重视转基因小鼠平台在国内仿创单抗领域降维打击的潜力.pdf

申港证券股份有限公司证券研究报告 敬请参阅最后一页免责声明 证券研究报告 行业研究 行业专题研究 重视转基因小鼠平台在国内仿创单抗 领域 降维打击的潜力 医药生物 投 资摘要 ： 本篇深度研究是我们对先前外发的创新药深度 2 Biotech 的确定性分析中简要介绍 的转基因小鼠平台和和铂医药进行的详细补全 ， 包括 两个部分 1） 转基因小鼠平台 补全 部分，我们详细阐述了： 为何转基因小鼠平台在开发效率上能“碾压” CDR路线，并超越噬菌体库路线 ，能对尤其是 CDR路线在研发大战中形成降维打击 ； 为何转基因小鼠平台有高得多的壁垒 ，不是谁想做就能短时间做出来的 ； 主流转基因小鼠平台的技术更迭路径。 2） 和铂医药 公司研究补全 部分，我们对 公司 的相对特色 、 资本市场对公司的争议 （ 资本市场很多观点认为和铂医药只是个资本攒局做的公司，缺少自己核心的东西 所以不值得关注 ）、 公司的小鼠平台 进行了探讨 ，同时对公司当前 后期管线的 NPV估值 用定量的方式进行了定性分析。 投资 建议 国内主流单抗企业当前依然 采用 CDR路线 （君实生物、信达生物、嘉和生物、天广实、恒瑞医药等） ，它们如 后续 和拥有小鼠平台的企业在 抗体发现上 开展竞争，将处于劣势地位，甚至唯一的机会只在冒险研发一些不确定性更高、绝大部分人不愿意做、因而竞争远谈不上激烈的冷门靶点，并且意外赌赢。 和铂医药则是我们目前知道的、国内唯一拥有得到某种程度验证的全人源单抗转基因小鼠平台的单抗企业。 和铂医药全人源转基因小鼠快速筛选抗体的能力即便不能让公司相对安进、再生源、百时美施贵宝等跨国巨头形成相对优势甚至仅 是 平起平坐 ， 但却足以让公司相对国内当前知名单抗企业形成相对优势，从而更 好地 把握 我国 巨大 仿创空间 客观存在的时代机遇 。 不考虑 II期之前的项目， 和铂医药当前后期管线保守的 NPV估值仅 16.8-28.5亿元 （ 测算见正文 ） 。 但 NPV估值无法真实反映特别是有优秀技术平台的公司的长期价值 ，这是由于， NPV 估值不可能将优秀且高壁垒的技术平台后续一定会 做 、别人想做大概率也做不过的潜在管线的价值考虑在内 ， 但偏偏 这才是企业的长期价值所在 ， 而 和铂医药的技术平台正属于这种 不适合用 NPV模型定价的 类型。正如安进和百时美施贵宝分别 2006年、 2007年，各自以 22亿美元和 24 亿美元收购 一代转基因小鼠平台 Xenomouse 和 HuMAb 一样， 虽当时从主流的 NPV角度出发是天价收购，但 当前回头看依然是远远低估。 公司后续将如何平衡早期研发（ 充分发挥自己平台的相对优势做 抗体发现） 和后端运作的关系，和进一步证实自己平台的威力有待公司后续用自己的实际行动验证。 风险提示 1）所有早期 Biotech 的共同问题是远没有跑出二级市场最重要的强确定性 ，和铂医药虽已登陆二级市场，但当前仍最适合 VC或产业资本投资 。 2）公司在发展依赖融资的阶段不得不考虑 /迎合 二级市场对项目的偏好 以确保估值增长 （ 例如硬凑管线撑估值 ） ， 但如此 可能 会让公司偏离正确的长期战略 。 3）创新药企业 经营时都不得不面对的研发失败风险、市场运作风险、竞争风险。 特别 假如 恒瑞医药、信达生物等企业 后续 也引进转基因小鼠平台，将 大幅削弱和铂医药平台 在国内同行中 的相对优势。 评级 中性 （ 维持 ） 2020年 12月 27日 曹旭特 分析师 SAC执业证书编号： S1660519040001 刘晨辰 联系人 liuchenchenshgsec 行业基本资料 股票家数 359 行业平均市盈率 50.1 市场平均市盈率 22.83 行业 表现 走势图 资料来源：申港证券研究所 相关报告 1、创新药专题研究 系列 从风险识别出发寻找创新药投资机遇 2020-02 2、创新药专题研究 系列 Biotech崛起的确定性分析 2020-06 -20%0%20%40%60%80%2019-12 2020-03 2020-06 2020-09 2020-12医药生物 沪深 300医药生物 行业专题研究 敬请参阅最后一页免责声明 2 / 53 证券研究报告 内容目录 1. 我们和市场主流观点的差异以及我们的基本思路 . 4 1.1 投资体系的差异 . 4 1.2 NPV导致的估值扭曲 . 5 2. 转基因小鼠平台是单抗开发中后来居上的主流技术路线 . 6 3. 稀缺技术平台让和铂医药在国内单抗 Biotech中独树一帜 . 15 3.1 和铂医药基本情况 . 15 3.2 和铂医药的小鼠平台简介 . 20 3.2.1 技术平台基本情况 . 20 3.2.2 技术平台相关的授权获取情况 . 25 3.3 和铂医药的 NPV估值 参考 . 26 3.3.1 巴托利单抗 HBM 9161（ RVT-1401， HL161） . 26 3.3.2 特那西普 HBM 9036（ Tanfanercept， HL036） . 39 3.4 和铂医药平台价值的定性探讨 . 42 4. 投资建议 . 44 5. 风险提示 . 45 附录 1）参考文献 . 46 附录 2）关于双抗不确定性 的小结 . 48 图表目录 图 1： 全人源转基因小鼠平台在单抗技术平台中的地位一览 . 6 图 2： CDR路线抗体开发流程示意 . 7 图 3： 噬菌体库路线抗体开发流程 示意 . 8 图 4： 小鼠平台抗体开发流程示意 . 9 图 5： CDR路线流程示意 . 9 图 6： 噬菌体文库构建过程示意 . 9 图 7： 生成完整抗体涉及多套复杂、大片段的基因，给转基因小鼠平台搭建带来很大麻烦 . 10 图 8： 制备转基因小鼠的常用技术汇总 .11 图 9： FDA批准的 3类技术路线抗体的情况 转基因小鼠平台是后起之秀 . 14 图 10： 转基因小鼠平台已成为开发全人源抗体最主流的技术 . 14 图 11： 公司的股权结构显示核心团队持股相对分散 . 16 图 12： 公司的营收、净利润、研发费用率一览 . 19 图 13： 和铂医药的小鼠平台已得到大量药企认可 公司的专利对外授权 、 对外合作情况一览 . 20 图 14： Harbour H2L2 Transgenic Mice . 20 图 15： 和铂医药针对新冠疫情使用 H2L2 Mice快速完成了抗体早期筛选 . 21 图 16： HCAb Transgenic Mice . 22 图 17： 全球重链抗体转基因小鼠平台相对稀缺 . 22 图 18： FcRn介导的 IgG再循环 . 27 图 19： 抗 FcRn抗体可抑制 IgG再循环 . 27 图 20： FcRn拮抗剂 FcRn蛋白多聚体 . 27 图 21： FcRn拮抗剂 抗 FcRn抗体 . 27 医药生物 行业专题研究 敬请参阅最后一页免责声明 3 / 53 证券研究报告 图 22： HBM 9161（ HL161）的开发过程 . 29 图 23： 和铂医药 HBM 9161适应症布局情况一览 . 29 图 24： 竞品 Efgartigimod在免疫性血小板减少症中的早期数据 . 30 图 25： 竞品 Rozanolixizumab在免疫性血小板减少症中的早期数据 . 31 图 26： Rozanolixizumab（上） 和 Efgartigimod（下） ITP Phase 3 的患者招募数和耗时参考 . 32 图 27： HBM 9161在我国的部分典型竞品一览 . 32 图 28： 竞品 Efgartigimod在 MG方向有积极的早期数据 . 34 图 29： 国境内 NMOSD药物研发竞争格局 . 37 图 30： 当前仍有大量未 成药潜在靶点有待开发 仅以癌症靶点为例 . 42 图 31： 安进 BiTE双抗的结构和设计思路（第一代技术） . 50 图 32： knob-into-hole平台的双抗结构示意 . 50 图 33： CrossMab平台的双抗结构示意 . 50 图 34： 部分其他双抗技术路线 . 51 表 1： 代表性转基因小鼠抗体平台简介 . 13 表 2： 公司早期投资人和基石投资人不乏君联资本、奥博资本、高瓴资本、 Black Rock Funds等顶级 VCPE . 16 表 3： 公司核心团队拥有当前 Biotech典型的精英海归学者背景，科学顾问委员会更不乏超级学术大佬 . 16 表 4： 公司研发相关历史回顾 以买入平台为创业最初切入点的做法高屋建瓴 ， 在国内 Biotech中特色非常显著 . 18 表 5： 公司主要管线一览 后期管线数量有限并不是很符合二级市场与后期 VCPE对项目的偏好 . 19 表 6： 公司小鼠平台核心发明人 Roger Kingdon Craig与 Harbour Antibodies B.V.的核 心专利一览 . 23 表 7： 全球在研 FcRn拮抗剂主要情况一览 . 28 表 8： ITP适应症 NPV估算 . 33 表 9： MG适应症 NPV估算 . 35 表 10： NMOSD适应症 NPV估算 . 37 表 11： TAO适应症 NPV估算 . 39 表 12： 全球代表性干眼症药物 /器械情况 . 40 表 13： 国内主要干眼症药物参与者的基本情况 . 40 表 14： 特那西普的 NPV量级测算 2%的渗透率波动也能导致 10亿级别的 NPV突变 . 41 表 15： 不考虑其他未开发的靶点，仅部分转基因小鼠平台在研 /已上市单抗将对应可观的仿创空间 . 43 表 16： 部分代表性双抗平台一览 . 49 医药生物 行业专题研究 敬请参阅最后一页免责声明 4 / 53 证券研究报告 1. 我们和市场主流观点的差异以及我们的基本思路 1.1 投资体系的差异 在投资体系方面 ，对 Biotech，我们 更加看重早期 Biotech在技术平台、专利储备、临床前研究实力、核心人员项目经验方面是否足够优秀， 特别是在以上方面企业是否能和 Big Pharm 形成差异化 的竞争 。 这让我们更加 重视那些临床前研究实力突出、技术储备独具特色、甚至让 Big Pharm 也无可奈何的那些 Biotech，即便它们暂时缺乏后端管线 ；相反我们则对早期研究能力 /技术平台一般、但仅仅因有某些特殊的热门管线就被市场作为“真创新”热炒、但本质是仿的仿创型早期 Biotech持相对保守的观点。相比之下市场反而更注重 Biotech后期管线相对“精确”的 NPV估值和管 线推进进度。 我们相对差异化的观点（其实反而是产业投资更需要关注的点）的依据如下 1） 小型 Biotech和 Big Pharm比后端商业化能力（大规模临床 +CMC+市场运作）完全是在以己之短攻 彼 之长， 这种企业 大概率只能随时间推移，被 头部 Big Pharm越甩越远 ，难有出头之日 ，导致我们宁可押注经过时间充分检验的最强者会变得更强，也不愿意去押注同条赛道的同质化新入者能弯道超车。 这是由于，一方面，经营角度，平行推进更多仿创管线的能力、大规模临床能力、完善的 CMC能力、强大的市场运作能力的背后是强大的资金实力、强大的硬件设施、完善和人数足够多的团队、经时间充分磨合养成的卓越的管理能力，它们全都是 Big Pharm的长项和 Biotech的短板。 另一方面，通过对海外成功的 Big Pharm复盘，我们更没有发现一家排名前 30的创新药巨头，是在同条赛道已出现明显的头部药企的情况下，走从仿（包括仿创）到创的路径崛起的。 这些内容我们在先前发布的 创新药系列深度从风险识别出发挖掘创新药 的投资机遇 和 创新药深度 Biotech 崛起的确定性分析 中已分别从企业经营角度和巨头药 企复盘角度做过详细论述，这里不再详述。 2） 相比之下， 特有的重要技术平台 和 以此为基础形成的独具特色的临床前研究能力 却更有可能让小型 Biotech 建立即便连头部 Big Pharm 也难以企及的差异化优势，并最终让这些 Biotech通过差异化的竞争， 在其 擅长的 细分领域实现确定性的崛起 。我们同样在先前发布的两篇行业深度中分别从经营角度和复盘角度对此进行了论证，这里不再详述。 技术平台和临床前研究能力的评判标准至少必须考虑平台 在不同技术路线中 是否足够先进 、在同类技术路线中是否优秀 、壁垒是否足够深厚以至于不是谁想做都能轻易 做、真实核心发明人既往的研发经验是否足够支撑起早期研究能力的持续运作。 3） 纯仿创 Biotech如想和同赛道头部 Big Pharm竞争，其成功 更大程度依赖于资本市场愿意相信这些企业的故事多久， 确保 这些公司能在资本市场 依然愿意或被迫 源源不断 地给其 融资 的有限的时间中，及时建立起足够强大的市场团队医药生物 行业专题研究 敬请参阅最后一页免责声明 5 / 53 证券研究报告 &CMC 团队 &硬件并与竞争对手拉开差距，同时形成自造血能力 。 如在市场融资难以为继之前不能够完成这些目标，击鼓传花的游戏就结束了。 重要的技术平台也存在重磅管线推出前离不开资本持续支持的问题， 但仿创企业通常 远不如高壁垒的 重磅技术平台那么稀缺 。 1.2 NPV会 导致估值扭曲 直接将 NPV估值或是 NPV的某个估值区间等同于公司的价值问题非常明显 1） 管线只是结果 ， 管线怎么来的才是 根本 。 特定管线 NPV折现更像对既有结果的评价而不是对公司长期价值的评判， 类似财务报表本身是对既往经营结果的阶段性小结而不是对后续经营的预判 ；原因才是决定我们感兴趣的企业长期确定性的根源， 具体体现在专利储备、技术平台本身是否过硬和足够稀缺、团队是否过硬之中 。 于是，过度依赖 NPV估值不仅会低估稀缺技术平台的价值，更会高估很一般的技术平台的价值，造成对企业真实价值 的扭曲。 企业的远期价值偏偏体现在那些企业后续一定会作、当前还没有做或阶段尚早、但只要做不仅自己大概率能做成、还能比竞争对手更容易做成的那些管线之上 。 2） NPV本身很难对公司的长期价值给出具备前瞻性和足够准确的判断，这是由于： 数据不好的临床或没有数据的早期项目我们固然不会给其 NPV 估值或至少不会给高，但一旦好的阶段性的关键临床数据出来，则完全可能让公司的 NPV估值突变，对热门公司这将意味着股价会在短期暴涨，完全不给建仓机会； NPV 估值本质上是提前兑现某个特定管线的预期，但最终的 III 期数据 出来之前（抗生素这种早期安全性数据更关键的品类除外），即便再好的阶段性数据，也不见得能保证药品研发一定能成功（否则没有必要做下一个阶段的临床了），结果很可能就是一旦研发成功充其量只是兑现预期，但如失败先前的预期就会打水漂， 这让用 NPV提前给公司计算合理估值的方法带着不低的赌性，在有更确定机会的二级市场完全没有必要去把握这种赌性大的机会 。 至于用平均研发成功率进行加权平均的方式进行 NPV估值的问题则在于，首先，就算某款药物的平均成功率是 80%，但对应在特定的管线上，就是要么成功要么失败，不存在成功 80%从而兑现 80%的价值的情况；其次， 80%的平均不一定有意义，这是由于， 80%是某个管线所有参与者取得的结果的均值，但这些参与者的水平是参差不齐的，对于水平最差的团队可能成功概率根本是 0，但对于最优秀的团队，成功概率可能是 95%甚至更高，这导致我们在实际做NPV估值时还必须要考虑很难量化评估的团队的水平给与相应的成功率，从而让估值变得更加主观。 最后，因二级市场和后期 VCPE往往过于关注 NPV，也容易导致拥有好技术平台的公司为了融资，不得不迎合二级市场，反过来“倒行逆施”地从技术平台不如自己的企业引进后期管 线以撑估值。 医药生物 行业专题研究 敬请参阅最后一页免责声明 6 / 53 证券研究报告 2. 转基因小鼠平台是单抗开发中后来居上的主流技术路线 虽抗体药前景广阔， 但决定 个别企业 能否成功更关键的要素是这个企业在整个行业中的相对竞争优势 。抗体药巨大的市场潜力已经导致，一旦最新研究数据让某个未成药的特定靶点成药性突然得到显著提升并具备了足够确定性，众多大型药企和初创 Biotech就倾向于一拥而上扎堆研发，让研发层面的竞争变得极为激烈。 值得注意的是，因抗体药物开发工作本身的特性已决定 *注 ，抗体药很难在原有管线基础上开发出 Me-better 型品种，这让抢同靶点全市场首发或至少前 3，成为确保绝大 多数抗体药物后期市场运作成功的关键。 *注 ：这里指的是，即便抗体 药物 仿创 企业想 在先发 的原研品种 基础上进一步提升抗体的亲和力和人源性，往往也很难获得真正有临床意义的 me-better管线。这与同靶点首发品种通常有明显改善 余地、非首发的 me-better品种峰值销售额经常超过 First-in-class品种 的小分子靶向化药相当不一样 。 企业 为在 抗体药研发 激烈的竞争中胜出， 首要条件就是拥有更高研发效率 ， 确保自己与竞争对手相比，能在更短的时间内筛到活性和人源性均能满足临床需求的 、 不止 1个的 *注 备选抗体 供后端临床使用 ； 此外，作为高研发效率背后的研发平台还必须得有足够的壁垒，不是谁想模仿就能模仿 ，不能像 CDR 路线一样大家能一拥而上 。 *注 ： 这是创新药研发的起码要求。为降低某个方向新药开发的研发失败风险，在选出可用于后端临床研究的化合物后，还需要同时有至少 1个的备选分子，以便临床阶段化合物研发失败后随时用后备分子进行替换 。 在抗体药物研发方面， 转基因小鼠平台 是用于全人源抗体开发时已得到充分验证、已被实际 应用 的 效率最高的 抗体开发 平台 。 抗体技术数十年发展，各技术路线和主要的特点可汇总小结如下 图 1： 全人源转基因小鼠平台在单抗技术平台中的地位一览 医药生物 行业专题研究 敬请参阅最后一页免责声明