mRNA：体内药物工厂“施工图”，不仅仅是疫苗.pdf

创新技术系列研究mRNA体内药物工厂“施工图”，不仅仅是疫苗Beyond Vacine, Overview of mRNA Technology余文心WenxinYu wenxin.yuhtisec舒影岚Linda Shu linda.yl.shuhtisec范国钦fgq1216htsec朱赵明zhaoming.zhuhtisec黄浩Lance Huang h.huanghtisec2020年12月23日本研究报告由海通国际分销，海通国际是由海通国际研究有限公司，海通证券印度私人有限公司，海通国际株式会社和海通国际证券集团其他各成员单位的证券研究团队所组成的全球品牌海通国际证券集团各成员分别在其许可的司法管辖区内从事证券活动。关于海通国际的分析师证明，重要披露声明和免责声明，请参阅附录。(PleaseseeappendixforEnglishtranslationofthedisclaimer)Equity Asia Research2For ful disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to thelatest ful report on our website at equities.htisec新技术领域将成为资金追逐热点。2017年，我们团队在浪潮之巅创新药中美估值体系报告中提出2018年将是二级市场创新药投资最重要、弹性最大的主线元年，其背后的逻辑是中国医药产业十余年积累迎来收获期。回顾过去三年，我们见证了龙头企业凭借PD-1等热门靶点发展壮大，甚 市场。 后5-10年，我们 为 CAR-T、ADC、 、RNAi、mRNA、 体等新技术将 国 创新，成为中国医药 主创新的新 。mRNA 来 来， 、 等currency1。Moderna、BioNTech的mRNA新“市，fiflmRNA技术 。mRNA是 体 ”产药的 ，、等。 性 领域，mRNA / 体、 靶点， 。 大 ，mRNA发 的体 ， 发 中 体。在其 领域 、 、 等，mRNA 的 ，mRNA 助殖美容 、制品等领域。递送系、 因序列、产艺等仍 提升空间。mRNA容易被降解，因兼顾稳定性、安 性、递送率的递送系及给药式仍 待探索，LNP 纳米脂质颗粒应 最为广泛，而聚体类递送体系 在探索中。mRNA序列分为修饰的、 修饰的 扩增序列， 不同式、适应症，采 合适的序列设计 待探索。相关公司：Moderna、BioNTech、CureVac、艾博、斯微、丽凡、深信等。信使RNA（mRNA）是一项颠覆的药物创新技术3For ful disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to thelatest ful report on our website at equities.htisec1. mRNA技术介绍1.1 原理及发展历程：将药物工厂的“施工图”送进人体1.2 先天优势：研发、生产效率高，有望拓展新治疗领域1.3 评价标准：有效性、安全性、稳定性2. mRNA技术难点：递送系统、序列设计、生产工艺等3. mRNA潜在应用场景广泛：肿瘤、传染病、蛋白代替疗法等4. mRNA行业龙头及外包公司介绍目录1.1原理及发展历程将药物工厂的“施工图”送进人体For ful disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to thelatest ful report on our website at equities.htisec资料来源：Inovio官网，NatureReviewsDrugDiscovery，公开资料，HTInmRNA可指导蛋白生成。mRNA（信使RNA）是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息的、能指导蛋白合成的一类单链核糖核酸。n将mRNA制成药物或疫苗，相当于送出一张可在人体内生成药物工厂的“施工图”。mRNA可在细胞内翻译且无需进入细胞核，因此相比DNA药物mRNA并无整合人体DNA的风险，也可作用于传统蛋白药物（如抗体等）无法触及的胞内靶点。细胞外mRNA序列的构建mRNA进入细胞质mRNA在核糖体中翻译为蛋白质蛋白细胞内作用mRNA在细胞内降解mRNA内吞进入细胞蛋白分泌至细胞外图mRNA作用原理：体内的蛋白生成工厂图mRNA可指导体内蛋白生成DNA“存储 ”mRNA“ ”蛋白“ 用”转录翻译41.1原理及发展历程未来已来，mRNA成为制药产业的“低垂果实”For ful disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to thelatest ful report on our website at equities.htisec资料来源：NatureReviewsDrugDiscovery，公开资料，HTI1961 1969 197519781983198919951997 200120092010201120122013mRNA的发现RNA递送系统鱼精蛋白的发现首次体外转染分离的mRNAmRNA的Cap被发现脂质体封装的mRNA递送的发展Cap类似物的商业化阳离子脂质介导的mRNA递送的发展Lipofectin商业化首次接种编码癌症抗原的mRNA疫苗首个基于mRNA的公司Merix成立使用体外转染的DC进行mRNA的首次临床试验首次完成直接注射mRNA的人类癌症免疫疗法首次采用CAR mRNA的免疫疗法首次瘤内注射（靶向DC）mRNA临床前研究Moderna成立蛋白替代临床前研究：核苷修饰的mRNA治疗疾 开发TALEN mRNA用于基 编 临床前研究：RSV mRNA的疫苗接种用于基 编 的CRISPRCas9 mRNA被开发CureVac成立BioNTech Moderna ，来物 公司IPO 20002008BioNTech成立20182019n由于存在 、 疫原 可 等 ，mRNA制药 并 的 可。 送 统 mRNA 等 进，mRNA疫苗在疫currency1出“。n疫苗，Moderna、BioNTech、CureVac等fifl 进， 内生物进入，”生物、fi 、信生物等在。图mRNA 的 于成，mRNA 入 5For ful disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to thelatest ful report on our website at equities.htisecn ： 、 、可作用于细胞内fl靶点、“ 蛋白、 进入细胞核、无需体fl“ 等。n ：相比疫苗，mRNA疫苗的 需在成 抗原 ，因此在 传 等 。n生 工 单：mRNA 用DNA模板体fl转录生 ， 传统蛋白 等 、制 单，理 成 。n 用 ：可作用于细胞内fl、“ 蛋白/ ，因此mRNA可 原 可成药的胞内靶点、用于疫苗。n ：合 的mRNA药物 可能 同蛋白打通 重治疗机制。n安全 好：mRNA 进入细胞核，因此无fl源 DNA感 风险。1.2先天优势研发、生产效率高，有望拓展新治疗领域资料来源：Nature Reviews Drug Discovery，HTI图mRNA具传统 可替代的核 类 抗体类 分子类 mRNA DNA RNAi研发研发（4-7） （4-7） （4-7）（10-15）（10-15）研发currency1“ “ fifl fifl 成 “ 用前用”症的 治疗症的 治疗症治疗症治疗症治疗用 成蛋白蛋白，用体内蛋白 用于 用于 内外内外内外外外用 蛋白， 用 蛋白， 用 蛋白， 用 用 用DNA DNA 外源 DNA 染 DNA DNA DNA用 6For ful disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to thelatest ful report on our website at equities.htisec资料来源：HTI1.2评价标准有效性、安全性、制剂稳定性改造基因序列更新递送系统提高生产工艺进 法图mRNA 仍 提升空间待进之处 容易被降解自身具有不必要的免疫原性表达效率低作用于细胞内外靶点表达多种蛋白/多肽不进入细胞核无需体外表达和纯化n我们 为合格的mRNA制剂 做 、安全 、稳定 可 。n ：以疫苗为例，mRNA制剂的 主要由以下 决定（1） 送率：mRNA 身 RNA酶 ，需将mRNA高地靶向 定 官；（2）翻译率：mRNA需尽可能 翻译为作用蛋白或 ；（3） 疫原 ： 疾 通路进行 。n安全 ：（1）如生 过可能涉及的 疫调节组分、辅料，这些添加物质的安全 需 验证；（2）mRNA自身的 疫原时也会引 必要的 疫相关副作用。n稳定 ：mRNA 身 稳定，制剂的稳定 可及 均 。7For ful disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to thelatest ful report on our website at equities.htisec目录1. mRNA技术介绍2. mRNA技术难点：递送系统、序列设计、生产工艺等2.1 递送系统：LNP占据主导，下一代平台仍在开发2.2 基因序列：改造可调节稳定性、翻译效率、免疫原性2.3 生产工艺： 生产 3. mRNA潜在应用场景广泛：肿瘤、传染病、蛋白代替疗法等4. mRNA行业龙头及外包公司介绍8For ful disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to thelatest ful report on our website at equities.htisecnLNP是目mRNA疗法的主流 送 统。mRNA 借鉴了siRNA药物的 送 ，Alnylam 在美 市的siRNA药物Onpatro的载体为LNP纳米脂质类载体另一 ，siRNA（14kDa） mRNA分子量（3005000KDa）差别 、结构 一，因此mRNA的 送 也 其独 要求。fifl如Moderna、BioNTech、CureVac， 内如生物、fi 生物等均 用LNP进行疫苗。n由于LNP 的潜在 用限制，行也在脂质复合物、 体的 送载体。载体 仍 提升空间，比如LNP存在过 、 、制重率差等 待 决。另fl，以LNP为体制的mRNA制剂会在 及 ，是 以靶向其 。”生物在独 的LPP纳米 送 LPP是一 以 合物 载mRNA为内核、 脂 为fl的 结构。图mRNA 送载体脂质体纳米脂质体脂质复合体 体2.1 递送系统LNP是目前主流递送系统，LPP等新平台探索中资料来源：NatureReviewsDrugDiscovery，Precisionanosystems，Moderna ，公开资料， 物官网，HTI图LNP 送载体结构PEG 脂质 脂质（如DSPC）mRNA子脂质（如DLin-MC3-DMA）9For ful disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to thelatest ful report on our website at equities.htisec公司递送技术技术来源部分临床管线技术优势（降解率、蛋白表达、免疫反应）ModernaLNP 自研 mRNA-1273在体内 被 统LNP 蛋白表达36 统LNP免疫原性低LNP Acuitas - 蛋白表达提高BioNTechLNP Genevant BNT162RNA-LPX 自研 BNT122 免疫细胞 产生 效 多 体 - -CureVacPEG-多 体（CVCM）自研 -有内在的降解 在细胞的细胞质中 分解 CVCM蛋白表达 1000 免疫原性低 不currency1 不“RNA作用LNP 自研 CV7202 免疫细胞 产生 效 LNP Arbutus CVnCoV 蛋白表达提高fifl生 - 自研 新疫 核 质 蛋白表达提高5-10 公司为2-2.5 ”生 LPP 多糖” 公 - 优的细胞靶性 更 原递 T细胞的免疫反应达LNP 自研 - 工艺 率95% currency1 分 系 0.3 性高“ mRNA 送 统 nmRNA 送 统的重点在于 率、蛋白“率、 疫原 等指 。 类 送 统 LNP（脂质纳米）、LPX（ 子脂质体）、LPP（物纳米载体脂质体）等。n于LNP 统，我们 为主要需：（1）成分比例 脂 类；（2）生物 （涉及安全 率）；（3）脂质 ；（4） 送 统的靶向 。资料来源： 公司，公开资料，HTI2.1 递送系统有所突破，但是仍待优化10