癌症早筛行业深度研究系列一：从技术角度看癌症早筛液体活检乘风破浪.pdf

1 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 癌症早筛行业深度研究系列一：从技术 角度看癌症早筛，液体活检乘风破浪 癌症早筛 风口来临，液体活检奠定技术基础。 根据 CA 期刊近期发布 的全球最新癌症统计数据， 2020 年 中国癌症新发病例 457 万例，死亡 病例 300 万例，发病人数和死亡人数均位居全球第一。由于肿瘤的早 期发现可以进行提前干预，明显降低死亡率、延长生存期，因此 癌症 早期筛查 具有非常重要的意义。根据现有筛查指南推荐，目前 癌症筛 查 方式主要分为影像学筛查、内镜筛查及肿瘤标志物筛查三种类型 ， 存在侵入性强、灵敏度差、依从性低等缺陷。 液体活检是指 通过血液、 唾液、尿液等体液对癌症进行检测 诊断的技术 ，具有无创、高效、准 确等优点， 我们认为，液体活检技术的出现，可以解决传统 癌症筛查 存在的痛点， 为 癌症早期筛查 奠定技术基础 。 技术关键在于靶标类型选择， ctDNA 甲基化优势明显。 一般而言， 液体活检的肿瘤来源生物标志物主要包括循环肿瘤细胞（ CTCs）、循 环肿瘤 DNA（ ctDNA）、外泌体、微小核糖核酸（ miRNA）等，不同 靶标类型具有不同的检测特点 。其中 ctDNA 是直接来自于肿瘤细胞或 者循环肿瘤细胞的片段化 DNA，在癌症早期检测的敏感性相对更高， 是 目前市场上应用最为广泛的 靶标类型 。关于 ctDNA 的相关研究聚焦 在甲基化、碱基突变、拷贝数变异三个方向，其中 ctDNA 甲基化兼顾 信号丰度和信号强度， 与其他指标相比 具有明显优势。甲基化检测手 段 包括 限制性内切酶 、 亲和富集 、亚硫酸氢盐三种样本预处理方式， 其中 基于亚硫酸盐的预处理来进行甲基化检测 的技术最为成熟，是当 前的主流技术手段。 关注核心技术指标，为 癌症早筛 提供评价标准 。 灵敏度和特异性是现 阶段衡量早筛产品性能的核心参数，其中 灵敏度 代表产品对患者的检 出能力水平， 特异性 代表 产品对健康人群的排除能力水平 ， 基于灵敏 度和特异性的 ROC 曲线是 癌症早筛 产品的核心 评价体系。 从灵敏度和 特异性角度看，结直肠癌、肝癌等单癌 种 早筛 产品 已经走向成熟， 泛 癌种早筛 产品 的 提升空间 较 大，其性能受检测癌种数影响 。阳性预测 值（ PPV）和阴性预测值（ NPV）同样非常关键， 提升 PPV 和 NPV， 可以减少“误诊”事件的发生，保障受检人群对早筛产品的信任度， 为早筛产品实现商业化奠定基础 。 我们认为， 癌种 早筛产品检 测性能 Table_Tit le 2021 年 02 月 17 日 医药 Table_BaseI nfo 行业深度分析 证券研究报告 医药 投资 评级 领先大市 -A 首次 评级 Table_Char t 行业表现 资料来源： Wind资讯 % 1M 3M 12M 相对收益 4.98 7.40 -19.77 绝对收益 14.14 24.09 18.29 马帅 分析师 SAC 执业证书编号： S1450518120001 相关报告 -4% 6% 16% 26% 36% 46% 56% 2020-02 2020-06 2020-10 医药 沪深 300 2 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 的评判不能仅仅专注于某个单一指标，而是需要结合多个参数，分 癌 种、分癌症期数进行综合评估。 投资建议 ： 我们认为， 随着液体活检技术的发展和成熟，癌症早筛市 场有望从早期探索阶段进入高速成长阶段 ， 建议重点关注 诺辉健康 -B （ 6606.HK）、 泛生子 （ GTH.O） ， 燃石医学（ BNR.O）， 贝瑞基因 （ 000710.SZ） ， 华大基因（ 300676.SZ）， 艾德生物（ 300685.SZ） 。 风险提示： 产品研发失败的风险；商业化推广不及预期。 行业深度分析 /医药 3 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 内容目录 开篇序言： . 5 1. 癌症早筛风口来临，液体活检奠定技术基础 . 6 1.1. 肿瘤成为全球最大杀手，现有筛查技术存在明显缺陷 . 6 1.1.1. 肿瘤发病率逐年升高，成为全球最大杀手 . 6 1.1.2. 现有筛查技术存在明显缺陷，迫切需要技术革新 . 7 1.2. 液体活检技术应运而生，为肿瘤早期发现提供全新思路 . 9 2. 技术关键在于靶标类型选择， ctDNA 甲基化优势明显 .11 2.1. 液体活检技术应用的关键在于靶标类型选择 .11 2.2. 循环肿瘤 DNA 甲基化成为最佳观测指标 . 13 2.2.1. 循环肿 瘤 DNA 甲基化技术优势明显 . 13 2.2.1. 亚硫酸盐为主要的甲基化样本处理方式 . 16 2.3. 多组学技术为行业发展主流趋势 . 17 3. 关注核心技术指标，为癌症早筛提供评价标准 . 18 3.1. 基于灵敏度 和特异性的 ROC 曲线为主要评价体系 . 18 3.2. 关注 PPV 和 NPV，早筛产品评估需多方面考量 . 21 4. 重点关注标的（排名不分先后） . 23 4.1. 诺辉健康：基于荧光 PCR 的 FIT-DNA 多靶点肠癌筛查技术 . 23 4.2. 泛生子：基于 Mutation Capsule 的肝癌筛查技术 . 24 4.3. 燃石医学：基于 ELSA-seq 甲基化检测的多癌种筛查技术 . 25 4.4. 贝瑞基因：基于 cSMART 的多组学肝癌筛查技术 . 26 4.5. 华大基因：基于 GeneArcTM和 EpiPlexTM的肠癌、肝癌筛查技术 . 28 4.6. 艾德生物：基于荧光 PCR 的单靶点肠癌筛查技术 . 29 5. 风险提示 . 29 5.1. 产品研发失败的风险 . 29 5.2. 商业化推广不及预期 . 29 图表目录 图 1： 2020 年全球癌症新发病例数 . 6 图 2： 2020 年全球癌症死亡病例数 . 6 图 3：全球 70 岁人群癌症死因排名情况 . 7 图 4：液体活检原理及肿瘤学应用方向 . 10 图 5：传统筛查技术和液体活检的对 比 . 10 图 6：液体活检靶标类型 .11 图 7：肿瘤来源的生物标志物对比 . 12 图 8：针对不同靶标类型的液体活检企业代表 . 13 图 9：循环肿瘤 DNA（ ctNDA）包含多项突变信息 . 13 图 10： DNA 甲基化过程 . 14 图 11：基于 ctDNA 突变的液体活检技术存在明显缺陷 . 15 图 12： ctDNA 甲基化兼顾信号丰度和信号强度 . 15 图 13： ctDNA 甲基化样本预处理方式 . 16 图 14：亚硫酸氢盐预处理法原理 . 17 图 15： COBRA 法示意图 . 17 图 16：国内外部分公司多组学分析物介绍 . 18 行业深度分析 /医药 4 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 17：癌症早筛产品各类评价指标计算 . 18 图 18： ROC 曲线及曲线下面积 AUC. 19 图 19：诺辉健康癌症早筛产品管线情况 . 23 图 20：常卫清 多靶点 FIT-DNA 联合检测技术 . 23 图 21：常卫清 展现出全球领先的检测能力 . 24 图 22：泛生子推出肝癌早筛产品“甘预 ” . 25 图 23： HCCscreen 展现出较高的灵敏度和特异性 . 25 图 24：基于 ELSA-seq 的甲基化文库制备过程 . 26 图 25：公司癌症早筛业务进展 . 26 图 26：莱思宁灵敏度和特异性优于金标准 AFP . 28 图 27：莱思宁针对早 期肝癌的检测优势更明显 . 28 图 28： “华常康”灵敏度和特异性 . 29 图 29：“华甘宁”灵敏度 . 29 表 1：全球前十大高发癌种的筛查手段汇总 . 8 表 2：国内外单癌种早筛产品参数对比 . 20 表 3：部分早筛产品 PPV 和 NPV 披露情况 . 22 表 4：早筛产品其他评估指标 . 22 行业深度分析 /医药 5 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 开篇序言： 近年来随着发病率的不断升高 ，肿瘤已经成为全球第一大杀手。 据 CA 数据显示， 2020 年 全球 新发 癌症 1929 万 病例， 新增死亡 996 万 病例 ，其中， 中国新发癌症 457 万 病例， 新增 死亡 300 万病例，发病人数和死亡人数 位居全球第一。 癌症早期筛查 （简称 癌症早筛 ）是指借助于快速、简便、有效的方法，从大量无症状的“健 康”人群中筛选出肿瘤高危群体或者肿瘤阳性患者的过程。 癌症早筛 对应肿瘤 “三早预防 （早 筛查、早发现、早治疗） ” 中的早期发现环节，是 早期发现癌症和癌前病变的重要途径 ，在 肿瘤发现、治疗的整个周期中发挥着至关紧要的作用。 传统 癌症筛查 的手段主要集中在影像学筛查 （彩超、 CT、核磁等）、 内镜 筛查（胃镜、肠镜 等）、 肿瘤标志物 筛查（ PSA、 AFP 等），存在侵入性强、灵敏度 差、依从性低等缺陷。 液体 活检技术，也被称为肿瘤无 创诊断技术，是 指通过血液、唾液、尿液等体液对癌症进行诊断 的技术，具有无创、高效 、准确等优点。 随着液体活检技术的发展和成熟， 癌症早筛 市场 有望从早期探索阶段进入高速成长阶段。 刚 刚过去的 2020 年 ， Illumina 以 80 亿美金收购 全球 早筛龙头公司 Grail， Exact Sciences 以 21.5 亿美金收购 液体活检明星企业 Thrive， 在中国市场，根据动脉网统计， 2020 年 共有 16 家 布局 癌症早筛 业务的企业完成 17 笔融资，累积融资 约为 63 亿人民币 。 随着中国 癌症早筛 代表企业燃石医学 、 泛生子 、 诺辉健康 的 陆续上市 ， 癌症早筛 行业成为资 本市场近期关注的重点之一，安信证券医药研究团队紧追投资热点，长期深度观察 癌症早筛 行业并筹划系列研究报告， 本篇报告为 该 系列第一篇（技术篇），将从 癌症早筛 技术角度展 开 研究 ， 重点探讨以下问题： 1、传统 癌症筛查 手段存在什么痛点？ 2、基于液体活检的 癌症早期筛查 技术有哪些？ 3、如何评价一款 癌症早筛 产品的检测能力？ 行业深度分析 /医药 6 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 1. 癌症早筛 风口来临，液体活检奠定技术基础 1.1. 肿瘤成为全球最大杀手， 现有 筛查技术存在 明显缺陷 1.1.1. 肿瘤发病率逐年 升高 ， 成为全球最大杀手 肿瘤发病率逐年 升高 ， 成为全球最大杀手 。 2021 年 2 月 4 日， CA 期刊 （ CA： A Cancer Journal for Clinicians） 发布全球最新癌症 统计 数据 ， 2020 年全球 癌症 新发 病例 1929 万 例 ， 其中新 发 人数排名前十的癌症分别是： 乳腺癌 226 万、 肺癌 220 万、 结直肠癌 193 万、 前列腺癌 141 万、 胃癌 109 万、 肝癌 91 万、 宫颈癌 60 万、 食管癌 60 万、 甲状腺癌 59 万、 膀胱癌 57 万， 其占比分别为： 11.7%、 11.4%、 10.0%、 7.3%、 5.6%、 4.7%、 3.1%、 3.1%、 3.0%、 3.0%， 其中 乳腺癌 取代肺癌成为 全球 第一大高发癌种 。 2020 年 全球癌症 死亡病例 996 万 例 ， 其中 死亡 人数位居前十的 癌症 分别是 : 肺癌 180 万、 结直肠癌 94 万、 肝癌 83 万、 胃癌 77 万、 乳腺癌 68 万、 食管癌 54 万、 胰腺癌 47 万、 前列腺癌 38 万、 宫颈癌 34 万、 白血病 31 万， 其占比分别： 18.0%、 9.4%、 8.3%、 7.7%、 6.9%、 5.5%、 4.7%、 3.8%、 3.4%、 3.1%， 总体 死亡率极高，其中肺癌 死亡病例 远超其他类型癌症 ， 位居死亡人数首位。 图 1： 2020 年全球癌症新发病例数 图 2： 2020 年全球癌症死亡病例数 资料来源： CA、 安信证券研究中心 资料来源： CA、 安信证券研究中心 中国 癌症成为第一大死因，发病人数和死亡人数 位居全球第一 。根 据世界卫生组织国际癌症 研究机构（ IARC） 在 2019 年 的估计 ， 全球范围内（ 183 个国家 ）年龄小于 70 岁的人群中 ， 有 57 个国家癌症 已经 成为第一大死因 ， 有 55 个国家癌症 成为 第二大死因 。在中国，癌症已 经成为第一大死因， 2020 年 ， 中国癌症新发病例 457 万例 ，占全球 23.7%，中国癌症死亡 病例 300 万 例 ，占全球 30.0%，发病率、死亡率均位居全球第一 。 乳腺癌 , 11.7% 肺癌 , 11.4% 结直肠癌 , 10.0% 前列腺癌 , 7.3% 胃癌 , 5.6% 肝癌 , 4.7% 宫颈癌 , 3.1% 食道癌 , 3.1% 甲状腺癌 , 3.0% 膀胱癌 , 3.0% 其他癌症 , 36.9% 肺癌 , 18.0% 结直肠癌 , 9.4% 肝癌 , 8.3% 胃癌 , 7.7% 乳腺癌 , 6.9% 食管癌 , 5.5% 胰腺癌 , 4.7% 前列腺癌 , 3.8% 宫颈癌 , 3.4% 白血病 , 3.1% 其他癌症 , 29.2% 行业深度分析 /医药 7 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 3： 全球 95% - 鹍远基因 PanSeer 5 89.4% 96.1% 0.97 思勤医疗 思康宁 覆盖高发癌症 75% 99% - Grail Galleri 50 44% 99.3% - Exact Sciences - 6 86% 95% - Thrive Earlier Detection CancerSEEK 10 27.1% 98.9% - 资料来源： Science、公司官方号、公司官网、安信证券研究中心 3.2. 关注 PPV 和 NPV，早筛产品评估需多方面考量 减少“误诊”事件发生 ， 阳性预测值和阴性预测值 亦非常 关键 。 早筛的意义在于有尽可能多 的“未来患者”能在出现临床症状前被检出， 阳性预测值和阴性预测值 能很好地对此定义进 行诠释，这是除灵敏度和特异性外，另一组受到广泛关注的统计参数。阳性预测值（ Positive Predict Value，简称 PPV） 是 指在所有检测为阳性的人群中，真正患癌人数的比例；阴性预 测值（ Negative Predict Value，简称 NPV） 是 指在所有检测为阴性的人群中，真正健康人数 的比例。 PPV 值低，意味着假阳性人数多，容易造成健康受试者不必要的恐慌情绪，以及后 期额外的诊疗和费用支出； NPV 值低，意味着假阴性人数多，造成侥幸检测为阴性的癌症患 者耽误诊疗，甚至错过最佳治疗时机。一 般来说，对于诊断级别产品，其目的更偏重于确诊 病症，应更多关注 PPV；对于筛查级别产品，其目的更偏重于让健康个体“放心”，应更多 关注 NPV。 PPV 和 NPV 的 提升 ，可以减少“误诊”事件的发生，保 障受检人群对早筛产品 的信任度，为早筛产品实现商业化奠定基础 。 部分早筛产品进展迅速， PPV 值优于金标准， NPV 值超过 99%。 现有金标准检测的 PPV 大 多不超过 30%，根据 美国国家癌症研究所 的 SEER 肿瘤 数据 库 分析，低剂量螺旋 CT 的 PPV 仅为 4.4%，便隐血检测的 PPV仅为 1.2%， 乳腺 钼靶检测的 PPV 仅为 4.4%。 从 PPV和 NPV 角度看，部分早筛产品已实现对金标准的性能超越。 Grail 在招股 说明 书中表示， PPV 是最 具价值的指标，也是 癌症早检中与临床相关性最高的指标 ，其泛癌种早筛产品“ Galleri” PPV 达到 43%，实现里程碑式的跨越；泛生子肝癌早筛产品“ HCC screen” PPV 值达到 35%， 同时 NPV 高达 99.6%，显著优于目前临床上的 超声检查联合甲胎蛋白 （ AFP）检测；在燃 石医学的目标应用场景中，设定理想的 PPV 为 32%， NPV 为 99.6%，即每 3 个检测为阳 性的人群中有 1 个会确诊为癌症，每 250 个检测为阴性的人群中仅有 1 个会 确诊 为 癌症， 这一目标有望尽早实现。 行业深度分析 /医药 22 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 表 3：部分早筛产品 PPV 和 NPV 披露情况 公司名称 公司标识 早筛产品 筛查癌种 PPV NPV 泛生子 HCC screen 肝癌 35% 99.6% 诺辉健康 常卫清 结直肠癌 46.2% 99.6% 燃石医学 ELSA-seq 泛癌种 目标 32% 目标 99.6% Grail Galleri 泛癌种 43% - Thrive Earlier Detection CancerSEEK 泛癌种 19.4% 99.3% 资料来源：公司官方公众号、公司官网、安信证券研究中心 关注 提前检测期、溯源准确率 等 其他评估指标。 早筛的另一重要落脚点在于“早”， 提前多 久能检出 也是 对早筛产品性能的重要评估，越早发现癌症，产品的有效性 越好。 联合影像学 检测后， 和瑞 基因 的 “莱思宁” 可 比传统检测方法 提早 6-12 个月甚至更早筛查出极高危人 群。 艾米森 的 “艾长康”可提前 5-10 年发现癌前病变及早期肠癌。鹍远基因的 产品“ Panseer” 能够比临床诊断最多提前 4 年发现 5 种常见癌症的微量癌症甲基化信号 。此外，在泛癌种早 筛领域， 癌症信号的定位 也很 重要 ，产品的溯源准确率亦是重要 的评估 参数。目前，思勤医 疗 的 “思康宁”对器官溯源准确度为 67%，燃石医学的 ELSA-seq 对于 98.6%的样本进行溯 源分析 ，准确率为 81%， Grail 的 Galleri 对 96%的样本进行溯源分析，准确率可达 93%。 表 4：早筛产品其他评估指标 评估指标 公司名称 公司标识 早筛产品 筛查癌症 提前检测期 溯源准确率 检测提前期 和瑞 基因 莱思宁 肝癌 比传统检测方法提早 6-12个月甚至更早 - 艾米森 艾长康 肠癌 提前 5-10 年发现癌前病变及早期肠癌 - 鹍远基因 Panseer 泛癌种 比临床诊断最多提前 4 年 - 溯源准确率 思勤医疗 思康宁 泛癌种 - 67% 燃石医学 ELSA-seq 泛癌种 - 81% Grail Galleri 泛癌种 - 93% 资料来源： Nature Communications、公司官网、公司官方公众号、安信证券研究中心 不能仅仅依靠单一指标，早筛产品评估需多方面考量。 早筛产品检测性能的评判不能仅仅专 注于某个单一指标，而是需要结合多个参数，分癌种、分癌症期数进行综合评估。对于后期 诊疗伤害小的癌种，可以容忍较低的特异性，关注重点应更多放于灵敏度等其他指标。对于 现有公布的指标，其数值也并非绝对固定，往往会随着试验类型、受检人群数量、受试者年 龄、受试者健康状况等因素而发生改变，同时，增加抽血量、进行更频繁的检测也可以提升 癌症早检的准确度。除此之外，对于泛癌种早筛来说，通常检测癌种数增多，产品研发所需 投入越大，所以还需要在提升检 测性能带来的边际利益与耗费的边际成本之间进行权衡，避 免过度检测事件发生。因此， 早筛产品 的 评估需 要结合现实情况，进行 多方面考量 。 行业深度分析 /医药 23 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 4. 重点关注标的 （排名不分先后） 4.1. 诺辉健康： 基于荧光 PCR 的 FIT-DNA多靶点 肠癌筛查技术 诺辉健康是中国癌症早期筛查的引领者 之一 。 诺辉健康成立于 2015 年，多年来专注于癌症 早期筛查产品的研发与应用，经过多年深耕发展，成功推出 多款癌症早筛 产品，产品管线覆 盖结直肠癌、胃癌、宫颈癌等国内高发的恶性肿瘤早期筛查领域。 公司自主研发的多靶点粪 便 FIT-DNA 液体活检产品“常卫清 ”为国内首个且唯一一个获得 NMPA 批准的明确可用 于结直肠癌早期筛查的临床级应用产品。 2020 年 11 月，公司向港交所递交上市申请，并于 2021 年 1 月通过聆讯。 图 19：诺辉健康癌症早筛产品管线情况 资料来源：诺辉健康招股说明书、安信证券研究中心 核心技术 ： 公司核心产品常卫清 采用的是多靶点 FIT-DNA 联合检测技术，基于液体活检技 术，采用实时荧光 PCR（ qPCR）法分析粪便中肠道脱落细胞的 KARS 基因突变、 BMP3/NDRG4 基因甲基化变异等肿瘤来源的生物标记物，结合便隐血指标，全面捕获异常 细胞中与肠道病变相关的信号。 图 20： 常卫清 多靶点 FIT-DNA 联合检测技术 资料来源： 诺辉健康招股说明书， 安信证券研究中心 结直肠癌早筛第一证，检测能力全球领先。 公司完成国内 首个 结直肠癌 早筛 前瞻性注册临床 试验 ，共有 5,881 名受试者参与试验 ，常卫清 在结直肠癌及进展期腺瘤方面展现出全球领 先的灵敏度及 特异性 指标。具体而言，常卫清 对结直肠癌的整体灵敏度为 95.5%，其于进 行业深度分析 /医药 24 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 展期腺瘤、结直肠癌一期、二期、三期、四期及未知阶段的灵敏度分别高达 63.5%、 96.8%、 97.5%、 96.2%、 96.4%及 86.3%，特异性为 87.1%。 图 21： 常卫清 展现出全球领先的检测能力 资料来源： 诺辉健康公司官网， 安信证券研究中心 4.2. 泛生子： 基于 Mutation Capsule 的肝癌 筛查技术 泛生子是国内领先的癌症 精准医疗公司。 泛 生子 成立于 2013 年 ，公司长期 致力于提供多应 用场景的一站式分子诊断解决方案，包括癌症早期筛查、诊断与监测以及药物研发服务，拥 有 7 款获批 IVD 产品，服务中国 500 余家医院、数十家药企和科研机构，建立了庞大的基因 组数据库。 2020 年 6 月，公司登陆纳斯达克成功上市。 核心技术 ： 公司自主研发的 Mutation Capsule 技术， 可以在一次 检测 中 同时捕获 游离 DNA 的甲基化信息和 突变信息 ， 同时可以重复进行多次检测，为液体活检在癌症 早筛领域 的应用 奠定基础。基于 Mutation Capsule 技术推出 的 HCCscreen， 是一种基于 cfDNA 和蛋白标志 物的液体活检方法， 旨在 从 乙肝 抗原 （ HBsAg） 阳性的高风险人群中识别肝细胞癌（ HCC） 。 该方法以蛋白标志物、肝癌相关高频基因突变、 HBV 整合及临床信息为基础，利用逻辑回归 算法构建肝癌预测模型，在针对无症状 HBV 携带者的前瞻性肝癌筛查研究中展示了极佳的 性能 。 2020 年 9 月 ， HCCscreen 获得 美国 FDA 授予 的 “突破性医疗器械”认定 。 公司重磅推出肝癌早筛产品 “ 甘预 ” ，同时布局 肺癌、消化道癌 。 公司 在肝癌早筛领域进展 最快， 目前已经完成一项包含 331 名无症状 HBV 携带者的前瞻性队列研究 ，初步实现 100% 的敏感性、 94%的特异性 、 17%的 PPV，该项研究的成果 于 2019 年 3 月 被 发表在 PNAS 期刊上 ，是 国内 肝癌早期筛查 领域唯一发表的 前瞻性研究。 同时， 公司正在开展一项 覆盖 4,500 名 HBsAg 阳性 人群的多中心前瞻性研究， 根据初步随访结果， HCCscreen 可以实现 92%的敏感性， 93%的特异性和 35%的 PPV。基于以上研究成果，公司 重磅推出肝癌早筛 产品 “ 甘 预 ” ， 最新公告显示，公司已经 与 爱康国宾、正大天晴 等渠道开展合作，进行初步的 商业化探索 。 除 肝癌以外 ， 公司同时正在开展肺癌 、 消化道癌的大规模前瞻性队列研究 ， 是 国内少有的同时布局三大高发癌种早筛的公司 ，三个项目全部入选 国家科技部重大专项 。 行业深度分析 /医药 25 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 22： 泛生子 推出肝癌早筛产品“ 甘 预 ” 图 23： HCCscreen 展现出较高的灵敏度和特异性 资料来源： 公司官网、 安信证券研究中心 资料来源： PNAS（ 2019）， 安信证券研究中心 4.3. 燃石医学：基于 ELSA-seq 甲基化检测的多癌种筛查技术 燃石医学是国内领先的基于 NGS技术的癌症精准诊断 公司。 公司成立于 2014 年，专注于为 肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（ NGS）产品和服务，业务及研发方向主要 覆盖肿瘤患病人群检测、癌症早检、肿瘤基因组大数据生态圈三大板块。根据灼炽咨询研究 统计， 按 2019 年接受测试的患者人数计算， 公司在中国基于 NGS 的癌症治疗选择市场上以 26.7%的市场份额位居首位。 2020 年 6 月，公司登陆纳斯达克成功上市。 核心技术 ： 公司成功推出 自主开发的 ELSA-seq 多癌种筛查 技术，通过高效建库、多层降噪 和大数据机器学习， 成功实现对血液中痕量 ctDNA 甲基化信号的高效捕获，可以 做到对 5ng 游离 DNA 的稳定检测，实现单碱基分辨率的高清全甲基化组图谱。 2020 年 1 月，公司在 AACR 液体活检峰会上发布基于 ELSA-seq 的部分早期数据，在 特异性为 95%的情形 下， 该 模型在肝癌患者、结直肠癌患者、肺癌患者中的灵敏度分别为 90%、 89%、 66%。 行业深度分析 /医药 26 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 24： 基于 ELSA-seq 的 甲基化文库制备过程 资料来源： 燃石医学招股说明书， 安信证券研究中心 从肺癌转向泛癌种，公司早筛研发进展和检测能力全球领先。 2016 年，公司开始布局靶向 DNA 甲基化在癌症早期筛查中的应用，并逐渐从最初的肺癌早筛验证转向泛癌种早筛研究。 2020 年 ESMO 亚洲峰会上，公司发布六癌种早筛产品的检测数据，总体灵敏度为 80.6%， 特异性为 98.3%，并能提供较准确的组织溯源结果。 2020 年 5 月 7 日，公司宣布正式启动 前瞻性、多中心研究“ PREDICT”，这是国内迄今为止最大规模的前瞻性泛癌种早筛研究项 目，预期将纳入超过 1.4 万名受试者，覆盖 9 种癌症类型，投入资金约 1.8 亿元，是公司早 检产品实现商业化道路上具有里程碑意义的一步。 图 25： 公司癌症早筛业务进展 资料来源： 公司 2020Q3 业绩报告、 安信证券研究中心 整理 绘制 4.4. 贝瑞基因：基于 cSMART 的多组学肝癌筛查技术 贝瑞基因聚焦遗传学和肿瘤学两大方向， 发力 布局癌症早筛。 贝瑞基因成立于 2010 年，是 国内基因测序行业的龙头公司，专注于提供临床级基因测序产品 和服务，坚持聚焦遗传学和 行业深度分析 /医药 27 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 肿瘤学两大应用方向。 癌症早筛 是贝瑞基因近几年重点关注的业务板块， 2017 年 发起成立 子公司和瑞基因，重点从事以癌症早筛为主的肿瘤学相关研究 。 核心技术 ： 公司在肿瘤早筛领域的核心技术为自主研发并拥有 知识产权的液体活检技术 环化单分子扩增和重测序技术 （ cSMART） 。 该 技术首先将血液中的全部游离 DNA首尾相接， 进行环化，形成一个闭合的环状结构， 而后在突变位点附近设计一对背靠背式的引物，这对 引物与传统面对面式 PCR 引物不同，他们的朝向相反，但由于之前已经把 DNA 片段连接成 一个闭合的环，因此这对背靠背式引物也能够完成 PCR 扩增。由于这对背靠 背式的引物实 际上只结合到 DNA 片段上的一个区域，因此只要 ctDNA 包含这一个区域，就可以 检测到， 从而解决了 ctDNA 随机片段化的问题。 大队列 前瞻性研究 进展顺利 ， 肝癌早筛产品“莱思宁”重磅 发布。 2018 年 4 月，和瑞基因 发起一项 “全国多中心、前瞻性万人队列肝癌极早期预警标志物筛查项目（ PreCar）”，全国 范围内有近 20 家临床中心参与 ， 是全球 范围内规模最大、 进展最快的肝癌前瞻性队列研究。 2020 年 8 月 16 日，和瑞基因正式对外发布 肝癌早筛产品 “莱思宁”（ Liver Screening）， 我们认为，“莱思宁”在肝癌的精准筛查、辅助早诊、复发监控等方面具有良好的临床应用 价值，具体体现在以下几个方面： (1) 超高的灵敏度和特异性： 通过机器学习算法和多维度数据分析，“莱思宁”展现出超高 的灵敏度和特异性，灵敏度可以达到 95.42%，特异性可以达到 97.67%， 兼顾肝癌早 筛的有效性和准确性 。 (2) 比金标准提前预警肝癌风险： 比传统检测方法提前 6-12 个月预警肝癌风险，既可以为 高危人群进行有效临床干预争取宝贵的时间窗口，也可以为肝癌患者提供最精准术后 动态监测，辅助预防肝癌复发风险。 (3) 针对早期肝癌的诊断更有效： 对于极早期 （ 0 期 ） 肝癌，莱思宁的筛查效能比传统 AFP 检测方法提高三倍以上， 对于 早期 （ A 期 ） 肝癌 ， 莱思宁的筛查效能比传统 AFP 检测 方法提高五 倍以上，在传统血清学筛查为阴性的小肝癌患者中，莱思宁检测阳性率为 54.5%，针对早期肝癌的诊断更有效。 (4) 检测方式更加便利、安全： 使用方便，仅需 10ml 血液，检测方式为非侵入性、无创 筛查，产品性能稳定，减少影像检查带来的辐射侵害。 行业深度分析 /医药 28 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 26：莱思宁灵敏度和特异性优于金标准 AFP 图 27：莱思宁针对早期肝癌的检测优势更明显 资料来源： 和瑞基因早筛交流会， 安信证券研究中心 资料来源： 和瑞基因早筛交流会， 安信证券研究中心 4.5. 华大基因：基于 GeneArcTM和 EpiPlexTM的 肠癌 、 肝癌筛查 技术 华大基因是全球领先的基因组学 服务商。 华大基因 成立于 1999 年 ， 长期致力于通过基因检 测等手段，为医疗机构、科研机构、 事业单位等提供基因组学类的检测和研究服务 。公司近 年重点加大在癌症早筛领域的投入力度， 2019 年 成立专门子公司“华大数极”负责癌种早 筛 和数据服务 相关研究 ， 致力于提供精准、普惠的癌症筛查检测和健康服务 ， 目前在肠癌、 肝癌等领域已经实现突破 。 核心技术 ： 2019 年 3 月 ， 公司 对外发布针对 结直 肠癌 的 GeneArcTM技术 ，该技术 主要基于 公司 自主研发的多重甲基化 PCR 方法 ， 只需抽取患者 10ml 外周血， 便可以 检测血液中游离 DNA 特异性甲基化信号。 2020 年 5 月，公司对外发布 基于甲基化高深度靶向测序的肝癌早 检技术 ， 通过自主研发的甲基化快速靶向建库测序技术（ EpiPlexTM)，对血液中游离 DNA 中 肝癌特异性 CpG 位点的甲基化状态进行单碱基分辨率的定量检测 。 推出 结直肠癌早筛 产品 “ 华常康 ”、肝 癌 早筛 产品 “华甘宁” 。 公司率先在结直肠癌和肝癌领 域实现突破： （ 1） “ 华常康”是华大数极推出的无创肠癌筛查基因检测产品，通过检测粪便 中携带的肠道脱落细胞 DNA 中基因的甲基化水平，从而评估受检者是否罹患结直肠癌以及 癌前病变 ，初步取得 90%的灵敏度和 89%的特异性 ；（ 2）“ 华甘宁 ” 是华大数极推出的肝癌 筛查基因检测产品，采用甲基化快速靶向建库测序技术（ EpiPlexTM），检测受检者血液 cfDNA 中 25 个肝癌相关基因的甲基化水平 ， 通过人工智能大数据模型进行评估 ， 精准提示肝癌发 病风险 ，针对早期肝癌（ 0+A 期）初步取得 89.5%的 灵敏度和 93.7%的特异性 。 行业深度分析 /医药 29 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 28： “ 华常康 ”灵敏度和特异性 图 29： “华甘宁”灵敏度 资料来源： 华大数极官方公众号， 安信证券研究中心 资料来源： 华大数极官方公众号， 安信证券研究中心 4.6. 艾德生物：基于荧光 PCR 的单靶点肠癌筛查 技术 艾德生物 是国内领先的肿瘤伴随诊断综合服务商。 艾德生物成立于 2008 年 ， 公司 成立以来 专注于肿瘤基因检测产品的研发、生产、销售和服务， 经过多年积累，公司目前形成适用于 肿瘤组织标本检测的 ADx-ARMS 产品线，适用于液体活检的 Super-ARMS 产品线，适用于 高通量检测需求的 NGS 产品线，以及 FISH、 IHC、核酸提取等产品线 ， 续研发了十几种基 因检测产品，均获得 NMPA 医疗器械注册证书并通过欧盟 CE 认证。 重磅 结直肠癌 检测 产品 “畅青松”获批上市。 2021 年 1 月，公司 “人类 SDC2 基 因甲基化 检测试剂盒 （ 荧光 PCR 法 ） ”获得 NMPA 的注册批准 ，该产品商品名为“畅青松”，是一款 针对结直肠癌的单靶点 检测产品，主要基于公司积累多年的荧光 PCR 方法设计，目前尚未 披露详细的灵敏度和特异性等检测指标。 5. 风险提示 5.1. 产品研发失败的风险 虽然液体活检技术已经相对成熟 ， 但是大部分产品尚处于早期研发阶段 ， 缺少大规模的前瞻 性临床数据支持 ，存在一定的研发失败风险。 5.2. 商业化推广不及预期 目前大部分 癌症早筛 产品还没有拿到注册证 ，多数产品通过医疗服务形式进行推广， 商业化 前景存在一定的不确定性 。 行业深度分析 /医药 30 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 行业 评级体系 收益评级： 领先大市 未来 6 个月的投资收益率领先沪深 300 指数 10%以上； 同步大市 未来 6 个月的投资收益率与沪深 300 指数的变动幅度相差 -10%至 10%； 落后大市 未来 6 个月的投资收益率落后沪深 300 指数 10%以上； 风险评级： A 正常风险，未来 6 个月投资收益率的波动小于等于沪深 300 指数波动； B 较高风险，未来 6 个月投资收益率的波动大于沪深 300 指数波动； Table_Aut hor Statement 分析师声明 马帅声明，本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格，勤勉尽责、诚 实守信。本人对本报告的内容和观点负责，保证信息来源合法合规、研究方法专业审慎、 研究观点独立公正、分析结论具有合理依据，特此声明。 本公司具备证券投资咨询业务资格的说明 安信证券股份有限公司（以下简称“本公司”）经中国证券监督管理委员会核准，取得 证券投资咨询业务许可。本公司及其投资咨询人员可以为证券投资人或客户提供证券投 资分析、预测或者建议等直接或间接的有偿咨询服务。发布证券研究报告，是证券投资 咨询业务的一种基本形式，本公司可以对证券及证券相关产品的价值、市场走势或者相 关影响因素进行分析，形成证券估值、投资评级等投资分析意见，制作证券研究报告， 并向本公司的客户发布。 免责声明 本报告仅供安信证券股份有限公司（以下简称“本公司”）的客户使用。本公司不会因 为任何机构或个人 接收到本报告而视其为本公司的当然客户。 本报告基于已公开的资料或信息撰写，但本公司不保证该等信息及资料的完整性、准确 性。本报告所载的信息、资料、建议及推测仅反映本公司于本报告发布当日的判断，本 报告中的证券或投资标