4 个月 Trodelvy 转移性三阴乳腺癌 整体缓解率 33.3%，临床获益率45.4%；中位缓解时间为 7.7 月；中位无进展生存期 5.5 月，预计的总生存率 13 月 数据来源：财通证券研究所 ADC 药物市场发展进入加速爆发期，市场广阔。 Adecetris 是由 Seattlegenetics（武田收购）开发的 ADC 药物，治疗血液肿瘤开创了新的一线疗法，其获批的适应症主要集中在“经典霍奇金淋巴瘤”和“间变性大细胞淋巴瘤”。 是目前最成功的 ADC药物之一， 2011年上市以来到 2020年药品累计销售额达到 20亿美元。Kadcyla 是罗氏的基因泰克公司开发用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的 ADC 药物，是优秀的乳腺癌二线疗法与手术辅助疗法，也是全球第一个获批用于实体瘤的 ADC药物，作为罗氏公司治疗 HER2 阳性乳腺癌的第三种重要新药，有效的代替了即将新药到期的赫 赛汀，和帕捷特一起维持罗氏治疗乳腺癌的 100 亿美元的市场。 图 5： Adcetris 全球销售额及预测 图 6： Kadcyla 全球销售额及预测 数据来源： Cortellis， 财通证券研究所 数据来源： Cortellis， 财通证券研究所 ADC 药物将进入新药上市密集期。 2019 年有三款 ADC 药物通过 FDA 审批上市，预计在 2020 年上市的 11 种新药有 2 种是抗肿瘤 ADC 药物， 2020 年上市 ADC 药物将会 9 款之多，未来五年将迎来 ADC 药物市场的春天。 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 9 证券研究报告 行业专题报告 2、 广大日已积， ADC 药物波折中不断发展 2.1 ADC 发展历程曲折 ADC 的概念最早始于德国医学家、诺贝尔奖得主 PaulErlich 在 1913 年的MagicBullet 设想，始于对梅毒治疗方法的设想。 20 世纪 60 年代，有文献首次报道 ADCs 的动物试验。 20 世纪 80 年代，出现了关于 ADCs 的临床试验到 2000年才有第一款获 FDA 批准的 ADC 药物 Mylotarg，辉瑞开发用于治疗急性髓细胞样白血（ AML），上市后于由于临床试验显示该药反而增加了死亡率（ 5.7%相对对比组的 1.4%），在 2010 年 6 月而撤市。大大打击了医药厂商开发 ADC 药物的热情，之后辉瑞调整了 Mylotarg 的 给药剂量，少量多次给药，设计多个阶段进行诱导后治疗 AML，基于对 AML 一线和二线的优秀临床三期结果，美国食品和药物管理局（ FDA）批准 Mylotarg 重新上市，并且给予孤儿药的称号。到 Mylortag2017再次上市为止，一共只有三款 ADC 药物销售。 图 7： ADC发展历史 数据来源： Cytotoxic Payloads for Antibody Drug Conjugates、 财通证券研究所 2.2 ADC 已发展 3 代 ADC药物从发展之初，就面临着 药物的治疗指数很小，导致治疗窗口狭窄 的问题。为了解决上述问题，人们做了许多尝试，目前已经发展出了 3 代 ADC 技术。 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 10 证券研究报告 行业专题报告 图 8： ADC药物的技术代次 数据来源：财通证券研究所 2.2.1 第 一代 ADC产品 早期的癌症治疗窗口狭小，如杀伤正常细胞造成的副作用 ;由于使用剂量低造成的较小治疗指数，为了解决以上弊端，科学家们对此进行了许多尝试，随着偶联技术改进， ADC 历经了一代又一代变革。 以 第一代 ADC 药物 辉瑞的 Mylotarg 为例 ， 其 靶向 CD33 抗体与卡奇霉素连接杀伤肿瘤。 Mylotarg 曾在 2000 年作为单独疗法，得到了美国 FDA 的加速批准，它也是首款获得批准的抗体药物偶联物。由于接头不稳定，导致药物血清中过多解离带来安全性和治疗性的削弱，Mylotarg 被 撤回上市。在辉瑞调整过给药方案后， Mylotarg 小量多次给药的方式临床效果显著而被 FDA 重新批准上市， Mylotarg 适应症从 AML 的二线疗法拓展到 AML 的一线疗法。 图 9： 第一代 ADC 药物特点 数据来源：财通证券研究所