新冠疫苗研发系列报告8：核酸疫苗技术在COVID-19疫苗研发中的应用，及相关产品临床试验1期结果点评.pdf

敬请参阅末页重要声明及评级说明 证券研究报告 生物医药 行业研究 /深度报告 主要观点： 总结核酸 疫苗技术 优缺点及 DNA 和 RNA 疫苗研发 概况 . 介绍了 DNA/RNA 在机体 作用机制 ，及脂质体辅助下作为疫苗在体内诱导免疫反应的发现过程 ，并比较 几类 疫苗优劣势 。 之后 分别对 DNA 疫苗和 RNA 疫苗的研发 、 制备 和 工业生产 情况 进行 细致阐述 ， 着重 分析 两类技术的优缺点对生产的影响。 最后 列 举了重要 DNA 疫苗 研发进展 及对 COVID-19 研发的借鉴作用 ， 概括当前 COVID-19 疫苗产品 研发进展，并对 相关产品 临床结果进行 点评 。 Inovio 的 INO-4800 临床 1 期试验结果 及 点评 6 月 30 日， INOVIO 的 DNA 疫苗 INO-4800 公告了 36 名 18-55 岁受试者临床1 期结果，安全性和耐受性较好。试验分 1.0mg 和 2.0mg 两个剂量组，两剂接种，间隔 4 周接种第二剂，观察 8 周。初始数据显示 第六周 94%的人产生体液免疫和细胞免疫。疫苗安全性和耐受性良好，除了 10 人报告 1 级不良反应，大多数是注射部位发红，无严重不良反应。之前小鼠试验中， INO-4800 能抑制 SARS-CoV-2 在肺部的扩增 。 这是第一款 COVID-19 的 DNA 疫苗临床试验结果，该试验的 1 期临床结果显示了优异的安全性、耐受性，免疫原性也较好，参考其临床前的预防效果，可对后续临床结果抱有较乐观期待。该产品易放大产能， 若能 便利 使用 ， 将更有利于 预防疫情 的 延续 ， 也应注意其并非对人群 100%有效。 Moderna 的 mRNA-1273 临床 1 期试验结果及点评 7 月 15 日， Moderna 的 mRNA-1273 临床 1 期实验数据在新英格兰杂志发表。各组都产生较好的体液免疫和细胞免疫。抗体滴度与接种疫苗剂量正相关。接种 14 天产生抗体，但接种第二剂前，假病毒中和试验显示抗体活性较弱。第 57 天平均抗体滴度超过 COVID-19 确诊感染者，其中 100ug 组平均抗体滴度是康复者血浆的 2.1 倍。接种两剂抗体滴度的时间曲线与恢复期感染者类似。接种第二剂后激发了 CD4+的 Th1 型 细胞反应 。 该款疫苗安全性和耐受性较好， 接种 2 剂后 诱导 了 较强的体液免疫 和较好 的Th1 细胞免疫 ， 因无 RNA 疫苗上市，该技术仍然在验证中， 后续开发仍值得期待。 BioNTech 的 BNT-162b1 临床 1 期试验结果及点评 7 月 1 日， BioNTech 公布了临床 1/2 期试 验 的 1 期临床结果。各剂量都产生较好的体液免疫，接种一剂的 30ug 和 100ug 受试者免疫原性无显著性差别，中和抗体平均浓度相近，且高于康复者血浆抗体浓度。 10ug 和 30ug 剂量组中和抗体的滴度呈现剂量相关性，接 种第二剂后反应原性增加，平均中和抗体滴度是康复者血浆的 1.8-2.8 倍。各组无严重不良反应，其他不良反应症 状多发生在接种第二天， 7 天内缓解。 7 月 20 日， BioNTech 进一步公布了候选疫苗临床试验的体液免疫和细胞免疫结果。接种两剂低剂量疫苗效果产生的体液免疫效果优于接种一剂高剂量疫苗。检测到 10 g 试验组 94.4%产生的针对 RBD 的 CD4+记忆 T 细胞， T 细胞反应强度与接种剂量非线性相关， 1ug 与 5ug 组 T 细胞反应强度近似。 假病毒测试显示BNT162b1 对近期 S 蛋白 D614G 突变株有效 。 该款疫苗安全性和耐受性较好，免疫原性出色，诱导较强的体液免疫和细胞免疫，同时所产生抗体对近期的突变株的 S 蛋白结合作用，也显示了较广谱的抗病毒作用。 同样是验证中的技术路线产品， 且初期结果显示该产品 并非对人群 100%有核酸疫苗技术在 COVID-19 疫苗研发中的应用，及相关产品临床 试验 1 期结果点评 -新冠疫苗研发系列报告 8 行业 评级： 增 持 报告 日期 ： 2020-07-28 生物医药（申万） 与沪深 300 走势比较 分析师：邹坤 执业证书号： S0010520040001 邮箱： zoukunhazq 相关报告 1.各技术平台在 COVID-19 疫苗研发中的应用及其进展 2020-5-11 2. 灭活疫苗技术 在 COVID-19 疫苗研发中的应用及其进展 2020-5-19 3.风口下的 Moderna，兼评新冠灭活及核酸疫苗项目进展 2020-05-20 4. 同一试验数据的不同解读，兼评康希诺股价大跌 2020-05-22 5. 重组腺病毒载体疫苗技术在 COVID-19疫苗研发中的应用，及 Ad5-nCoV 中国一期临床结果点评 2020-05-26 6国产 COVID-19 灭活疫苗 I/ 期临床研究揭盲 点评 2020-6-15 7. Ad5-nCov 临床 2 期及 ChAdOx1 nCoV-19 临床 1/2 期试验结果点评 2020-07-23 -100%-50%0%50%100%150% 沪深 300 SW医药生物医药 /行业深度 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 2 / 23 证券研究报告 效， 仍 期待 后续临床能获得优秀数据。 投资建议 随着 COVID-19 疫苗临床试验的快速推进，临床数据逐渐丰富，各类疫苗的差异也展示出来，未来对病毒的预防效果仍需进一步临床评价，但是人们在安全性和初步有效性数据支撑下，防止疫情扩散的信心越来越强。 投资步入疫情中后期阶段，针对 COVID-19 疫苗这个大 市场，人们更多关注产能和定价。产能建设随着研发推进而逐步完成，灭活疫苗、 RNA 疫苗、腺病毒疫苗、重组蛋白疫苗产能都是数亿剂，而定价方面由于各国政府深度参与企业的研发过程中，且疫情是短期人类面临较严重传染病，对社会经济生活影响巨大，或将以普惠价格供应。 经过近几年法律和政策法规对行业的规范，我国疫苗产业逐渐 进入良序 发展 的环境 。生命科学领域大量海归人才和国家经济发展后对相关硬件的大幅投入， 医药行业逐渐转向创新驱动的轨道。因此我们继续推荐 关注国内，重点关注研发实力较强、新冠疫苗研发进度靠前和重磅疫苗产品布局良好的公司，如康希诺、 智飞生物、沃森生物、康泰生物 等 。 同时注意由于疫情和疫苗开发曲折带来的疫苗板块景气度的边际变化 。 风险提示 研发失败的风险： COVID-19 为新疫苗，基础研究不充分，且当前疫情紧急，临床推进较快，后期仍可能失败；候选疫苗面临患者不足的风险： SARS 和 MERS疫苗后期因疫情消失，候选疫苗无法开展临床， COVID-19 后期可能面临类似风险；市场波动风险：疫苗研发前景不明，疫情带来的生产停顿等导致市场波动 。 公司盈利预测 ： 公 司 EPS（元） PE 2020E 2021E 2022E 2020E 2021E 2022E 复星医药 1.39 1.66 2.01 31.02 26.03 21.48 康泰生物 1.25 2.08 3.29 164.76 98.55 62.40 智飞生物 2.09 2.75 3.43 70.32 53.54 42.79 华兰生物 0.91 1.07 1.24 60.53 51.68 44.34 沃森生物 0.62 0.97 1.29 103.3 65.84 49.87 康希诺生物 B -0.03 2.83 6.43 - 71.36 31.47 资料来源： wind 一致性预期，华安证券研究所 敬请参阅末页重要声明及评级说明 证券研究报告 正文目录 1 核酸疫苗技术概况 . 5 1.1 核酸 疫苗简介 . 5 1.2 核酸 疫苗 的研发 . 6 1.2.1 DNA 疫苗 . 6 1.2.2 RNA 疫苗 . 7 1.3 疫苗制备 . 8 1.3.1 DNA 疫苗 . 8 1.3.2 RNA 疫苗 . 9 1.4 工业生产 . 10 2 在研 DNA 疫苗 . 11 2.1 MERS-COV . 12 2.2 SARS-COV . 12 2.3 COVID-19 . 12 2.3.1 INOVIO 及 INO-4800 临床 1 期试验结果点评 . 13 2.3.2 GENEXINE 及 GX-19 . 14 2.3.3 ANGES 及 AG0301 . 14 2.3.4 SYMVIVO 及 BACTRL-SPIKE . 14 3 在研 RNA 疫苗 . 15 3.1 MODERNA 及 MRNA-1273 临床 1 期试验结果点评 . 16 3.2 BIONTECH 及 BNT-162B1 临 床 1 期试验结果点评 . 17 3.3 艾博生物 /沃森生物 及 ARCOV . 18 3.4 CUREVAC AG . 18 3.5 IMPERIAL COLLEGE LONDON/晨兴创投 . 18 3.6 ARCTURUS 及 LUNAR-COV19 . 19 4 总结 . 19 5 投资策略 . 21 6 风险提示： . 22 生物医药 /行业深度 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 4 / 23 证券研究报告 图表目录 图表 1 各类疫苗平台优缺点对比 . 5 图表 2 DNA 疫苗免疫过程 . 6 图表 3 MRNA 疫苗免疫过程 . 6 图表 4 全球已获批使用的兽用 DNA 疫苗 . 7 图表 5 DNA 疫苗的临床试验概况 . 7 图表 6 全球主要的 MRNA 疫苗公司概况 . 8 图表 7 相关 MRNA 疫苗及药物临床进展概况 . 8 图表 8 DNA 疫苗质粒的构建 . 9 图表 9 MRNA 疫苗的合成和纯化 . 10 图表 10 DNA 疫苗的工业生产（以西尼罗病毒为例） . 11 图表 11 针对 COVID-19 的 DNA 疫苗临床研发进展 . 13 图表 12 SYMVIVO 的 BACTRL 技术平台 . 15 图表 13 针对 COVID-19 处于临床前阶段的 DNA 疫苗 . 15 图表 14 针对 COVID-19 的 RNA 疫苗临床研发进展 . 16 图表 15 BNT-162B1 临床方案设计图 . 17 图表 16 针对 COVID-19 处于临床前阶段的 RNA 疫苗 . 19 图表 17 国内 COVID-19 临床阶段疫苗研发概况 . 20 图表 18 国外 COVID-19 临床阶段疫苗研发概况 . 21 生物医药 /行业深度 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 5 / 23 证券研究报告 1 核酸疫苗技术概况 核酸疫苗被称作第三代疫苗技术，大体可以分为 DNA 疫苗和 mRNA 疫苗两类。与重组病毒疫苗或细菌疫苗等传统疫苗相比，核酸 疫苗 更稳定，制备过程更简单、安全，成本更低。同时核酸疫苗有一个最重要的特性 它们编码单个目标蛋白（即抗原），并且不与任何其他蛋白缔合。 1.1 核酸 疫苗简介 DNA 疫苗产生免疫的原理是将人工生产的带有抗原基因序列的 DNA 质粒注入体内，通过递送技术使质粒跨过细胞膜，在细胞核内转录生成 mRNA，再翻译成蛋白质 抗原 ，从而诱导人体的免疫系统产生免疫反应。而 mRNA 疫苗则是直接将 mRNA 递送到细胞内，从而省去了由 DNA 到 mRNA 转录的过程，直接翻译蛋白质 抗原 激活免疫反应。 图表 1 各类疫苗平台优缺点对比 资料来源： Advantages and disadvantages of different vaccine platforms for parasitic diseases ，华安证券研究所 疫苗平台 优点 缺点减活病毒可有效刺激体液和细胞免疫系统，通常具有长期免疫力；自然的多价疫苗；配方简单，无须佐剂；可以通过自然感染途径给药，诱导分泌免疫；疫苗病毒可能会在动物之间传播，从而引起群体免疫可能导致宿主感染而引起疾病；难以储存、生产过程要求严格品控，因此价格昂贵灭活病毒自然的多价疫苗；可以有效地诱导体液免疫；稳定、安全，无感染风险通常不会引发完整的细胞免疫应答和/或长期免疫，需要搭配佐剂诱导炎症反应刺激细胞免疫系统亚单位/重组蛋白疫苗安全；可以有效地诱导体液免疫不能有效地诱导细胞免疫；需要针对每种抗原搭建新的生产工序；多价疫苗的生产比较困难病毒载体疫苗可以有效地诱导先天免疫反应；可以有效地诱导细胞核体液免疫反应炎症可能引不良反应；预存免疫可能影响疫苗效果D N A 疫苗由于不涉及传染原，没有感染风险；可以产生长期免疫；可以引发强烈的细胞免疫反应；可以快速建立标准化的生产线，一旦克隆了基因，D N A 的生产成本就很便宜而且很稳定；不需要佐剂人体试验免疫原性较弱；潜在的基因整合风险RN A 疫苗可以快速建立标准化的生产线；可以引发强烈的先天免疫反应；无需任何生物提取物炎症可能引不良反应；Rn a s e s 可能导致稳定性问题生物医药 /行业深度 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 6 / 23 证券研究报告 图表 2 DNA 疫苗免疫过程 图表 3 mRNA 疫苗 免疫过程 资料来源： Immunological ，华安证券研究所 资料来源： Molecular Therapy ， 华安证券研究所 1990 年 ， Wolff 及其同事证明 了 一种编码酶蛋白的报告基因可以在小鼠骨骼肌中体内表达，并且该组织在接种 60 天 后 仍保持转基因生物活性 ，证明了 DNA 疫苗的潜力 。 Wolff 等人的 观察结果得到了 Tang 等人（ 1992）的拓展， 他们的 研究表明，注射了编码人生长激素 DNA 质粒 的小鼠 产生了 抗原特异性抗体反应 。这项发现最终证明了 DNA 疫苗 可以增强细胞和体液免疫力。 1990 年 Wolff 等人的实验在发现 DNA 疫苗的同时引入了 RNA 的疫苗。实验同时证明了注射编码氯霉素乙酰转移酶、荧光素酶或 -半乳糖苷酶的 RNA 载体可产生相应的报告蛋白。随后 1993 年 Martinon 等在小鼠中进行的实验证实了脂质体配 制的 RNA 疫苗具有诱导 NP 特异性 CTL 反应的能力。 2020 年初，由于新冠疫情的驱动，核酸疫苗的研发加速。目前 核酸疫苗 技术已经 到了突破的边缘。预计在不久的将来，一旦有 12 个人用疫苗产品获批上市，完成从新技术到产业化的概念验证，制药行业会争相开发核酸疫苗产品 ，核酸疫苗市场将高速扩张 。 1.2 核酸 疫苗 的研发 1.2.1 DNA 疫苗 根据类型， DNA 疫苗市场分为人类 DNA 疫苗和动物 DNA 疫苗。 在动物疫苗领域， 截至 2018 年 全球已经有五个 DNA 疫苗产品获批 ，分别针对马、猪、犬、鸡、鱼的疾病预防，这说明 DNA 疫苗在大动物和小动物中的表现都已经很好，为人用疫苗 的开发奠定了良好的动物实验基础。 2018 年 我国的禽流感 DNA 疫苗（ H5亚型， pH5-GD） 获批， 或将成为全球第一个上市使用的禽用 DNA 疫苗。 生物医药 /行业深度 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 7 / 23 证券研究报告 人用疫苗的临床开发周期更长 ，目前还没有人用 DNA 疫苗获批上市，但针对人用 DNA 疫苗全球已经开启了多项临床试验，新冠疫情的蔓延更是加速了 DNA疫苗的全球研发进程。 人类 DNA疫苗市场的全球市场潜力 预计将在 2020年至 2030年期间以 9.5的复合年增长率增长，到 2020 年将达到 37.62 亿美元，到 2030 年将达到 93.37 亿美元。 在 Clinicaltrials.gov 数据库中列出的 与 DNA 疫苗 相关 的临床试验 中 ， 大多数（ 71） 在研究针对 HIV（ 41）或癌症（ 30）的疫苗。目前正在研究的癌症疫苗中， 最多的是针对宫颈癌（ 28%）的 疫苗 。其余 29进行中的临床试验正在研究针对流感 、 乙型 肝炎 、登革热等 的疫苗 ， 其中有 4 款针对 COVID-19 治疗与防治的疫苗 。 1.2.2 RNA 疫苗 mRNA 疫苗分为非复制性 mRNA(nonreplicating mRNA)和自扩增 mRNA(self-图表 4 全球已获批使用的兽用 DNA 疫苗 资料来源： 新禽况 ，华安证券研究所 图表 5 DNA 疫苗的临床试验 概况 资料来源： clinicaltrials.gov（ 截止 日期： 20200723） ，华安证券研究所 获批时间 使用对象 疫苗种类 国家/ 地区2005年 马 西尼罗病毒病D N A 疫苗 美国2005年 鲑鱼 传染性造血组织坏死病D N A 疫苗 加拿大2008年 猪 生长激素释放激素D N A 疫苗（治疗用） 澳大利亚2010年 狗 犬黑色素瘤D N A 疫苗 美国2017年 鲑鱼 胰腺病D N A 疫苗 欧洲2017年 鸡 禽流感（H 5 亚型）D N A 疫苗（储备） 美国2018年 鸡 禽流感（H 6 亚型，p H 5 -G D ）D N A 疫苗 中国生物医药 /行业深度 敬请参阅末页重要声明 及评级说明 8 / 23 证券研究报告 amplifying mRNA)两类：自扩增 mRNA 不仅编码目标抗原，而且还编码能够使细胞内 RNA 扩增和蛋白表达的复制机制。非复制性 mRNA 疫苗仅编码目标抗原并包含 5 和 3 非翻译区（ UTR），它们提供对适 应性和先天免疫力的综合刺激，即原位抗原表达和危险信号传递，具备 以下应用特性：可提供对适应性和先天免疫力的综合刺激，即原位抗原表达和危险信号传递 ； 可以诱导 “ 平衡 ” 免疫反应，包括体液和细胞效应因子以及免疫记忆 ； 可结合不同的抗原而不会增加疫苗配制的复杂性 ； 可通过重复性的疫苗接种实现持续的免疫潜力提升，并且对载体没有或有很少的免疫反应 ； 热稳定 mRNA 疫苗可简化疫苗的运输和储存 。 RNA 疫苗的进度 相对 慢一些， 但 这两年 也 有大量的品种启动临床和临床前的工作 。 目前，已有多家企业以 mRNA 为研究基础或拥有 mRNA 研发平台，部分产品也已进入临床研究阶段 ， 最快的已经进入了 III 期临床。在 RNA 疫苗领域，这两年全球诞生了多个独角兽研发企业，包括 Moderna、 CureVac、 BioNTe