氘代技术领域的确定性分析和标的简析.pdf

申港证券股份有限公司证券研究报告 敬请参阅最后一页免责声明 证券研究报告 行业研究 行业深度研究 氘代技术领域的确定性 分析 和标的简析 医药生物 投 资摘要 ： *注：本报告正文包含 对 氘代技术及国内重点标的 泽璟生物 、 海创药业 的分析 ；附录中包含了和 泽璟 有关的重组人凝血酶及 双抗 赛道 的 确定性 分析。 随创新药研发遇到新瓶颈， 且产学界 对氘代效应的理解 不断 深入，上世纪 60年代即已存在的氘代技术近年来 开始 重新 被 制药界 给与 广泛关注 。 氘代 技术在仿创和全新创新药的开发中都具备真实效用 ， 价值绝不仅限于 通常认为的规避原研药专利 。 除可用于开发真正的 me-better（约 5%-10%的已上市药物 可以被氘代改进 ）， 氘代技术 还可用于 改善 和 挽救在开发中因明显毒副作用无法 继续 研发的 在研分子 。 一旦涉及真创新，合理运用氘代技术将对氘代企业的 基础研究底蕴 提出高要求 ，这种能力 绝 不是纯跟随的 、缺乏相关基础研究底蕴的 纯仿创企业 所 能具备 。 其一， 氘代效应 本身 存在复杂性和一定程度的不可预测性 ；其二 ，如氘代被用来改善现有药物，药企必须 能发现 事前无法预期的 药理 /药代动力学特性 才可确保由原药改造而来的 氘代分子依然可以 获得专利授权和获批。 此外，我国氘代产业链的不完备也决定， 如未来能出现可以 解决氘水、氘代甲醇等 基础原料制备的自主企业 ，将是自主氘代产业链走长、走远的关键。 投资 建议 我国 最值得关注的 氘代企业 有 泽 璟 制药、海创药业、正大天晴 ，暂无第 4家 。 海创药业 相对 更适合做实业的药企 投资 以实现对 自身 技术的补全，又或是早期 VC 做长线的分散投资 。 海创药业作为在这三家企业中研发 团队最华丽、 氘代技术 底蕴最深厚、技术平台优势最显著 的标的， 备受上市药企而非头部 VCPE 青睐， 一旦后续氘代技术被用于 做 真创新，最能满足对深厚科研底蕴的要求 。 此外，海创药业 还对拥有革命性的 Protac技术有所布局。 该公司的相对不足 在于 当前后期管线暂 无 出彩数据，且面临仿制药冲击 。 但根据我们先前做的创新药系列研究， 拥有优秀 技术 平台的 Biotech性价比最高的投资时点往往正出现在核心管线尚未推进到后期、或后期核心管线研发遇到重大挫折，以至于后期 VCPE和二级市场对企业很不待见之时 。 正大天晴（中国生物制药） 是我们长期保持推荐的稀缺超级医药大白马之一，几乎 出现 任何显著回撤 、特别在市场情绪导致的连带性崩溃时 就可买入， 尤其 适合做绝对收益和风控优先的长线二级市场投资人 。 作为中国的 Big Pharm 之一 ， 公司 综合优势突出，资金实力和融资实力强大，让公司采用氘代技术做快速的仿创和后端商业化运作时， 有 Biotech同行无法比拟的优势。但氘代技术只是公司众多技术储备的一部分，让公司不论增长逻辑、投资逻辑都远超氘代技术范畴。 泽 璟 制药 是介于 海创药业 和正大天晴之间的 标的 ，当前也是这 三家企业中 氘代 管线优势最突出的企业。公司除氘代技术以外，还对重组人凝血酶、双抗有所布局。公司上市后资金实力 已 得到大幅增强，让后端快速商业化的能力也有望因此显著提升 。 而 商业化运作能力 正是现阶段 后期 VCPE，以及 当前关注 Biotech 的 二级市场 投资人在投 Biotech 时最 关注 的因素之一 。 给定 8%-15%的折现率， 公司当前核心管线的 NPV 估值大约在 56 亿 -113亿 ， 最新净资产 18 亿， 随近期 A股下行，公司正在不断接近安全的买点 。 评级 中性 （ 维持 ） 2020年 09月 10日 曹旭特 分析师 SAC执业证书编号： S1660519040001 刘晨辰 联系人 liuchenchenshgsec 行业基本资料 股票家数 345 行业平均市盈率 53.59 市场平均市盈率 22.24 行业 表现 走势图 资料来源：申港证券研究所 相关报告 1、 创新药专题研究：从风险识别出发寻找创新药投资机遇 2020-02 2、 创新药行业专题研究（二）：Biotech崛起的确定性分析 2020-06 -20%0%20%40%60%80%2019-09 2019-12 2020-03 2020-06 2020-09医药生物 沪深 300医药生物 行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 2 / 60 证券研究报告 风险提示 1）氘代技术本身存在的风险 ，包括将氘代技术用于专利规避时纯仿创的氘代空间被日益压缩，以及将氘代技术用于真创新时将面对做真正的创新药不得不面对的不确定性和研发失败风险。 2）对 Biotech 而言，商业化运作风险和融资的可持续性尤其值得关注 。特别，那些融资的可持续性高度依赖于资本市场愿意在多久时间内持续相信公司的故事、而后端商业化运作顺利推进又高度依赖融资可持续性的企业将面临不容忽视的经营不可持续的风险 。纯粹的击鼓传花早晚有结束的时候。 PS： 特别感谢 医药组 实习生苏美华同学在本研究中做出的努力。 行业重点公司 （泽 璟 制药 ） NPV估值 折现率 NPV 估值（亿元） 总计 （亿元） 多纳非尼 杰克替尼 奥卡替尼 重组人凝血酶 一线治疗晚期肝细胞癌 三线治疗晚期结直肠癌 一线治疗RAIR-DCT 骨髓纤维化 ALK 突变NSCLC 外科手术局部止血 8% 29.65 2.24 5.84 17.20 7.77 50.33 113.03 15% 16.88 1.32 3.34 6.79 3.48 24.22 56.03 资料来源：申港证券研究所 医药生物 行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 3 / 60 证券研究报告 内容目录 1. 氘代技术的确定性分析 . 5 1.1 氘代技术在新药开发中拥有特殊的价值 . 5 1.2 从克服氘代技术面临的挑战出发寻找具备确定性的氘代技术标的 . 10 2. 我国代表性的氘代技术药企简析 . 12 2.1 我国第一个 IPO的专注氘代药物的企业泽 璟 制药 . 13 2.1.1 泽 璟 制药基本情况 . 13 2.1.2 泽 璟 制药 的确定性分析与估 值分析 . 20 2.2 未上市的氘代药物头部企业成都海创 . 34 2.2.1 成都海创的基本情况 . 34 2.2.2 成都海创的确定性分析 . 40 2.3 未上市企业泰基鸿诺 . 45 3. 投资建议 . 49 4. 风险提示 . 50 附录 1）正大天晴的氘代药物专利一览 . 51 附录 2）关于双抗平台不确定性的探 讨 . 53 附录 3）关于泽 璟 重组人凝血酶的 NPV测算 . 57 图表目录 图 1： 氘代改变代谢途径的案例 . 6 图 2： 部分代表性氘代药物开发的合作 . 7 图 3： Tung 等申请的氘代专利被驳回后最终挑战成功的案例 .11 图 4： 泽 璟 制药当前的架构一览 . 13 图 5： 泽 璟 制药主要股东明细（ 2020 年中报） . 14 图 6： 泽 璟 制药融资历史回顾 . 14 图 7： 泽 璟 制药主要管线一览 . 14 图 8： 泽 璟 的研发投入和管理费用造成公司最主要的亏损 . 20 图 9： 泽 璟 的货币资金 /研发费用 . 20 图 10： 泽 璟 制药核心管线 NPV估值汇总 . 20 图 11： 多纳非尼的分子结构 . 20 图 12： 多纳非尼肝癌管线的研发节点 . 21 图 13： 中国肝细胞癌新发病人数预测（千人） . 22 图 14： 2020 年 版 CSCO肝癌诊疗指南药物推荐部分 . 22 图 15： 多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（ HCC）的开放标签、随机对照、多中心 / 期临床研究（ ZGDH3 试验）结果 . 23 图 16： 国内索拉非尼生物等效性试验 . 23 图 17： 国内仑伐替尼生物等效性试验 . 24 图 18： 我国结直肠癌患者数 预测 . 25 图 19： 多纳非尼针对 RAIR-DTC 的研发节点 . 26 图 20： 我国分化型甲状腺癌患者数预测 . 26 图 21： RAIR-DTC的处置策略 . 27 图 22： 杰克替尼（上左）、 Momelotinib（上右）以及杰克替尼的开发时间节点 . 28 医药生物 行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 4 / 60 证券研究报告 图 23： 我国骨髓纤维化患病人数 . 29 图 24： 色瑞替尼（左）与奥卡替尼（右） . 31 图 25： 海创药业的研发管线一览 . 40 图 26： 恩杂鲁胺（ A）、 HC-1119（ B）以及 HC-1119 在小鼠体内的推测代谢途径一览 . 42 图 27： HC-1119（ d3-ENT）的代谢速率显著慢于恩杂鲁胺（ ENT） . 42 图 28： HC-1119 在 ClinicalTrials 网站备案的 III期临床的基本信息 . 43 图 29： 雷西纳德的结构式 . 44 图 30： CN201510359603.5 中分子的结构式 . 44 图 31： 我国痛风和高尿酸血症推荐用药 . 45 图 32： 泰基鸿诺股权穿透图 . 46 图 33： 安进 BiTE 双抗的结构和设计思路（第一代技术） . 55 图 34： knob-into-hole 平台的双抗结构示意 . 56 图 35： CrossMab 平台的双抗结构示意 . 56 图 36： 部分其他双抗技术路线 . 56 图 37： 中国外科手术台数预测 . 57 表 1： 部分代表性氘代药物在研情况一览 . 7 表 2： 泽 璟 制药申请的核心发明专利一览 . 15 表 3： Gensun 专利一览 . 17 表 4： 泽 璟 制药 核心研发人员履历 . 18 表 5： 泽 璟 制药运营团队核心人员及履历 . 19 表 6： 多纳非尼肝癌线的 NPV估值测算 . 24 表 7： 多纳非尼用于晚期结直 肠癌 III线疗法的 NPV测算（此处仅展开到 2030 年） . 25 表 8： 多纳非尼 RAIR-DTC 适应症的 NPV估值测算（这里只展开到 2030 年） . 28 表 9： 杰克替尼的 NPV估值测算（这里省略 2021-2024，展开到 2034 年） . 30 表 10： 各代 ALK-TKI 的基本情况 . 31 表 11： 我国在研二代、三代 ALK 抑制剂临床备案信息一览 . 31 表 12： 奥卡替尼的 NPV测算（这里略过 2021-2024，仅展开到 2034） . 33 表 13： 海创药业管理团队和科学顾问的基本情况一览 . 34 表 14： 成都海创药业核心专利一览 . 36 表 15： 海创药业融资历史一览 . 40 表 16： 泰基鸿诺部分核心专利一览 . 46 表 17： 正大天晴核心氘代专利一览 . 51 表 18： 部分代表性双抗平台一览 . 54 表 19： 泽 璟 重组人凝血酶的 NPV估值测算（这里只展开到 2030年） . 58 医药生物 行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 5 / 60 证券研究报告 1. 氘代技术的确定性分析 *本部分重点讨论的是氘代技术是否值得关注，为什么，这是 决定确定性的最为基础的问题 。 1.1 氘代技术在新药开发中拥有特殊的价值 “研发新药最好的方式是从老药开始”是制药界的黄金准则，而氘代技术无疑是这种开发思路最好的体现之一。 氘代 技术 是 一种 有很大 潜力 开发出 Me-Better 型药物的 Fast-follow 型开发思路 ，全球 多数 氘代 药物的设计思路均是对已上市原型药物的氘代，只有百时美施贵宝的BMS-986165以及 Vertex的 VX-984无原型药物。 。 早期开发的上市药物常常存在一些缺点，如易于代谢、药动学参数不理想 、 存在药物间相互作用等 ， 时常 需要一天服用多次或较大剂量来保持有效血药浓度，由此带来 的 毒副作用 促使 科学家们 尝试 一些结构修饰手段，如用氟或甲基取代氢、研制成前药 等以 克服一些药物的缺限，但 这些策略常常成功率较低，不能快速、低成本实现目标。利用氘同位素动力学效应，将氘引 入 到 在研分子 某特定的代谢部位， 则成为 提高某些药物代谢稳定性、改善药动学特性 的备选策略。 氘代技术 的核心机理建立在 氘代效应 之上 。 氘代药物也称为重药、重氢药或含氘药， 即 把药物分子上处于特定代谢部位的一个或多个碳 -氢键（ C-H）用碳 -氘键（ C-D）替代所获得的药物 。 当化合物中的 H 被 D 取代后，由于 D 和 H 的原子质量相差显著， C-D键会在较低的频率上振动，其零点基础能量比相应的 C-H键能量要低，而它们的过渡态活化能是相近的， 这让 C-D 键断裂比 C-H 键断裂需要更多的 能量，进而可导致 化学反应速率发生变化 。 如反应过渡态涉及 C-H 键的对称断裂，那么 C-H 键上的 H被 D 取代后，可减慢反应速度 85%左右 。 药物开发中，氘代效应可用于改善药物的药代动力学特征。 原则上 ，如 C-H键断裂涉及新陈代谢途径的速率决定步骤，那么 H 被 D 取代后， 氘代 化合物在生物体内由代谢酶 *注 催化的代谢过程 有可能 减慢 甚至 中止 。 *注 ：细胞色素 P450氧化酶 CYP、单胺氧化酶 MAO、醛氧化酶 AO、其他氧化脱氢酶等，其中 CYP作为绝大多数药物的笫一阶段代谢酶又最为重要。 其中，对临床有益的效果可包括以下三种类型 1）可引起血液内的药物消除速度降低 ， 从而 延长药物在体内的半衰期 ， 有利于减少 用药剂量，降低药物代谢负担，并 可能 降低 其副作用 、延缓耐药性到来； 2）降低药物在进入血液前的代谢速率（例如在肠道中） ， 有助于让更多 未 代谢 的药物进入血液循环 。 对某些药物， 因 引起 的 肠道刺激与药物剂量有关，而与血液中 的 药 物浓度无关， 氘代的 这种效应会有利于增加患者对药物的耐受性； 3） 对存在 2 种或 2 种以上代谢途径的分子，氘代 有可能改变药物代谢过程 ，进而 减少有毒代谢物产生或增加有用活性代谢物生成，从而有可能改善治疗范围 。 医药生物 行业深度研究 敬请参阅最后一页免责声明 6 / 60 证券研究报告 图 1： 氘代改变代谢途径的案例 资料来源：申港证券研究所 但氘代效应不是用 D 简单取代任何一个代谢相关 C-H 键的 H 就能发生的 。因实际中 影响生物系统的因素很多，