2020-2021双特异性抗体行业研究报告.pptx

,2020-2021双特异性抗体行业研究报告,目 录,一、欲善其事：双抗行业简介,二、先利其器：主流双抗平台梳理,三、本固枝荣：双抗的靶点选择&搭配四、鉴往知来：部分已上市和在研双抗管线,全球已有3款双抗获批上市,双特异抗体（Bispecific Antibodies, BsAb）是指可以同时结合两个不同抗原或一个抗原不同表位的抗体，因此可通过 特有的作用方式，如衔接T细胞和肿瘤、协同抑制信号通路、形成蛋白复合物等方式，发挥单抗无法实现的生物学功能截至2020年10月，全球已有3款双抗药物获批上市，适应症包括肿瘤和血友病三款已上市双抗药物均已开启国内布局：1）Trion的Removab：凌腾医药将之引入国内，2020年6月在中国获批两项临床，适应症为晚期胃癌2）安进Blincyto：2019年10月向NMPA提交上市申请，同年12月被纳入优先审评审批品种；3）罗氏Hemlibra：2018年12月获NMPA批准上市，用于存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病患者的常规预防性治疗已上市双抗药物一览,厚积薄发，双抗已历经超过50年的基础研究,BsAb概念提 出,杂交瘤技术出现,“T细胞重定位”概 念首次提出,首个片段形式的 抗体,Quadroma技术出现,首个解决双抗重链错配问题的技术Knobs-into-Holes出现,ScFv被发明,首个重组片段形式的抗体,首个通过物种差 异解决轻链错配 的技术出现,人体中天然IgG4被发现具 有双特异性,首个对称形 式的双抗,首次发现并阐述双特 性的人源IgG4的Fab臂 交换机制,雅培发明DVD-Ig形式双 抗,通过结构域crossover解决轻链 错配的技术出现,通过两个分别表 达的单抗的Fab 臂交换而生产的IgG1双抗出现,通过正交Fabinterface解决轻链 错配的技术出现,欧盟批准Catumaxomab上市，后于2017年因商 业因素退市,FDA批准Blinatumomab 上市，2015年欧盟批 准上市,FDA批准Emicizumab上市，2018年欧盟批准上市,研发端：双抗临床启动数逐年提升，聚焦肿瘤适应症,全球：2019年全球共有超过85个处于临床阶段的商业化双抗管线，适应症逐渐逐渐向肿瘤集中，2019年全球双抗药物临 床中约有86%的适应症为肿瘤中国：国内处于后期临床和上市申报阶段的双抗均为引进产品；与MNC相比，中国企业的双抗开发尚处于偏早期阶段，近6成产品处于临床前阶段,15,17,5 4,553,107,10,11,20 19,2827,1,2,4,3,5,6,201020112012201320142015201620172018,全部肿瘤非肿瘤,2010-2018年全球双抗药物的新启动临床数量,临床前58%,IND 14%,临床1期14%,临床2期 3%9%,NDA临床3期1%,已上市1%,中国双抗在研管线的临床阶段,111,4 40,授权&合作：双抗正在成为药厂合作的重要领域,双抗领域的合作开发和管线引进逐年增长，公开的交易数从2014年的1例增加至2018年的12例合作方式包括：1）引进管线的开发和商业化权益；2）使用合作伙伴的双抗技术平台筛选双抗候选分子2018-2020年双抗领域部分合作&授权事件,目 录CONTENT,一、欲善其事：双特异性抗体简介,二、先利其器：主流双抗平台梳理,三、本固枝荣：双抗的靶点选择&搭配四、鉴往知来：部分已上市和在研双抗管线,双抗药物分为全长双抗和片段双抗两大类型,单抗,无Fc区的双抗（片段抗体）,含Fc区的双抗（全长抗体）,单抗药物一般使用IgG型抗体，其包括2个Fab区和1个Fc区双抗从结构上可分为两大类：全长双抗（结构和IgG单抗类似，有Fc区）和片段双抗（由IgG单抗的Fab区组成，无Fc区），Fc区的存在与否直接影响双抗的生物学效应、半衰期、研发&生产成本单抗和双抗的结构对比,Fc区对抗体药物的影响具有两面性,抗体Fc区的部分生物学效应,Fc区对抗体药的积极影响包括：1）便于纯化：Fc区的部分氨基酸和细菌细胞壁蛋白A和蛋 白G有很强的亲和力，因此可以用这些蛋白高效的纯化含有Fc区的抗体 2）增加抗体半衰期：Fc区的存在对抗体的药代性质有积极 的影响。Fc区的部分氨基酸可以和受体FcRn结合，减少抗 体在细胞内的降解，增加抗体的半衰期；无Fc区的双抗如BiTE的半衰期只有2个小时，而全长抗体的半衰期可超过1周3）增强抗体对肿瘤的杀伤：Fc区可以和免疫细胞上的受体结合，激发抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、 抗体介依赖的细胞吞噬作用（ADCP），也可招募补体系统， 激发补体依赖的细胞毒性作用（CDC），多管齐下杀伤肿瘤 细胞FC 区 对 抗 体 药 的 消 极 影 响 在 于 ： 1）增加了药物分子量，减少了对肿瘤组织的渗透； 2）全长抗体的生产工艺复杂,双抗生产的难点：如何避免链错配问题,双抗生产的核心在于获得正确组装的抗体重链,轻链,2条重链和2条轻链,10种产物中只有1个是目的双抗 难以筛选,目标双抗,在IgG型双抗的组装过程中，2条天然重链和2条天然轻链可随机产生10种可能的组合，其中只有1种是有效的双抗产物。10种不同双抗产物的生化特性类似，从中分离出目的双抗的难度极大。导致双抗生产成本高且有杂质双抗技术平台的核心价值是解决重链和轻链的错配问题（导致双抗产量低、有杂蛋白的根本原因），最终降低生产成本,组装,跨国药企,Biotech,全长双抗,片段双抗,可解决双抗组装问题的代表性技术平台,罗氏Knobs-into-Holes技术：全长双抗的基石平台,Knobs-into-Holes（KiH）技术：将一个抗体的重链CH3区某较小的苏氨酸突变为体积较大的酪氨酸，形成突出的Knob型结构; 同时将另一个抗体重链CH3 区某较大的酪氨酸突变成较小的苏氨酸，形成凹陷的Hole型结构，“凸”重链更倾向和“凹”重链配对KiH本质上是基于空间位阻的促进重链异二聚体化的技术，可解决异源抗体重链错配的问题（90-95%正确装配），但无法解决轻链错配的问题；KiH通常作为基础平台和其他技术组合，形成新的双抗平台1997年由基因泰克研发，目前相关专利已经过期,Hole,纯化,纯化,组装,KiH双抗平台示意图Knob目标双抗,罗氏CrossMab和ART-Ig技术：解决了轻链错配的问题,CrossMab平台：在KiH平台基础上通过链交换技术，将A抗体Fab结构 域中的CL与CH1互换，而B抗体的Fab结构则保持不变，解决了轻链错配问题CL和CH1的结构类似，因此互换位置对抗体功能影响 较小代表产品为VEGFxAng-2双抗RG7221和RG7716,FAST-Ig平台可基本解决装配问题,ART-Ig/FAST-Ig平台：特异性的改变重链CH3结构域的电荷，促进异源重链的 配对，相当于电荷版本的KiH技术本技术由罗氏子公司Chugai开发，代表产品为Hemlibra（此产品同时使用了KiH、ART-Ig和共同轻链技术）ART-Ig的升级版FAST-Ig技术，在重链CH3正负电荷改造的基础上，在重链CH1和轻链CL也引入正负电荷，解 决了轻链错配问题,CrossMab平台示意图,CL和CH1交换,组装,片段双抗代表性平台：BiTE、DART、TandAb,片段双抗的三大平台：BiTE：由Micromet (2012年被Amgen收购) 开发的一种串联单链抗体(scFv)，由一个结合T细胞抗原 (如CD3) 的片段和结 合TAA的片段串联而成，代表药物为已经上市的Blincyto，Amgen将该药的中国代理权交给百济神州DART：由MacroGenics开发，共表达2条单链抗体，通过链间相互作用形成双特异性片段；该平台已与强生、施维雅和辉瑞达成合作关系； MacroGenics与再鼎医药正在共同开发3款双抗药物TandAb：由Affimed开发的一类四价双特异性抗体，包含四个单链抗体结构域；Affimed与基因泰克达成了50亿美元的合 作，共同开发新型肿瘤免疫疗法,片段双抗分子量小，结构较为简单BiTE(55kDa),TandAb(105kDa),DART(50kDa),目 录CONTENT,一、欲善其事：双特异性抗体简介,二、先利其器：主流双抗平台梳理,三、本固枝荣：双抗的靶点选择&搭配,四、鉴往知来：部分已上市和在研双抗管线,双抗的靶点选择和其机制相关,双抗因其可同时结合2个抗原（或同一抗原的2个不同表位），可按照工作机制分为三大类：1）T细胞连接器（T-cell engagers）：最常见是CD3+X靶点，该类双抗可同时结合T细胞和肿瘤细胞，将两者拉近，让T细 胞更好的发挥肿瘤杀伤作用（分泌穿孔素等）2）协同抑制免疫检查点：代表性的是PD(L)1+X靶点，该类双抗通常可直接使用药企已有的PD(L)1序列，主要目的是进一步减少T细胞免疫抑制状态，提升疗效（PD-1单抗对实体瘤的总体ORR只有20%-30%）3）协同抑制受体激酶：同时抑制EGFR、HER2等受体，减少肿瘤旁通路激活导致的耐药；也可同时结合同一受体的2个表位双抗的三类主要工作机制,连接T细胞和肿瘤细胞,协同抑制免疫检查点,协同抑制受体激酶,CD3和免疫检查点是国内双抗管线的主流靶点,国内双抗开发数量排名前十的靶点,国内已披露的双抗（包括临床和临床前管线）中，CD3、PD-1、PD-L1为最多的3个靶点靶点组合的前10中，三大类双抗的席位相似，显示出我国双抗行业尚未进入热门靶点扎堆的阶段，竞争尚不充分值得注意的是，我国本土企业尚无临床3期及上市管线，该类管线均为进口药品，且无免疫检查点靶点出现,22222,3,44,5,8,CD19xCD3 CD20xCD3 PDL1xTGF HER2xCD3 EGFRxcMET EGFRxHER3 BCMAxCD3Ang2xVEGF CD47xCD20 CD47xPDL1,33,4,55,7,9,10,11,15,CD3 PD-1 PD-L1 CD47 HER2 EGFR VEGF 4-1BB LAG-3 CTLA-4,国内双抗开发数量排名前十的靶点组合,国内部分临床阶段的双抗管线（1/2）,国内部分临床阶段双抗管线（2/2）,目 录CONTENT,一、欲善其事：双特异性抗体简介,二、先利其器：主流双抗平台梳理,三、本固枝荣：双抗的靶点选择&搭配,四、鉴往知来：部分已上市和在研双抗管线,Blincyto 是基于安进BiTE 平台的CD19xCD3 双抗，2014年获批上市，是全球首个CD19靶点药物Blincyto在美国已被批准用于治疗：1）复发性或难治性B细胞前体ALL成人和儿童患者；2）在首次或第二 次完全缓解时微小残留病（MRD）0.1%的B细胞前 体ALL成人和儿童患者；该药是全球首个治疗MRD的 新药2016年至2019年，Blincyto的全球销售额从1.15亿美 元增长至3.12亿美元；随着适应症的进一步拓展（如B-cell NHL）,预计2024年可达到4亿美元根据安进和百济神州2019年11月达成的协议，后者将 拥有Blincyto的中国权益；该药已纳入CDE优先审评程序，有望2020Q4上市,安进Blincyto：全球首款CD19靶点药物&首款MRD根除药物,Blincyto的作用机制,罗氏/中外制药Hemlibra：A型血友病治疗的重磅炸弹,Hemlibra治疗血友病的机制,Hemlibra是一种基于罗氏/中外制药KiH和ARG-Ig平 台开发的FIXa/FX双抗，2017年美国上市，随着适应 症扩展，已经可用于全部A型血友病患者；2019年全 球销售额已达到15.2亿美元Hemlibra可以模拟FVIII的功能，将活化的因子IX和因 子X结合在一起，重新激活自然凝血级联，恢复A型血友病患者的凝血过程在HAVEN3研究中，每周或每两周接受Hemlibra预防的12岁及以上血友病成人和青少年，与未接受预防的人相比，出血分别减少96%和97%在单臂HAVEN4研究中，每四周接受Hemlibra预防治 疗的有或没有因子VIII抑制剂的12岁或以上患者的中位年出血率（ABR）为0.0（IQR:0.0-2.1），其中有56.1（95CI:39.7-71.5）的人经历了零出血2018年1月被纳入优先审评程序，同年12月在中国上 市，中文名为艾美赛珠单抗（商品名为舒友立乐）,强生JNJ-6372：EGFR三代TKI耐药的有效解决方案,JNJ-6372 是靶向 EGFR-cMET 的双抗 ， 该药由强生与丹麦 Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发目前针对EGFR第20号外显子有插入突变的肺癌患者，尚无FDA 批准的靶向疗法。2020年03月FDA授予JNJ-6372突破性药物 资格（BTD），用于治疗接受含铂化疗后病情进展、表皮生长 因子受体（EGFR）第20号外显子有插入突变的转移性非小细胞 肺癌（NSCLC）患者JNJ-6372I期试验CHRYSALIS研究第一阶段，纳入了108例经治 的EGFR突变晚期NSCLC患者接受JNJ-6372治疗 。 后线治疗中，32例患者达到PR，ORR达到了30%，获益突变类型包括19del，L858R，G719A，T790M，20外显子插入的以及合并C797S或MET扩增的耐药突变患者。EGFR三代TKI耐药患者队列中，纳入58例患者，ORR28%，在16例达到PR患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5,例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）；EGFR 外 显 子 20插入突变队列中，纳入27例患者，DCR 100%，8例PR患 者达到PR，ORR 30%。,EGFR20外显子插入突变耐药情况的研究,强生JNJ-6372：EGFR外显子20突变的NSCLC的突破性药物,58名EGFR三代药耐药患者肿瘤病灶改变（%）,27名EGFR EXON 20突变患者肿瘤病灶改变（%）,外显子20插入（Cohort D）人群获益情况,ASCO2020上，强生进一步公布了JNJ-6372的I期试验CHRYSALIS研究第二阶段 20 ins组（Cohort D）的初步结果。39例EGFR 20突变患者中ORR为36%，临床获益（达到PR及以上，或SD维持超过12月）的患者占67%，mPFS 8.3个月；对于既往接受含铂化疗的29例患者，41%患者病情缓解，临床获益率为72%，mPFS 8.6个月,康宁杰瑞KN046和KN026值得关注,康宁杰瑞核心双抗管线KN046和KN026的临床进展,KN046：设计领先的PD-L1xCTLA-4双抗,KN046双抗设计的主要优势：1 ） 可实现靶向给药： 通过蛋白质工程技术，KN046对PD-L1的亲和力是对CTLA-4亲和力的20 倍以上，因此可将双抗工作的区域集中在PD-L1 较高的肿瘤微环境中，实现靶向给药2 ） 改良的CTLA-4 结合表位： KN046 主要结合 CTLA-4/B7界面外部，通过阻断互补决定区(CDR) 的空间位阻来阻断CTLA-4/B7配体之间的相互作 用，与BMS的CTLA-4抑制剂伊匹单抗的结合表位 不同，这种差异可能会提升安全性3）保留Fc的效应功能：ADCC、CDC效应可增加 对肿瘤细胞的杀伤作用；保留的Fc可以耗竭肿瘤 微环境中的调节性T细胞(Treg)，间接提高T细胞活 性,PD-L1和CTLA-4双重靶向的科学基础,KN046一线及二线治疗NSCLC数据优秀,KN046的OS数据优于PD-1单抗O药和K药,KN046治疗NSCLC临床3期已启动，多个适应症初步数据优秀,KN046联合白蛋白紫杉醇治疗1线三阴乳腺癌,KN046治疗未接受过PD-1治疗的鼻咽癌OS数据,2020年8月KN046启动临床期试验：KN046-301研究是一项随机、双盲、安慰剂对照性试验，由上海市肺科医院周彩 存教授担任主要研究者，将在约60个研究中心开展，计划招募约500名志愿者以评估KN046-5mg剂量下联合化疗的安全 性和有效性，主要终点为IRC根据RECIST 1.1标准判断的无疾病进展生存期。,KN046的部分重要2期和3期临床试验,KN046临床试验信息,KN026：可以结合HER2两个不同表位的双抗,HER2双重靶向的科学基础,HER2单抗需要联用以避免耐药：曲妥珠单抗和帕妥珠 单抗分别和HER2的D4和D2表位结合。曲妥珠单抗耐 药的主要原因之是HER2通过D2位点与EGFR家族其他 成员二聚化，导致曲妥珠单抗无法与HER2的D4结合。 帕妥珠单抗与HER2的D2结合，防止HER2二聚化，从 而避免该途径引起的耐药性。KN026双抗设计的主要优势：1）成药性高靶点的创新设计：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+ 多西他赛联用治疗1线HER2+乳腺癌已经得到临床的充分 验证，HER2双抗设计可以引起具有协同效应的抑制活性 及潜在降低耐药性及复发2）交叉连接增加HER2内吞：KN046可在细胞表面交叉连 接多个HER2受体，提升HER2内吞（HER2单抗联用无此 特性）；双抗设计可增加对低表达HER2细胞的杀伤作用3）保留Fc的效应功能：ADCC、CDC效应可增加对肿瘤 细胞的杀伤作用；保留的Fc可以耗竭肿瘤微环境中的调节 性T细胞(Treg)，间接提高T细胞活性,KN026治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌已进入临床2期,KN026治疗HER2阳性乳腺癌数据,KN026治疗HER2阳性和HER2低表达胃癌数据,2020年6月9日，赛诺菲与康宁杰瑞达成战略合作，共同推进双特异性单抗KN026与赛诺菲的多西他赛联合治疗HER2阳 性乳腺癌患者的临床试验。在达到特定临床里程碑后，赛诺菲将有权在独占期内协商获得KN026的独家许可引进权。,KN046+KN026：值得关注的双抗联用方案，已启动2期临床,Her-2通路的激活干扰了STING通路(人体原生免疫的重要组成部分)，KN026阻 断Her-2通路去除了对于人体原生免疫的抑制抗肿瘤活性进一步被KN046激活适应性的免疫而得到进一步加强得到研究者发起的Her-2表达/突变实体瘤的临床试验中的初步药效的初步验证,KN026联合KN046协同效应的原理,KN026联合KN046治疗HER2阳性实体瘤,百济神州引进Zymeworks技术平台和2款产品,Zymeworks临床阶段的2款管线,2018年11月，百济神州和Zymeworks签署战略合作协议：百济神州获得HER2双抗ZW25和HER2双抗-ADC药物ZW49在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的开发和商业化的独 家授权；首付4000万美元，最高3.9亿美元的里程碑付款；百济神州获得使用Zymeworks旗下Azymetic和EFECT平台在全球范围内研发及商业化至多3种其他双抗的独家权利；2000万美元首付，最高7.02亿美元的里程碑付款,ZW25：HER2阳性实体瘤临床I期研究,该项研究共计入组58名HER2阳性实体肿瘤患者（除乳腺癌外），部位包括胆道（n=9），结直肠（n=13），胃食道（n=23），皮肤附属器(n = 1)，颈（n = 1)，十二指肠（n = 1)，子宫内膜（n = 3)，输卵管（n = 1)，泪腺（n = 1)，卵巢（n = 1)，胰腺（n = 2)，唾腺（n = 2）。接受ZW25剂量爬坡试验（5mg/kg QW至20mg/kg QW），或 以10 mg/kg QW /20 mg/kg Q2W剂量治疗。其中有55.2%（32/58）患者接受过曲妥珠单抗治疗，10.3%（6/58） 接受过帕妥珠单抗治疗，8.6%（5/58）接受过T-DM1治疗，5.2%（3/58）接受过拉帕替尼或来那替尼治疗,截止日期时12名患者未达标，其中9名未达到首 次评估时间，3名不可预测。有46名可评估的患 者， 其中16例患者的应答状态为PR, 17例患者 为SD，疾病控制率（DCR）71.7%(33/46)。 总体平均无进展生存(PFS) 5.2个月。试验期间，治疗相关不良反应事件均为一级或 二级，报告1例严重不良反应事件(SAE)，胆道 癌患者出现2级疲劳表现。对左心射血分数影响 小。ZW25在所有剂量水平上都具有良好的耐受 性，在剂量持续增加的情况下表现出良好的安 全性。截止到试验结束，没有观测到剂量限制 性毒性（DLT）或最大限制剂量（MTD）,疾病应答状态和HER2+实体瘤直径变化情况,该项研究共计入组14名HER2+胃食管腺癌(GEA)患者。其 中8例接受ZW25+顺铂治疗，6例接受ZW25+卡培他滨治 疗，ZW25剂量为 20 mg/kg Q2W。有9例患者完成了1-15个周期的治疗，5例患者的应答状态 为PR, 2例患者为SD，疾病控制率（DCR）78%(7/9)。 ORR=56% (5/9)，其中ZW25 + 顺铂为67% (4/6)， ZW25 + 卡培他滨为33% (1/3)。试验期间，大多数治疗相关的不良反应事件严重程度多为 一级或二级，且可以通过对症治疗缓解。5例因顺铂、卡 培他滨导致的不良反应减量治疗，3例因顺铂不良反应中 止试验，1例因ZW25不良反应中止试验。治疗方案对左心 室射血分数影响小。试验中没有观测到剂量限制性毒性（ DLT）或最大限制剂量（MTD）,ZW25：HER2阳性胃食管癌临床I期研究,疾病应答状态和HER2+胃食管癌肿瘤直径变化情况,ZW49的临床I期研究启动于2019年4月，治疗HER2阳性实体瘤，预计2021年5月完成主要部分。由于此前ADC药物DS-8201的7个死亡患者与肺部相关，且ADC Therapeutics 终止ADCT-502试验时曾表示HER2在肺部有 较多表达，导致安全剂量下的 ADC 药物，不能达到满意的有效性，该药物肺部相关安全性值得注意。ZW49在临床前研究 中能减少毒性，需要在后期试验中进一步确认ZW49针对肺部的毒性情况,ZW49：首个双抗ADC，临床前数据优异，已启动临床I期研究,ZW49的临床前药效和安全性数据优秀,核心观点,双特异抗体可通过特有的作用方式，发挥单抗无法实现的生物学功能，这些功能包括但不限于衔接T细胞和肿瘤、协同抑制信 号通路、形成蛋白复合物等；全球已有3款双抗药物（Trion的Removab、安进Blincyto、罗氏Hemlibra）获批上市，适应症 包括肿瘤和血友病双抗新启动临床数逐年增加，适应症聚焦肿瘤领域；国内外药企通过管线引进和技术平台授权在双抗领域的布局逐渐加速双抗生产的难点在于避免链错配问题，为解决该问题，主流的双抗技术公司均拥有自身的双抗技术平台，按照双抗结构的不同 可分为两大类：1）KiH、CrossMab、ART-Ig等全长双抗平台；2）BiTE、DART、TandAb等片段双抗平台双抗的靶点选择和搭配非常关键，目前主流的双抗有3大类：T细胞连接器（如CD3+CD19）、免疫靶点组合（如PD-1+LAG-3）、肿瘤TAA组合（如EGFR+cMET、HER2双抗等）双抗药物的价值在于解决未满足的临床需求。例如安进Blincyto获批用于治疗微小残留病变(MRD)，罗氏Hemlibra减少了A型 血友病注射的频率，强生EGFRxcMET双抗JNJ-6372对于奥希替尼耐药和EGFR20外显子插入突变的非小细胞肺癌有良好的治 疗效果风险提示：研发进度不及预期,THANKS,