创新与合作：应对中国日益严峻的恶性肿瘤挑战-2.pdf

创 新 与 合 作 ：应 对 中 国 日益严峻的恶性肿瘤挑战医疗健康咨询业务2020年 9月作 者 ：乐 诚 铎 (Franck Le Deu)，侯蕾，邵毅，田运莹由于发病率呈持续上升态势，恶性肿瘤已经成为中国的主要公共卫生问题之一。尽管近年国内创新疗法和医疗服务的普及取得了长足进展，但依然任重道远。癌症现已成为中国五类高发疾病之一 。正 如 健康 中 国 行 动（ 20192030年 ）所 强 调 的 ，癌 症 患者承受着沉重的疾病负担，存在着巨大的未满足需求 。在 中 国 ，每 10分钟就有 55人 死 于 癌 症 ；全 球 约有 50%的胃癌、肝癌和食道癌病例来自中国 。另外，诊断时间过晚也加重了患者的疾病负担。在 中 国 ，约 有 55%的肝癌患者在确诊时已处于 III期或 IV期，这一数字在美国和日本分别为 15%和 5%。中国还有着独特的流行病学特征和患者类型。比如，中国肺腺癌患者的 EGFR突变率为 61%，而美国仅为 11%（见图 1） 。图 1 中国面临日益沉重的癌症负担图图1：中中国国面面临临日日益益沉沉重重的的癌癌症症负负担担中中国国癌癌症症患患者者死死亡亡人人数数（每10分钟死亡人数）癌癌症症死死亡亡人人数数55肺肺癌癌死死亡亡人人数数13胃胃癌癌死死亡亡人人数数8肝肝癌癌死死亡亡人人数数7中中国国患患者者占占全全球球癌癌症症患患者者数数量量比比例例1，%中中国国人人口口占占全全球球人人口口比比例例，%独独特特的的患患者者类类型型，出出现现EGFR2突突变变的的肺肺癌癌患患者者比比例例，%1中国占全球胃癌、肝癌和食道癌发病人数的比例。2表皮生长因子受体。资料来源：R. Wang et al., “Analysis of major known driver mutations and prognosis in resected adeno -squamous lung carcinomas” (2014); T.-Y. D. Cheng et al.,“Theinternational epidemiology of lung cancer: Latest trends, disparities, and tumor characteristics” (2016); J.-H. Zhong et al., “Tumor stage and primary treatment of hepatocellular carcinoma at a large tertiary hospital in China: A real-world study” (2017)；Global Cancer Observatory；中国肿瘤登记年报；麦肯锡分析5515美国日本5中国6111中国美国18中国50中国晚晚期期确确诊诊，肝癌III期和IV期确诊病人占总确诊人群比例，% 其它为心脑血管疾病、慢性呼吸系统疾病、糖尿病、传染病与地方性疾病 。 Global Cancer Observatory，全国肿瘤登记年报， gco.iarc.fr。 J.-H. Zhong et al.，“ Tumor stage and primary treatment of hepatocellular carcinoma at a large tertiary hospital in China: A real-world study,null Oncotarget，第 8卷 ，第 11期， 2017年 3月 ，第 18页， 296302; Kudo, Masatoshi et al.，“ Liver Cancer Working Group report”， 日 本 临 床 肿 瘤 学 杂 志 （ Japanese Journal of Clinical Oncology），第 40卷 ，增 刊 1， 2010年 9月 ，第 i19i27页； E. Fassio et al., “Etiology of hepatocellular carcinoma in Latin America: A prospective, multicenter, international study”，血液学年鉴（ Annals of Hepatology），第 9卷 ，第 1期， 2010年 13月 ，第 6369页。 Rui Wang et al.，“ Analysis of major known driver mutations and prognosis in resected adeno-squamous lung carcinomas”， 胸 肿 瘤 学 期 刊 （ Journal of Thoracic Oncology），第 9卷 ，第 6期， 2014年 6月 ，第 760768页； T.-Y. D. Cheng et al.，“ The international epidemiology of lung cancer: Latest trends, disparities, and tumor characteristics”， 胸 肿 瘤 学 期 刊 （ Journal of Thoracic Oncology），第 11卷 ，第 10期， 2016年 10月 ，第 16531671页。 2创新与合作：应对中国日益严峻的恶性肿瘤挑战 马晓伟等，中国医疗统计年鉴，北京协和医科大学出版社， 2019年。 截至 2020年 5月 15日，鉴于某些资产在临床试验阶段可覆盖多项适应症，因此存在重复计算的可能。 中国的癌症发病率持续上升，与发达国家相比，国内的基本医疗条件仍有明显差距。虽然中国每百万人口肿瘤医生数量已从 2005年的 14人增加到2018年的 26人，但仍落后于美国（美国每百万人口肿瘤医生数为 60） 5。恶 性 肿 瘤 治 疗 效 果 也 呈 相 似趋势。 20052015年国内淋巴瘤的五年生存率从44%升至 61%，美 国 则 超 过 90%。与 此 同 时 ，我 们 也 看 到 了一 些 令 人 鼓 舞 的 进 展 。创新疗法的研发和上市为患者带来治疗效果的改善；肿瘤治疗相关医疗服务和药物的可及性进一步提升。中国的肿瘤医学创新癌症药物研发领域的进步要归功于以下五大趋势形成的合力：创新企业不断涌现、研发管线重点明确、免疫肿瘤投入加大、细胞疗法全球领先、科研质量稳步提升。1. 创新企业不断涌现中国的初创企业，尤其是聚焦创新的生物科技公司近些年大批涌现，背后原因有三：一是中国的癌症负担日益加重；二是国家药品监督管理局主导下的 医 药 创 新 生 态 系 统 改 革 ；三 是 包 括 港 交 所 在 内的资本市场对未盈利生物科技公司的上市融资提供可能。中国生物科技公司通常以引进北美或欧洲研发的授权项目为起点，同时积极打造自主创新的管线，这 些 企 业 大 多在 肿 瘤 领 域 分 外 活 跃 。这 一 点 从2017年以来的 IPO活 动 可 见 一 斑 ：约 2/3的上市公司都以肿瘤为重点治疗领域（见图 2）。虽 然 中 国 肿瘤市场的主力军现在仍是跨国药企，但本土企业正强势崛起。无论是从研发还是商业化的角度来看 ，中 国 市 场 的 重 要 性 都 在 日 益 提 升 。2.研发管线重点明确跨国和本土制药企业均重点关注高发癌种（见图3）。中 国 在 研 的 393个 肿 瘤资产中， 60%聚焦于发病率排名前五的癌种：肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌和乳腺癌 6。 3创新与合作：应对中国日益严峻的恶性肿瘤挑战图 2 中国众多生物科技公司都以肿瘤为重点治疗领域再鼎医药2017药明生物歌礼制药百济神州华领医药信达生物君实生物基石药业康希诺生物维亚生物迈博药业豪森药业微芯生物复宏汉霖亚盛医药中国抗体昊海生物东曜药业华熙生物康宁杰瑞泽璟制药天境生物百奥泰诺诚健华201820192020图图2：中中国国众众多多生生物物科科技技公公司司都都以以肿肿瘤瘤为为重重点点治治疗疗领领域域主主要要IPO时时间间线线年年公公司司募募资资额额，百万美元市市值值2，十亿美元1上海证券交易所科创板。2市值计算截至2020年5月7日。使用汇率为1美元=7元人民币和1美元=7.75港元。资料来源：万得资讯港交所NASDAQ科创板 主要聚焦肿瘤治疗领域的企业511150400903110400400285161180158981150410542232257233823429410424120020.54.80.411.30.46.63.80.94.50.90.523.22.93.20.80.41.80.36.52.02.10.92.72.34创新与合作：应对中国日益严峻的恶性肿瘤挑战图 3 跨国公司和本土企业通常以高发病率或预后较好的瘤种作为研发重点7745214563933683071161069993838276532079719513352136513843781314121038101316175481925937390癌癌种种发发病病率率，每百万人本本土土企企业业，资产数量总总数数2肺癌结直肠癌胃癌肝癌乳腺癌宫颈癌食道癌前列腺癌胰腺癌膀胱癌淋巴瘤脑癌白血病黑色素瘤卵巢癌多发性骨髓瘤393 138图图3：跨跨国国公公司司和和本本土土企企业业通通常常以以高高发发病病率率或或预预后后较较好好的的瘤瘤种种作作为为研研发发重重点点按药企类型划分的在研创新肿瘤治疗领域资产1条形图的数字以应适应症为准，即把覆盖多项适应症的资产分别计入每一项。2资产总数以资产个数计，即覆盖多项适应症的资产数计为1。资料来源：GBI数据库; Global Cancer Observatory; 公司网站；麦肯锡分析跨跨国国公公司司，资产数量5创新与合作：应对中国日益严峻的恶性肿瘤挑战此 外 ，预 后 较 好 的 瘤 种 也 是 制 药 公 司 的 关 注 重 点 。比 如 ，有 84项（ 占 比 21%）本土生物制药公司的在研资产和 19项（ 占 比 5%）跨 国 公 司 的 在 研 资 产 都以淋巴瘤为目标。尽管其发病率在中国仅排第十，但 就 研 究 优 先 性 来 看 ，淋 巴 瘤 排 在 第 二 ，仅 次 于肺癌。纵 观 处 于 临 床 试 验 阶 段 的 靶 点 数 量 ，不 难 发 现 ，中国目前的创新水平仍落后于美国。美国当前的临床试验阶段靶点数量为 550个 ，而 中 国 只 有 160个。美国市场的靶点拥挤度也低于中国。美国 70%的临床阶段资产集中于前 30%的 靶 点 ，而 中 国 70%的临床阶段资产则对应前 21%的 靶 点（ 见 图 4）。考虑到当前的研发资产高度集中于特定的癌种和靶点上，加快上市速度和制定差异化策略将是打造竞争优势、决胜中国肿瘤治疗市场的 关键。图 4 相 较 美 国 ，中 国 临 床 试 验 阶 段 靶 点 的 拥 挤 度 更 高8070605040302000 200 5004009030010010010图图4：相相较较美美国国，中中国国临临床床试试验验阶阶段段靶靶点点的的拥拥挤挤度度更更高高临临床床资资产产相相对对应应的的靶靶点点数数量量资料来源：Pharmaproject数据库；麦肯锡中国癌症中心；麦肯锡分析全全行行业业累累计计临临床床研研发发阶阶段段资资产产，%靶靶点点，数量美美国国在研靶点总数的30%在研靶点总数的21%中中国国6创新与合作：应对中国日益严峻的恶性肿瘤挑战图 5 本土药企采取自主研发与合作开发相结合的方式，不断扩大其免疫肿瘤联合疗法的研发管线100641352036889580EDCB公司A图图5：本本土土药药企企采采取取自自主主研研发发与与合合作作开开发发相相结结合合的的方方式式，不不断断扩扩大大其其免免疫疫肿肿瘤瘤联联合合疗疗法法的的研研发发管管线线资料来源：clinicaltrials.gov；公司网站；麦肯锡MIOSS按按开开发发类类型型划划分分的的本本土土药药企企PD-(L)1联联合合疗疗法法临临床床试试验验，%1PD-1指程序性细胞死亡受体1；PD -L1为程序性细胞死亡受体配体1。2适用于美国排名前5的PD -(L)1药物。自主研发57%美国公司以合作方式开展的联合疗法试验平均占比合作开发国国内内PD-(L)1联联合合疗疗法法临临床床试试验验举举例例PD-L1基石药业PARP英派药业+PD-L1基石药业VEGFR拜耳+PD-1君实生物VEGFR/FGFR和黄医药+PD-1信达生物HDAC微芯生物+3. 免疫肿瘤投入加大中国的免疫肿瘤临床试验数量近年来迅猛增长。 2015年启动的免疫肿瘤临床试验仅有 4项 ，占当年中国新开临床试验总数的 3%。而 在 2018和2019年，免疫肿瘤临床试验数量连续超过 100项，占这两年中国肿瘤领域临床试验启动总数的四分 之一。本土生物科技公司正采取自主研发与合作开发相结 合 的 方 式 ，不 断 扩 充 免 疫 肿 瘤 管 线 。美 国 排 名 前5的 PD-（ L） 1产 品 ，其 联 用 方 案 有 57%通过合作的 方 式（ 见 图 5）。中国本土药企大多选择联用自有内 部 资 产 。比 如 ，某 公 司 拥 有 40多项 100%自主研发 的 免 疫 肿 瘤 联 合 疗 法 临 床 试 验 ，均 无 任 何 合 作伙 伴 参 与 。未 来 ，本 土 药 企 可 以 考 虑 扩 大 外 部 合作，共同探索免疫肿瘤联合疗法，从而加速研发进程，并扩大适应症的覆盖范围。7创新与合作：应对中国日益严峻的恶性肿瘤挑战4. 细胞疗法全球领先中国在细胞疗法临床试验领域十分活跃，并逐渐在该领域领跑全球。科研机构和医疗机构是中国细胞疗法项目背后的两大助力： 2019年 5月 2020年 4月 间 ，中 国 共 计 进 行 了 84项 CAR-T试 验 ，其 中有 89%7都 属 于 科 研 和 医 疗 机 构 项 目（ 见 图 6）。 与免疫肿瘤疗法一样，细胞疗法的竞争也将分外激 烈 。要 想 在 中 国 的 细 胞 疗 法 市 场 取 得 成 功 ，一流的生产 /供应链管理能力和有竞争力的定价非常重要。 嵌合抗原受体 T细胞试验。图 6 在中国，科研机构和医疗机构发起的项目占 CAR-T细胞疗法试验的一半，以药品注册为目标的试验只占一小部分51%图图6：在在中中国国，科科研研机机构构和和医医疗疗机机构构发发起起的的项项目目占占CAR-T细细胞胞疗疗法法试试验验的的一一半半，以以药药品品注注册册为为目目标标的的试试验验只只占占一一小小部部分分资料来源：clinicaltrials.gov；公司网站；麦肯锡MIOSS按按发发起起方方统统计计的的CAR-T疗疗法法临临床床试试验验数数量量，在研临床试验数量具有癌症适应症的嵌合抗原受体T细胞。截至2020年5月15日。在Clinicaltrials.gov上注册。医院治疗技术路径：将CAR-T视为一种医疗技术。不需向药品评审中心进行新药研究申请的试验。4药品申报路径：将CAR-T视为药品。通过药品评审中心获得新药研究申请批准的试验。100123126128 251226药企发起科研机构/医院机构发起中国美国按按月月统统计计的的新新增增CAR-T临临床床试试验验数数量量，在研临床试验数量0510152月5月11月4月1月2019年1月2020年7月9月4月3月10月6月3月8月12月2月药品申报路径4医院治疗技术路径38创新与合作：应对中国日益严峻的恶性肿瘤挑战8 这 些 期 刊 分 别 是 细 胞 、 柳 叶 刀 、 自 然 、 新 英 格 兰 医 学 杂 志 和 科 学 。9 ASCO； PubMed； Scimago机构排名。 Shan Shan et al. “Clinical characteristics and survival of lung cancer patients associated with multiple primary malignancies”， PLoS One，第 12卷 ，第 9期， 2017年 9月。 5. 研究质量稳步提升尽 管 中 国 的 临 床 试 验 主 要 研 究 者（ PIs）在 国 际 上比较低调，但中国的肿瘤科研水平提升是有目共睹的。 20152019年 ，中 国 临 床 试 验 主 要 研 究 者 在五大顶级期刊上发表的肿瘤治疗文章数量从 20篇增加到 47篇 ，年 均 增 速 达 24%8。中 国 的 临 床 试 验主 要 研 究 者在美 国临床 肿 瘤 学 会（ ASCO）做 口头报告的次数也有所增加： 2015年仅为 1次， 2019年升至 6次 ，尽 管 仍 只 占 所 有 口 头 报 告 的 2%9。生物制药和生物科技公司应该加强与国内临床试验主要研究者合作，为他们创造更多领导全球项目和创新研究的机会。完善医疗体系将让更多癌症患者获得优质的医疗服务在中国，能够获得优质医疗服务的患者越来越多。在 肿 瘤 领 域 ，诊 断 时 间 过 晚 、生 物 标 志 物 检 测 率低、治疗效果参差不齐是三大主要障碍。中国大部分患者在被确诊为癌症时，已经处于晚期（ III或 IV期 ），早 期 癌 症 筛 查 仍 十 分 有 限 。例 如 ， 非小细胞肺癌的的患者有 80%在诊断时即为晚 期 10。地 方 政 府 与 制 药 公 司 正 针 对 部 分 癌 症 制 定 早期筛查指南。以上海的结直肠癌筛查指南为例，该疾病的早期患者已占全部确诊患者的 53%，是 几年前的四倍。地方政府与制药公司正展开合作 ，制 定 肿 瘤 早 期 筛 查 指 南 。肿瘤生物标志物的发现提高了肿瘤治疗的成功率，但各级医院的生物标志物检测率相去甚远。我 们 从 专 家 处 获 悉 ，前 500家主要肿瘤中心的关键 生 物 标 志 物（ 如 EGFR或 HER2）检 测 率 已 达 到80%95%。由 于 成 本 较 高 且 覆 盖 有 限 ，下 一 代 基因测序技术的使用率仅为 15%。不 同 等 级 的 医 院在硬件规模和诊疗能力上也各有差异。可选治疗方案数量的增加也加剧了这一问题的复杂性。完善癌症诊疗体系，为更多患者提供全方位医疗服务制药公司、诊断及影像公司、医院、 DTP药房等各方正在携手建设“癌症诊疗体系 1.0” 。规 范 化 诊 治示 范 中 心（ CoE）的 建 立 就 是 各 方 广 泛 参 与 的 重 要成 果 。这 些 中 心 旨 在 通 过 为 患 者 提 供 一 站 式 服 务（如就诊、实验室及影像检测、病理检查及治疗）来提高患者的治疗效果。未来越来越多的合作方将会参与到癌症诊疗体系的 建 设 中 来 ，他 们 可 能 是 人 工 智 能（ AI）和 数 字 化公司，可能是数据集成商，也有可能是保险公司。他们将联手打造更为先进的“诊疗体系 2.0”。“诊疗体系 2.0”的核心是数据与分析技术的应用。例如在医学成像中应用 AI技术，有望为临床医生提供诊断和风险分级辅助建议，提升疾病的（早期）诊 断 率 ，为 患 者 提 升 诊 疗 效 果 。9创新与合作：应对中国日益严峻的恶性肿瘤挑战政策利好为中国真实世界数据的应用带来可能 。依 据 在 中 国 收 集 的 “ 真 实 世 界 数 据 ” ，安 维 汀（ Avastin）于 2019年正式被批准用于非小细胞肺 癌 的 治 疗 。为了 引 导 国 内 真 实 世 界 数 据 的 发 展 ，国家药监局于 2020年 1月发布了第一版指导 性大纲。尽管因电子病例系统分散、数据标准匮乏而导致数据质量欠佳等挑战依然存在，但我们相信制药价值链各个环节将涌现更多的真实世界数据用例。此 外 ，保 险 公 司 正 在 向 大 众 提 供 经 济 实 惠 的 商 业医 疗 保 险 产 品 ，为 癌 症 诊 疗 体 系 的 建 设 贡 献 力 量 。例如，微保通过微信平台为人们提供癌症保险，平摊到每个月只需 6元。承保人在首次确诊后的三年内，可报销市面上所有的抗癌药物，最高可赔 300万元人民币。中国的商业健康险尚处于起步阶段，未来有望在抗癌药物的可及性方面发挥更大的 作用。综 上 ，随 着 癌 症 诊 疗 体 系 的 进 一 步 完 善 ，医 疗 服 务的 便 利 性 和 可 及 性 将 大 大 改 善 ，治 疗 效 果 也 会 进一步提高。制胜中国肿瘤市场生物制药和生物科技公司要在中国成功打造肿瘤业务，应考虑以下六大关键因素：1.打造差异化的产品管线。 围 绕 患 者 亚 组 、产 品 作用 机 制 和 技 术 平 台 创 新 ，探 索 差 异 化 机 会 ，获 取更大的临床效益。在肿瘤治疗领域，传统小分子和生物制剂以外的新一轮创新浪潮正凸显巨大潜力 ，例 如 双 抗 、细 胞 疗 法（ 包 括 CAR-T、 TCR-T、 TIL11等）、核苷酸疗法和微生物疗法（如溶瘤病毒 ）。关 键 举 措 有 二 ：一 是 系 统 性 地 评 估 现 有 产 品及研发管线，确定新的差异化机会，避免盲目追随市 场 趋 势 或 领 先 企 业 动 向 ；二 是 在 评 估 新 技 术 平台时，应充分平衡其市场吸引力、技术成熟度与创新水平，以及公司的内部能力和未来愿景，自主研发和收购合作等多种路径。2.寻求合适的合作伙伴， 最大化联合疗法的价值。充分利用外部伙伴关系最大限度地发挥核心资产价值，并优化内部资源配置，特别是免疫肿瘤治疗的相关资产。除了在资产上发挥协同效应，与合作伙伴的战略契合度同样重要（包括研发能力、商 务 能 力 、企 业 文 化 等 ）。3.加 强 与 国 内 关 键 意 见 领 袖（ KOL）的 互 动 。 在激烈 的 竞 争 环 境 中，与 国 内 顶 尖 临 床 试 验 主 要 研 究者的深度互动愈加重要。企业可根据不同 KOL的不同需求，制定有针对性的互动方案，包括邀请KOL担任全球临床试验的主要负责人或共同负责人，提高其全球影响力；邀请 KOL参加诸如生物标记物研究等转化研究的项目，让其在更早期的阶段参与创新。 嵌合 抗 原受 体（ CAR） T细胞， T细 胞 受 体（ TCR）工 程 化 T细胞，肿瘤浸润淋巴细胞（ TIL）。 10创新与合作：应对中国日益严峻的恶性肿瘤挑战