小核酸药物技术发展现状与趋势：小核酸药物—引领未来，机遇已现.pdf

最 近 一 年 行 业 指 数 走 势行业专题报告投 资 评 级 :增 持 (维 持 )2020年 10月 19 日 小 核 酸 药 物 引 领 未 来 ,机 遇 已 现医药生物 投 资 要 点 ： 小 核 酸 药 物 更 容 易 产 生 平 台 化 效 应不 管 是 小 分 子 化 药 ， 还 是 大 分 子 单 抗 ， 它 们 结 合 靶 点 蛋 白 的 分 子 都 基 于三 维 空 间 上 构 象 的 契 合 ， 这 就 会 导 致 药 物 的 筛 选 过 程 是 高 度 非 标 准 化的 ， 有 时 候 甚 至 会 带 有 偶 然 的 运 气 成 分 。 小 核 酸 药 物 的 开 发 则 完 全 不 同 ，原 则 上 只 需 要 针 对 小 核 酸 药 物 的 基 因 开 发 合 适 的 序 列 ， 就 可 以 开 发 成 为新 的 药 物 。 这 一 设 计 过 程 避 免 了 研 发 过 程 中 的 盲 目 性 ， 一 旦 确 定 了 小 核酸 药 物 的 靶 标 序 列 后 ， 其 筛 选 流 程 相 对 较 快 ， 耗 时 明 显 更 短 ， 而 且 小 核酸 药 物 的 生 物 特 异 性 也 是 非 常 高 的 。原 则 上 ， 给 定 任 何 一 条 靶 序 列 ， 都 可 以 立 即 给 出 对 应 的 小 核 酸 序 列 ， 因此 小 核 酸 药 物 更 具 有 可 复 制 性 。 除 此 之 外 ， 由 于 核 酸 药 物 无 论 是 化 学 修饰 还 是 递 送 系 统 都 具 有 平 台 性 ， 在 这 两 方 面 有 技 术 优 势 的 公 司 也 更 容 易产 生 平 台 效 应 。 这 也 是 为 何 目 前 上 市 的 小 核 酸 药 物 主 要 集 中 在 Ionis、Alnylam、 Sarepta等 具 有 递 送 和 修 饰 技 术 平 台 的 手 中 。 拥 有 技 术 平 台 的公 司 更 容 易 在 这 一 赛 道 胜 出 。 小 核 酸 药 物 已 开 始 迈 向 更 广 阔 适 应 症 领 域如 果 调 节 低 密 度 脂 蛋 白 （ LDL） 胆 固 醇 的 小 核 酸 药 物 Inclisiran顺 利 获批 ， 将 标 志 着 小 核 酸 药 物 进 入 市 场 潜 力 巨 大 。 但 对 安 全 性 要 求 更 高 的 慢病 领 域 ， 这 也 预 示 着 今 后 对 于 递 送 系 统 的 安 全 性 会 有 更 高 的 要 求 ， 因 为虽 然 通 过 结 合 化 学 修 饰 ， 可 提 高 核 酸 抗 核 酸 酶 稳 定 性 和 避 免 免 疫 识 别 ，其 他 问 题 仍 有 待 解 决 ， 而 载 药 系 统 可 以 极 大 程 度 地 解 决 化 学 修 饰 所 不 能解 决 的 问 题 ， 提 升 小 核 酸 治 疗 的 有 效 性 和 安 全 性 ， 以 及 部 分 靶 向 性 。 并且 ， 从 目 前 的 临 床 结 果 来 看 ， 小 核 酸 药 物 与 传 统 化 药 、 单 抗 类 药 物 的 使用 并 不 冲 突 ， 且 联 用 往 往 会 有 更 好 的 效 果 ， 这 也 有 助 于 今 后 小 核 酸 药 物在 慢 病 以 及 癌 症 等 领 域 快 速 放 量 。 小 核 酸 药 物 已 开 始 展 现 其 研 发 及 投 资 确 定 性 上 的 优 势以 Alnylam 为 首 的 头 部 公 司 已 经 慢 慢 展 露 出 小 核 酸 药 物 独 特 的 优 势 ， 其接 近 60%的 从 临 床 1 期 到 3 期 的 成 功 率 表 明 ， 一 旦 克 服 毒 副 作 用 和 递 送手 段 方 面 的 挑 战 ， 成 功 开 发 小 核 酸 药 物 反 而 变 得 相 对 简 单 ， 届 时 ， 限 制核 酸 疗 法 开 发 的 因 素 将 变 为 如 何 找 到 合 适 的 靶 点 。 这 说 明 了 基 因 治 疗 本身 可 以 绕 过 很 多 小 分 子 与 单 抗 成 药 性 的 难 题 ， 其 研 发 以 及 投 资 确 定 性 上的 优 势 将 成 为 投 资 的 极 佳 选 择 。投 资 建 议 ： 我 们 预 计 随 着 小 核 酸 领 域 近 年 来 不 断 有 新 产 品 快 速 获 批 ， 且小 核 酸 药 物 开 始 进 军 市 场 潜 力 巨 大 的 慢 病 市 场 ， 预 计 小 核 酸 药 物 行 业 即将 进 入 爆 发 期 ， 在 未 来 30 年 内 如 生 物 药 一 样 ， 创 造 千 亿 美 金 级 别 的 市场 ， 给 予 行 业 “ 增 持 ” 评 级 ， 建 议 重 点 关 注 国 内 企 业 ： 苏 州 瑞 博 、 海 昶生 物 、 圣 诺 制 药 、 中 美 瑞 康 。 风 险 提 示 ： 研 发 进 度 不 达 预 期 、 临 床 失 败 及 商 业 化 不 及 预 期 的 风 险行业研究财通证券研究所小 核 酸 药 物 技 术 发 展 现 状 与 趋 势请 阅 读 最 后 一 页 的 重 要 声 明 以 才 聚 财 ， 财 通 天 下证券研究报告 联 系 信 息张 文 录 分 析 师SAC证 书 编 号 ： S0160517100001zhangwenluctsec华 挺 联 系 人huatingctsec相 关 报 告1 上 篇 -未 来 已 来 ， 基 因 治 疗 根 基 稳 固 :拥抱 生 物 医 药 第 三 次 革 命 （ 上 ） 2020-10-132 大 市 场 、 低 渗 透 率 迎 来 持 续 高 增 长 :眼 科植 入 医 疗 器 械 专 题 报 告 2020-09-233 骨 科 手 术 机 器 人 迎 来 发 展 大 时 代 :医 疗 机器 人 行 业 专 题 报 告 2020-09-23谨 请 参 阅 尾 页 重 要 声 明 及 财 通 证 券 股 票 和 行 业 评 级 标 准 2行 业 专 题 报 告 证 券 研 究 报 告内 容 目 录1、 小 核 酸 药 物 概 述 引 领 生 物 医 药 变 革 .51.1 向 阳 花 木 易 为 春 ， 小 核 酸 药 物 优 势 显 著 .51.2 小 核 酸 药 物 的 发 展 现 状 .72、 小 核 酸 药 物 的 作 用 机 理 与 研 发 趋 势 .92.1 ASO与 siRNA药 物 作 用 机 理 .92.2 ASO与 siRNA的 管 线 研 发 现 状 .102.3 小 核 酸 药 物 化 学 修 饰 发 展 趋 势 .122.4 小 核 酸 药 物 递 送 系 统 发 展 概 况 .142.4.1 阳 离 子 脂 质 体 (LNP)递 送 系 统 .152.4.2 GalNAc技 术 . 153、 反 义 寡 核 苷 酸 （ ASO） 已 上 市 及 潜 力 药 物 分 析 .163.1Fomivirsen开 创 ASO 药 物 之 先 河 .163.2 Mipomersen降 脂 领 域 第 一 款 ASO药 物 .183.3 Eteplisen争 议 中 前 行 的 ASO 药 物 .203.4 Nusinersen第 一 款 重 磅 炸 弹 .223.5 Inotersen商 业 化 上 落 于 下 风 .243.6Volanesoren静 待 继 续 开 花 结 果 .273.7 Golodirsen与 Viltolarsen后 续 值 得 关 注 .293.8 ASO成 功 的 关 键 因 素 .304、 siRNA药 物 每 一 部 分 都 匠 心 独 具 .314.1 Patisiran-基 于 脂 质 体 LNP,实 现 siRNA 药 物 零 的 突 破 .314.1.1 核 酸 的 化 学 修 饰 .314.1.2 脂 质 体 LNP 递 送 系 统 .334.1.3 临 床 疗 效 . 354.1.4 专 利 情 况 . 364.1.5 Patisiran商 业 化 成 功 .374.2 GivosiranGalNAc大 放 光 彩 .374.2.1 GalNAc递 送 系 统 .384.2.2 临 床 疗 效 . 394.2.3 专 利 情 况 . 404.3 Inclisiran进 军 慢 病 领 域 .414.3.1 Inclisiran作 用 机 理 .414.3.2 Inclisiran临 床 疗 效 .424.3.3 Inclisiran意 义 重 大 .434.4 siRNA发 展 总 结 .435、 他 山 之 石 国 外 小 核 酸 领 域 头 部 企 业 . 435.1 Alnylam行 业 坚 守 者 .435.2 Ionis小 核 酸 行 业 的 先 驱 .465.3 Sarepta深 耕 DMD 领 域 .475.4 Arrowhead-专 注 主 动 靶 向 递 送 .495.5 White Oak Group肿 瘤 领 域 的 新 型 脂 质 体 递 送 系 统 .506、 投 资 建 议 .516.1 苏 州 瑞 博 .516.2 海 昶 生 物 .526.3 圣 诺 制 药 .536.4 中 美 瑞 康 .54谨 请 参 阅 尾 页 重 要 声 明 及 财 通 证 券 股 票 和 行 业 评 级 标 准 3行 业 专 题 报 告 证 券 研 究 报 告7、 风 险 提 示 .55图 表 目 录图 1： 自 然 界 的 中 心 法 则 .5图 2： 小 核 酸 药 物 主 要 适 应 症 .8图 3： ASO 药 物 销 售 额 （ 单 位 ： 百 万 美 金 ） .8图 4： 以 Patisiran 为 例 的 siRNA 药 物 销 售 情 况 .8图 5： ASO 空 间 位 阻 作 用 .9图 6： ASO 作 用 于 mRNA 或 pre-mRNA.9图 7： siRNA 作 用 机 制 . 10图 8： ASO 药 物 研 发 现 状 .10图 9： ASO 药 物 适 应 症 情 况 .10图 10： ASO 药 物 主 要 在 研 企 业 .11图 11： siRNA 药 物 研 发 现 状 .11图 12： siRNA 药 物 治 疗 领 域 . 11图 13： siRNA 药 物 主 要 在 研 企 业 .12图 14： 小 核 酸 药 物 化 学 修 饰 发 展 趋 势 .13图 15： 小 核 酸 化 学 修 饰 的 三 代 技 术 .13图 16： 脂 质 体 LNP 递 送 系 统 示 意 图 .15图 17： GalNac 递 送 技 术 .16图 18： Fomivirsen 结 构 式 .17图 19： fomivirsen 疗 效 .17图 20： Mipomersen 作 用 机 制 .18图 21： Mipomersen 化 学 修 饰 .19图 22： Mipomersen 对 动 脉 粥 样 硬 化 血 脂 和 HDL-C 的 影 响 .19图 23： Eteplirsen 针 对 51 号 外 显 子 治 疗 策 略 . 20图 24： Eteplisen PMO 化 学 修 饰 .21图 25： Eteplirsen 临 床 数 据 . 21图 26： Eteplirsen 销 售 情 况 . 22图 27： Nusinersen 化 学 修 饰 . 23图 28： Nusinersen 作 用 机 制 . 23图 29： Nusinersen 疗 效 显 著 . 24图 30： Nusinersen（ Spinraza） 销 售 额 .24图 31： Inotersen 化 学 修 饰 .25图 32： haTTR 致 病 机 制 .25图 33： Inotersen 作 用 机 制 .26图 34： Inotersen 临 床 结 果 .26图 35： Inotersen 销 售 额 （ 单 位 ： 百 万 美 金 ） .27图 36： Volanesorsen 化 学 修 饰 .27图 37： Volanesorsen 作 用 机 制 .28图 38： Volanesorsen 疗 效 .28图 39： Golodirsen 化 学 修 饰 .29图 40： Viltolarsen 化 学 修 饰 .29图 41： 51 号 与 53 号 外 显 子 突 变 .30图 42： Pelacarsen 作 用 机 理 .31图 43： Patisiran 核 酸 序 列 与 修 饰 .32图 44： STC 与 ESC.33图 45： advanced ESC 与 ESC+.33图 46： Patisiran 处 方 工 艺 . 34谨 请 参 阅 尾 页 重 要 声 明 及 财 通 证 券 股 票 和 行 业 评 级 标 准 4行 业 专 题 报 告 证 券 研 究 报 告图 47： 阳 离 子 脂 质 体 递 送 图 示 .35图 48： Patisiran 临 床 疗 效 . 35图 49： Patisiran 专 利 情 况 . 36图 50： Patisiran 销 售 额 保 持 高 速 增 长 .37图 51： Givosiran 化 学 修 饰 .38图 52： GalNAc 肝 靶 向 递 送 的 作 用 机 理 .38图 53： Givosiran 疗 效 .40图 54： Givosiran 专 利 情 况 .40图 55： Inclisiran 化 学 修 饰 .41图 56： Inclisiran 作 用 机 理 .42图 57： Inclisiran2 期 临 床 数 据 .42图 58： Alnylam 研 发 方 向 与 管 线 情 况 .44图 59： Alnylam RNAi 平 台 技 术 .45图 60： Alnylam 计 划 每 年 递 交 2-4 个 IND.45图 61： Alnylam 研 发 成 功 率 高 . 46图 62： Ionis 管 线 .46图 63： Ionis 管 线 .46图 64： Ionis LICA 技 术 平 台 .47图 65： Sarepta 小 核 酸 管 线 .48图 66： PMO 结 构 .48图 67： PPMO 示 意 .48图 68： PPMO 动 物 数 据 .