医药行业专题报告：GLP-1引领全球降糖药时代变革.pdf

swsc 西南证券研究发展中心 2020年 11月 分析师：杜向阳 执业证号： S1250520030002 电话： 021-68416017 邮箱： duxyswsc 分析师：张熙 执业证号 ： S1250520070005 电话 ： 021-68416017 邮箱 ： zhangxiswsc 医 药 行 业专题报 告： GLP-1引 领 全球降糖 药时 代 变 革 投资要点 国外 GLP-1RA实现高速增长 ， 加 速 实现 胰岛素替代 。 2019年 GLP-1RA全球销售额超 100亿美元 ， 在全球降糖药市场中占比达到19%。 近十年 ， GLP-1类药物在全球保持了 39.7%的复合增长率 ， 高于胰岛素类 14.4%的增速及口服降糖药 11.7%的增速 。 2020年上半年 ， 全球糖尿病巨头诺和诺德的 GLP-1RA逆势增长 28%， 胰岛素却同比下降 3%， 可见大多数情况下 GLP-1RA替代胰岛素是大势所趋 。 我国糖尿病市场规模超 500亿元 ， GLP-1RA有较大提升空间 。 GLP-1RA受价格较高 、 患者认知程度不高等因素影响 ， 目前市占率仅为 3%。 在我国糖尿病患者中超重比例为 41%、 肥胖比例为 24.3%， 心血管疾病是糖尿病第一并发 症 ， 因此 具备减肥与保护心脏的降糖药在我国市场潜力巨大 。 GLP-1RA已经逐渐在我国引起重视 ， 在 2020年最新糖尿病协会发布的共识文件中 ， 对特定患者优先推荐使 用GLP-1受体激动剂 。 同时 ， 利拉鲁肽 、 利司那肽等 已 经纳入医保 ， 艾塞那肽及利拉鲁肽专利到期 ， 仿制药未来 2-3年大量上市 ， 将推动我国 GLP-1类药市场份额快速提升 。 仿 制 +新药加速推进国产化 ， 口服 GLP-1将展开新一轮角逐 。 国内 99%的 GLP-1RA市场由国外企业诺和诺德的利拉鲁肽和阿斯利康的艾塞那肽垄断 。 预计未 来 1-3年将会有多款国产仿制药陆续上市 ， 通化东宝等企业的利拉鲁肽仿制药已经进入 期临床 。 同时国内巨头加 紧 GLP-1靶点的新 药研发 ， 恒瑞医 药的诺利糖肽 、 昆药集 团的苏帕鲁肽及常山药业的艾本那肽已 经进入临床 期 。 2019年诺和诺德的索马鲁肽口服制剂上市 ， 自口服索马鲁肽上 市以来 ， 全球掀起口服 GLP-1受体激动剂研 究的浪潮 。 国 内仅有恒 瑞和华东医药的口服制剂新药进入临床阶 段 。 全球长效减肥药稀缺 ， 利拉鲁肽独占鳌头 。 FDA目前仅批准了 5款肥胖症长期治疗药物 ， 2014年诺和诺德的利拉鲁肽减肥适应症获批上市 ， 2019年销售额 9亿美 元 ， 占全 球肥胖处方药市 场 56%的市场份 额 。 诺和诺德的第二代减肥产品索马鲁肽也正进入临床 期试验 。与此同时 ， 艾塞那肽针对肥胖的适应症也已经进入临床 。 我国目前仅有一款减肥处方药获批 ， 随着利拉鲁肽仿制药即将上市 ， 将有望填补我国减肥药市场的需求缺口 。 仁会生物 、 九源基因 （ 华东医药旗下 ） 等均正在展开 GLP-1靶点的肥胖适应症药品研发 。 长效化 、 多靶点 、 口 服制剂 、 与胰岛素混合疗 法成为发展趋势 。 1） 通 过蛋白质修饰技术的改进 ， 不断实现长效化 ， 有望突破一月给药一次； 2） 礼来 、 诺和诺德和赛诺菲的 GIP/GLP-1双重激动剂与 GCC(胰高血糖素 )/GIP/GLP-1三重激动剂研发正在进 行 ， 有望进一步降低 GLP-1RA的副作用； 3） 索马鲁肽口服制剂展现出较好的降糖效果 ， 掀起新一轮研发浪潮； 4） GLP-1与胰岛素的混合鸡尾酒疗法推广 ， 诺和诺德与赛诺菲已推出混合成分降糖药 ， 能更大程度上降糖 ， 将有利于在提升 GLP-1RA的市场份额同时 ， 抢占其他公司胰岛素的市场 。 核 心 观 点 1 注： GLP-1RA为 GLP-1受体激动剂； 2 核 心 观 点 建议关注 三生制药 （ 1530.HK） ：三生制药 2016年获得阿斯利康艾塞那肽和艾塞那肽微球独家商业化许可 。 艾塞那肽是全球首个 GLP-1RA品种 ， 2009年在我国上市 ， 目前国内艾塞那肽的市场份额仅次于诺和诺德的利拉鲁肽 ， 2019年市场份额占比为 7%。 艾塞那肽微球作为艾塞那肽的长效版本 ， 2018年获批 ， 将 有望进一步提占在我国的市场份额 。 瀚森制药 （ 3692.HK） ： 2019年 ， 旗下公司豪森药业自主研发的聚乙二醇洛塞那肽 （ 商品名：孚来美 ） 获批上市 ， 是我国第一个国产自主研发的长效 GLP-1RA， 可实现一周一次注射 ， 该药有望打破利拉鲁肽和艾塞那肽微球在国内的垄断市场份额 。 仁会生物： 贝那鲁肽 2016年获批上市 ， 是我国第一个自主研发上市的国产 GLP-1RA。 贝那鲁肽的肥胖适应症在我国已经进入 期临床 ，在美国进入 期临床 ， 同时针对多囊卵巢综合症和非酒精性脂肪肝 /脂肪性肝炎正在进行临床前研究 。 仁会生物拟在科创板上市 。 翰宇药 业 （ 300199） ： 目前 进展最快的 GLP-1类似物 ， 以化药 3+6申报艾塞那肽和利拉鲁肽及艾塞那肽注射液和利拉鲁肽注射 液 ， 均已完成生物等效性试验 ， 且已 报产 。 恒瑞医药 （ 600276） ： 自主研发口服 GLP-1类似物 SHR-2042， 用于治疗 2型糖尿病和肥胖患者 ， 目前正处于 期临床 。 注射 GLP-1RA制剂诺利糖肽已经进入临床 期 。 华东医药 （ 000963） ： 2017年从美国 vTv Therapeutics LLC引进口服 GLP-1受体激动剂小分子创新药 TTP273， 据美国的 期临床试验显示 ， 该药具有显著的降糖效 果 ， 减重效果与已上市的利拉鲁肽 、 利司那肽相似 。 旗下九源基因的利拉鲁肽仿制药已经进入 期临床试验 。 通化东宝 （ 600867） ：利拉鲁肽已经进入 期临床 ， 率先布局度拉糖肽 、 索马鲁肽 ， 目前正积极进行临床前研究 。 复星医 药 （ 600196） ：旗下公司江苏万邦的利拉鲁肽 2型糖尿病和肥胖适应症均已进入 期临床试验 。 常山药业 （ 300255） ：独立研发艾本那肽今年已经完成 期临床试验 ， 正在开展 期临床试验准备工作 ， 预计 2-3年内上市 。 昆药集团 （ 600422） ：旗下子公司银诺医药自主研发的苏帕鲁肽已经进行 期临床 。 风险提示 ：产品研发不及预期；重大不良反应风险；药品降价 风险 。 3 目 录 1 国 外率先重 视 GLP-1RA， 我国市 场 潜力巨大 1.1 国内 降糖 药 市 场 大 ， 降糖 药 更新迭代加速 1.2 全球 GLP-1RA市 场 份 额仅 次于胰 岛 素 1.3 国内提 高 GLP-1RA占 比提升将是大 势 所 趋 2 GLP-1RA降糖 显 著 ， 巨 头强势进 入加速国 产 替代 2.1 GLP-1RA降糖 显 著 ， 对 肥胖及心血管合并患者友好 2.2 全球 竞 争加 剧 ,长 效 +口服成 为战 略至高点 2.3 国内 GLP-1RA市 场处 于培育期 ， 发 展潜力巨 大 2.4 国内 巨 头抢 占先机 ， 有望加速 进 口替代 3 GLP-1减肥 药 市 场 潜力巨 大 3.1 全球 科学 长 效减肥 药 可 选 品种 较 少 3.2 利拉 鲁 肽 占 绝 全球减肥 药 市 场 半壁江 山 3.3 GLP-1减肥适 应 症新 药 研 发竞 争激 烈 3.4 我国 减肥 药 市 场 空 间测 算 4 多重靶点与口服制 剂 是未 来 发 展 趋势 4.1 多 靶点激 动剂 成 为 未来研 发 重点 4.2 GLP-1口服制 剂获 即将展开新一 轮 角 逐 4.3 GLP-1+基 础 胰 岛 素 鸡 尾酒 疗 法 抢 占胰 岛 素份 额 4.4 不断 更新 长 效机制提升半衰 期 4.5 开拓 多种适 应 症 应 用前景 5 投 资 建 议 4 1.1.1 国内降糖 药 千 亿 市 场 可期 我国糖尿病人口全球第一 ， 并持 续 快速增 长 。 2019年中国糖尿病患者 约为 1.16亿人 ， 预计 到 2040年中国糖尿病患者数量将达到 1.5亿 人 。 成年人糖尿病患病率高达 12.8%， 1994年患病率 仅 为 病 2.28%， 患病率 总 体呈 现 不断上升的 趋势 。 中国降糖 药 市 场 快速增 长 ， 规 模从 2013年的 330亿 元上升到 2017年的 512亿 元 ，CAGR达 11.6%。 根据 Frost&Sullivan的 预测 ， 中国的降糖 药 市 场 将在 2023年和2028年分 别 达到 1184亿 元和 2131亿 元 。 防治水平不断提升 ， 带 来降糖 药 市 场 快速增 长 。 我国的糖尿病防控工作 还 存在很大的提升空 间 ， 糖尿病未 诊 断率高达 63.3%， 远远 高于 发 达国家 （ 美国 36.4%、 欧洲 37.9%） ， 也高于世界平均水平 （ 50.1%） 。 美 国全国健康及 营 养 调查 （ NHANES） 数据 显 示 , 2012年美国糖尿病患者知 晓 率 为 72.2%， 控制率 为 63.7%， 我国糖尿病患者知 晓 率 仅为 36.5%， 控制率也 仅为 49.2%。 未 来随着国内人 们 生活水平的持续 提高 ， 人均医 疗 保健支出增 长 ， 我国糖尿病患者的控制水平有望大幅提升 。 1.1 国内降糖 药 市 场 大，降糖 药 更新迭代加速 98.4 109.6 114.4 116.4 381.8 415.0 424.9 463.0 -501001502002503003504004505002013 2015 2017 2019美国 中国 全球 数据来源 ： Frost & Sullivan， IDF,西 南 证 券整理 中美及全球糖尿病患者人数（百万人） 63.3% 36.5% 49.2% 36.4% 72.7% 63.7% 0%10%20%30%40%50%60%70%80%未 诊 断率 知 晓 率 控制率 中国 美国 中美糖尿病控制水平 对 比 中 国糖尿病 药 物市 场规 模（十 亿 元） 1.1 国内 降糖 药 市 场 大，降糖 药 更新迭代加速 5 1.1.2 国内降糖 药 可 选 种 类较 多 ， 竞 争激烈 目前的糖尿病治 疗药 物可以分 为 注射 类 和口服 类 。 注射 类 包括胰 岛 素和 GLP-1受体激 动剂 （ 简 称： GLP-1 RA） 。 口服 药 包括 传统 的二甲双胍 、 -糖苷 酶 抑制 剂 、 磺 脲类药 物 （ SU） 、 噻唑烷 二 酮类药 物 （ TZDs） 、 格列奈 类药 物 ， 近年来也出 现 一些 创 新口服降糖药 ， 如二 肽 基 肽酶 -4抑制 剂 （ DPP-4i） 、 钠 -葡萄糖 协 同 转 运蛋白 -2抑制 剂 （ SGLT-2i） 、 GLP-1 RA口服制 剂 。 数据来源 ： 仁会生物招股 说 明 书 、 GLP-1受体激 动剂临 床 应 用 专 家指 导 意 见 ， 西南 证 券 整理 给药 方式 种 类 药 品名称 药 理作用 注射 类 胰 岛 素及其 类 似物 三代：甘精胰 岛 素、 赖 脯胰 岛 素、 门冬胰 岛 素、德谷胰 岛 素 ； 二 代：重 组 人胰 岛 素 外源性胰 岛 素 ， 与人体分泌的胰 岛 素作用机制相同 GLP-1受体激 动剂 艾塞那 肽 、利拉 鲁肽 、索 马鲁肽 、度拉糖 肽 通 过 激 动 GLP-1受体而 发挥 降低血糖的作用 。 GLP-1以葡萄糖 浓 度依 赖 的方式增 强 胰 岛 素分泌 、 抑制胰高糖素分泌 ， 并能延 缓 胃排空 ， 通 过 中枢性的食欲抑制来减少 进 食量 口服 类 双胍 类 二甲双胍 减少肝 脏 葡萄糖的 输 出 、 改善外周胰 岛 素抵抗 -糖苷 酶 抑制 剂 阿卡波糖、伏格列波糖 抑制碳水化合物在小 肠 上部的吸收 磺 脲类药 物 格列本 脲 、格列吡 嗪 、格列 齐 特、格列美 脲 刺激胰 岛 细 胞分泌胰 岛 素 格列奈 类 瑞格列奈、那格列奈、米格列奈 刺激胰 岛 细 胞分泌胰 岛 素 TZDs 罗 格列 酮 、吡格列 酮 增加靶 细 胞 对 胰 岛 素作用的敏感性 ， 改善胰 岛 素抵抗 DPP-4抑制 剂 西格列汀、 维 格列汀、沙格列汀、阿格列汀 抑制 DPP-4而减少 GLP-1在体内的失活 SGLT-2抑制 剂 恩格列 净 、达格列 净 、坎格列 净 抑制 肾脏肾 小管中 负责 从尿液中重吸收葡萄糖的 SGLT-2 降低 肾 糖阈 ， 促 进 尿葡萄糖排泄 GLP-1受体激 动剂 索 马鲁肽 通 过 激 动 GLP-1受体而 发挥 降低血糖的作用 。 GLP-1以葡萄糖 浓 度依 赖 的方式增 强 胰 岛 素分泌 、 抑制胰高糖素分泌 ， 并能延 缓 胃排空 ， 通 过 中枢性的食欲抑制来减少 进 食量 我国目前糖尿病市 场 主要 药 品分 类 1.1国内降糖 药 市 场 大，降糖 药 更新迭代加速 6 1.1.2 国内降糖 药 可 选 种 类较 多 ， 竞 争激烈 GLP-1受体激 动剂 是目前最理想的降糖 药 。 1） GLP-1受体激 动剂 可有效降低血糖； 2） 单 独使用 GLP-1受体激 动剂 不明 显 增加低血糖发 生的 风 险 ,部分品种与胰 岛 素等 联 用 还 可以明 显 降低低血糖的 风险 。 3） 利 拉 鲁 肽 、 索 马鲁肽 和度拉糖 肽还 被 证 明具有心血管 获 益功效； 4） 所有 GLP-1RA均不同程度具有减肥功效 。 数据来源 ： 中 国成人 2型糖尿病患者糖化血 红 蛋白控制目 标 及达 标 策略 专 家共 识 、 GLP-1受体激 动剂临 床 应 用 专 家指 导 意 见 ， 西南 证 券整理。注： HBA1c指糖化血 红蛋 白； ASCVD： 动 脉粥 样 硬化性心血管疾病； HF：心力衰竭； CKD：慢性 肾脏 疾病 给 药 方式 种 类 HBA1c降低幅 度 (%) 低血糖 风险 体重 变 化 心血管影响 常 见 不良反 应 每月花 费 （元） 适用人群 ASCVD HF 注射 类 胰 岛 素及其 类 似物 1.5-3.5 高危 增重 中性 中性 低血糖 、 体重增加 103-402 生活方式和口服降糖 药联 合治 疗 后血糖仍未达标 者 GLP-1受体激 动剂 1.0-1.5 低危 减重 有益：利拉 鲁肽 、索 马鲁肽 、度拉糖 肽 ； 其 余：中性 可能有益 胃 肠 道 408-2130 合并 ASCVD或 CKD患者 优先 选择 口服 类 双胍 类 1.0-1.5 低危 中 轻 度减重 可能有益 中性 胃 肠 道 /乳酸酸中毒 137-139 一 线 用 药 ， 无禁忌症且能耐受者 应 持 续 使用 -糖苷 酶 抑制 剂 0.5-1.0 低危 中性 中性 中性 胃 肠 道 204-735 餐后高血糖且碳水化合物 摄 入量高的患者 磺 脲类药 物 1.0-1.5 中危 增重 中性 中性 低血糖 /体重增加 193-386 有一定胰 岛 功能患者 格列奈 类 0.5-1.5 中低危 增重 不明确 中性 低血糖 /体重增加 212-916 餐后高血糖患者 TZDs 0.7-1.0 低危 增重 可能有益 中性 水 肿 /心衰 /骨折 545 胰 岛 素抵抗患者 DPP-4抑制 剂 0.4-0.9 低危 中性或 轻 度增重 中性 中性 鼻咽炎 、 头 痛 、上呼吸道感染 221-246 餐后高血糖患者 SGLT-2抑制 剂 0.5-1.0 低危 减重 有益 有益 泌尿生殖道感染 /脱水 127-367 合并 ASCVD或 CKD患者 优先 选择 我国目前糖尿病市 场 主要 药 品 对 比 1.1 国内 降糖 药 市 场 大，降糖 药 更新迭代加速 7 1.1.3 GLP-1RA在我国 处 于市 场 培育期 根据国内主要糖尿病 药 物 历 年 销 售 额 的 统计 ， GLP-1受体激 动 剂 在国内 还处 于市 场 培育期 。 从 2015年开始 GLP-1受体激 动剂 的 销售占比呈 现缓 慢上升的 趋势 ， 2019年国内 GLP-1 RA市 场规 模 为 11亿 元 ， 占比 约 为 3%， 胰 岛 素以及双胍 类 、 磺 脲类 和 -糖苷 酶 抑制 剂类 等 传统 口服 药 物仍占 较 大比例 。 尽管市占率 较 低 ， 但从中国 样 本公立医 疗 机构 GLP-1受体激 动剂销 售 额 2012-2019年的复合增速来看已 经 达到 25.1%， 呈 现 出快速 发 展 态势 。 GLP-1受体激 动剂 在国内的潜在空 间 十分巨大 ， 成 长 性 较 好 。 目 前受到 费 用高昂 、 患者 认 知程度不高等因素影 响 ， GLP-1类 降糖药 在我国接 纳 程度 还 不高 ， 但随着逐 渐纳 入医保降低 费 用 ， 同 时 国 产 仿制 药 及新 药陆续 推出 ， GLP-1有望快速占 领 市 场 份 额 。 数据来源： PDB，西南 证 券整理 国内主要降糖 药 品种市 场 份 额 2019年中国各 类 糖尿病 药 物市 场 份 额 8 1.1.4 新版指南肯定 GLP-1治 疗 地位 2017版治 疗 指南中将 GLP-1列 为 二 联 治 疗药 物 。 生活方式干 预 是 2型糖尿病的基 础 治 疗 措施 ， 若 疗 效不佳 ， 药 物治 疗 的首 选 是二甲双胍 。 不适合二甲双胍治 疗 者可 选择 -糖苷 酶 抑制 剂 或胰 岛 素促泌 剂 。 如 单 独使用二甲双胍治 疗 而血糖仍未达 标 ， 则 可 进 行 二 联 治疗 ， 加用 GLP-1受体激 动剂 或其他口服 药 。 仍不达 标 使用三 联 治 疗 。 如三 联 治 疗 控制血糖仍不达 标 ， 则进 行多次胰 岛 素治 疗 。 1.1 国内 降糖 药 市 场 大，降糖 药 更新迭代加速 2017版中国 2型糖尿病防治 指南（ 2型糖尿病治 疗 路径 图 ） 数据来源 ： 2017版中国 2型糖尿病防治指 南 ， 西南 证 券整理 9 1.1.4 新版指南肯定 GLP-1治 疗 地位 1.1 国内 降糖 药 市 场 大，降糖 药 更新迭代加速 数据来源 ： 中国成人 2型糖尿病患者糖化血 红 蛋白控制目 标 及达 标 策略 专 家共 识 ， 西南 证 券整 理 注： ASCVD： 动 脉粥 样 硬化性心血管疾 病； T2DM： 2型糖尿病 2020年 2月 ， 最新 发 布 中国成人 2型糖尿病患者糖化血 红 蛋白控制目 标 及达 标 策略 专 家共 识 ， 肯定了 GLP-1RA的地位 ， 共 识 建 议二甲双胍 单药 治 疗 3个月未达到糖化血 红 蛋白 （ HbA1c） 目 标值 的患者 ， 则 可 选择 GLP-1RA进 行二 联 治 疗 。 并且 对 于低血糖 风险较 高或低血糖危害 较 大 （ 如独居老人 ） 以及需要减重的患者 ， 可 优 先考 虑 GLP-1RA。 2020年 6月中 华 医学会糖尿病学分会 （ CDS） 和中 华 医学会内分泌学分会 （ CSE） 共同 发 表的 中国成人 2型糖尿病合并心 肾 疾病患者降糖 药 物 临 床 应 用 专 家共 识 也 对 T2DM合并 ASCVD或心血管 风险 极高危患者使用 GLP-1 RA进 行了 I类 推荐 。 2型糖尿病患者降糖治 疗 及达 标 策略流程 图