2020年中国双特异性抗体行业概览.pdf

1 2020年 中国双特异性抗体行业概览 2020 China Bispecific Antibody Industry Overview 2020年中国二重特異性抗体産業概要 概览标签：双特异性抗体、单克隆抗体、 Blinatumomab、Emicizumab 报告主要作者：裴兰君 2020/06 报告提供的任何内容（包括但不限于数据、文字、图表、图像等）均系 头豹研究院独有的高度机密性文件（在报告中另行标明出处者除外）。 未经头豹研究院事先书面许可，任何人不得以任何方式擅自复制、再造 、传播、出版、引用、改编、汇编本报告内容，若有违反上述约定的行 为发生，头豹研究院保留采取法律措施，追究相关人员责任的权利。头 豹研究院开展的所有商业活动均使用“头豹研究院”或“头豹”的商号、商标 ，头豹研究院无任何前述名称之外的其他分支机构，也未授权或聘用其 他任何第三方代表头豹研究院开展商业活动2 2020 LeadLeo 抗体是一类能够与抗原特异性结合的免疫球蛋白，由四条多肽链组成，分子量较大的两条链称为重链（H链），分子量较小的两条链称为轻链（L链）。在单抗中，两条H链 和两条L链的氨基酸组成完全相同。双特异性抗体（Bispecific antibody）在自然状态下不存在，只能通过人工制备，其开发是通过共表达两条不同的H链和两条不同的L链， 因此，双特异性抗体可同时特异性结合2个不同的抗原。现阶段，全球市场的双特异性抗体仅有2个，分别是安进的Blinatumomab和罗氏的Emicizumab。在中国上市的双特异 性抗体仅有Emicizumab，预计中国双特异性抗体行业市场规模将快速增长，到2024年，行业市场规模将达到50亿元人民币。 单抗作为高端生物药迅速崛起，为双抗商业化奠定基础 双特异性抗体在单克隆抗体的基础上发展而来，被视为肿瘤治疗的第二代抗体疗法，可能具有更好的治疗效果。双特异性抗体的研发备受关注主要得益于单克 隆抗体的巨大成功。数据显示，单抗药物已从2014年的883亿美元增长至2019年1,639亿美元，五年间实现翻倍增长，年复合增长率远高于全球生物药年复合增 长率。2019年全球销量排名前20的药品中，单抗占据9个席位，单克隆抗体技术的发展与商业化的成功为双特异性抗体的研发与商业化奠定了坚实的基础。 企业斥资加码布局双特异性抗体相关项目，推动药物研发进展加速 自2018年以来，中国“双特异性抗体”领域的投资和合作开发显著活跃，例如：康宁杰瑞与赛诺菲双方将共同针对HER2阳性乳腺癌患者，推进双特异性抗体 KN026与Docetaxel联合用药的临床试验，在达到特定临床里程碑后，赛诺菲将有权在独占期内协商获得KN026的独家许可引进权。双特异性抗体研发难度大， 合作研发有利于加快药物商业化进程。 双特异性抗体癌症与其他疾病适应症同步发展 现阶段，双特异性抗体研发集中于肿瘤领域，但双特异性抗体的应用不会局限于某类疾病，而是将会涵盖需要双靶点生物学的所有疾病领域，例如，可通过靶 向TNF-，HAS治疗自身免疫性疾病和感染性疾病、靶向Psl和PcrV来阻断细菌毒性因子的释放等。未来，伴随双特异性抗体研发的深入，更多疾病将得到更有 效的治疗。 企业推荐： 康方生物、康宁杰瑞、凌腾医药 概览摘要3 2020 LeadLeo 名词解释 - 05 中国双特异性抗体行业市场综述 - 07 双特异性抗体定义与分类 - 07 双特异性抗体发展历程 - 09 全球上市药物简介 - 10 全球在研药物概况 - 12 市场规模 - 14 中国双特异性抗体行业驱动因素 - 15 单抗作为高端生物药迅速崛起 - 15 企业斥资加码布局 - 17 中国双特异性抗体行业发展趋势 - 18 癌症与其他疾病适应症同步发展 - 18 作用机制多样化 - 19 中国双特异性抗体行业政策分析 - 20 中国双特异性抗体行业研发现状 - 21 中国双特异性抗体行业投资企业推荐 - 22 中国双特异性抗体行业投资风险分析 - 28 方法论 - 29 法律声明 - 30 目录4 2020 LeadLeo Terms - 05 China Bispecific Antibody Industry Overview - 07 Definition of Bispecific Antibody - 07 Development Path of Bispecific Antibody - 09 Globally Listed Drugs Overview - 10 Overview of Drugs in Clinical Stage Worldwide - 12 China Bispecific Antibody Industry Market Size - 14 China Bispecific Antibody Industry Driver - 15 The Rapid Rise of Monoclonal Antibodies - 15 Investment and Cooperation in Bispecific Antibody Industry - 17 China Bispecific Antibody Industry Trend - 18 Indications Covering Cancer and Other Diseases - 18 Diversified mechanism of action - 19 China Bispecific Antibody Industry Policy - 20 China Bispecific Antibody Industry Research Status - 21 China Bispecific Antibody Valuable Enterprise Recommendation - 22 China Bispecific Antibody Industry Investment Risk - 28 Methodology - 29 Legal Statement - 30 目录5 2020 LeadLeo 抗原：可引起抗体生成，是任何可诱发免疫反应的物质。 肽链：每两个氨基酸相互连接形成一个肽键，多个氨基酸相互连接形成多个肽键，由多个氨基酸相互连接形成的含有多个肽键的一条链状结构称为肽链。 免疫球蛋白：具有抗体活性或化学结构，与抗体分子相似的球蛋白。免疫球蛋白分为五类，即免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免 疫球蛋白D（IgD）和免疫球蛋白E（IgE）。 血浆半衰期：血浆中药物浓度下降一半所需的时间，其长短可反映药物消除的速度。 杂交瘤技术：两个或两个以上细胞合并形成一个细胞的现象，可使两个不同来源的细胞核在同一细胞中表达功能。 CD3：CD3分子通过盐桥与T细胞抗原受体TCR相连，参与T细胞的信号转导。 血友病A：又名遗传性抗血友病球蛋白缺乏症或FVIII缺乏症，在遗传性凝血病中占首位，是由于X染色体上的抗血友病球蛋白基因突变造成的，主要表现为出血倾向，出 血部位广泛，常反复发生，可形成血肿、关节变形，死因多为颅内出血。 前体B细胞急性淋巴细胞白血病：淋巴白血病的一种形式，是最常见类型的急性淋巴性白血病。 化疗：化学药物治疗的简称，通过使用化学治疗药物杀灭肿瘤细胞达到治疗目的。 靶点：药物治疗针对的目标分子，通常在疾病的病理过程中扮演重要作用，药物通过抑制或激活该目标分子的生物活性产生临床药效。 FDA：Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局，由美国国会即联邦政府授权，是美国专门从事食品与药品管理的最高执法机关，亦是国际医疗审核权 威机构。 EMA：European Medicines Agency，欧洲药品管理局，欧盟医药产品的审评机构。 PFS：Progression-Free Survival，无进展生存时间，由随机至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。 OS：Overall Survival，总生存时间，从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。 ORR：Objective Response Rate，客观缓解率，通过影像学等评估方式直接体现药物抗肿瘤效果，对比用药前的情况，每次评估根据实体肿瘤的疗效评价标准判断肿瘤 是否缓解。 DCR：Disease Control Rate，疾病控制率，指最佳疗效达到完全缓解 、部分缓解或疾病控制的部分患者的比例。 名词解释（1/26 2020 LeadLeo DOR：Duration of Response，缓解持续时间。肿瘤第一次评估为CR或PR开始到第一次评估为PD或任何原因死亡的时间。 IND：Investigational New Drug Application，新药研究申请，开始人体临床试验之前所需的申请及批准过程。 NDA：New Drug Application，新药上市许可申请，临床试验结束之后，药物申请者可提交NDA，申请批准药物销售。 临床试验：验证或发现试验药物的疗效及副作用以确定该药物治疗价值及安全性的调查研究。 HER2：人表皮生长因子受体-2，迄今为止被研究的比较透彻的乳腺癌基因之一，HER2基因的过表达不仅与肿瘤的发生发展相关，还是一个重要的临床治疗监测及预后 指标，是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。 单克隆抗体：简称“单抗”，由相同免疫细胞产生的抗体，为相同母细胞的所有克隆。 名词解释（2/27 2020 LeadLeo 8 2020 LeadLeo 中国双特异性抗体行业市场综述双特异性抗体定义与分类（1/2） 双特异性抗体需通过人工制备，其开发是通过共表达两条不同的H链和两条不同的L链， 可同时特异性结合2个不同的抗原 来源：CNKI，Pubmed，Abbvie官网，头豹研究院编辑整理 抗体是一类能够与抗原特异性结合的免疫球蛋白，由四条多肽链组成，分子量较大的两条链称为重链（H链），分子量较小的两条链称为轻链（L链）。单克隆抗体简称单抗， 是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表达的抗体，在单抗中，两条H链和两条L链的氨基酸组成完全相同。双特异性抗体（Bispecific antibody），又称 为功能抗体或双价抗体，双特异性抗体在自然状态下不存在，只能通过人工制备，其开发是通过共表达两条不同的H链和两条不同的L链，双特异性抗体可同时特异性结合2 个不同的抗原。 注：C为恒定区域，如CH3、CH1、CL 抗原，例如：肿瘤靶点 抗原结合部位 可变区域 效应区域 糖类 二硫键 抗原与单抗结合 可识别并结合细胞表面的配体 或受体，抑制配体与其特定受 体结合，阻断目标信号路径并 防止下游效应 决定了结合抗原的特异性 单克隆抗体分子结构图 双特异性抗体示意图 单克隆抗体A 单克隆抗体B 双特异性抗体 在单个靶标上 靶向2个表位 在同一肿瘤细 胞上靶向两个 靶标 靶向不同细胞上的 两个靶标，如靶向 肿瘤细胞与T细胞9 2020 LeadLeo 中国双特异性抗体行业市场综述双特异性抗体定义与分类（2/2） 双特异性抗体有多种分子设计格式，主要分为含有F c区的（免疫球蛋白G）I g G型和不 含Fc区的非IgG两大类 来源：Pubmed，头豹研究院编辑整理 双特异性抗体有多种分子设计格式，DNA重组技术的发展使双特异性抗体的结构发生了革命性的变化，主要分为含有Fc区的（免疫球蛋白G）IgG型和不含Fc区的非IgG两大 类，IgG型双特异性抗体的结构与单克隆抗体类似，蛋白相对分子质量较大，半衰期较长。非IgG型双特异性抗体的结构形式更加多样，蛋白相对分子质量较小，组织渗透性 更强，但血浆半衰期较短。 多种双特异性抗体分类与形式 片段化的分子（fragment-based）： 最简单的双特异性抗体设计方法，多个抗原结合单元（即抗体片段）结合在一个没有Fc区域的 分子上，结构简单且不存在Fc段的糖基化问题，具有高产和降低成本的优势。 对称性的分子（symmetric）： 对称格式保留Fc区域，对称格式更接近于原生抗体，但在大小和结构上不同，此类差异可 能会对天然抗体的一系列产品特性产生负面影响。 #1 Tandem V HH s #2 Tandem scFvs #3 DART #4 Diabody #5 F(ab) 2 #6 scFv-Fab #7 Tandem V HH s #8 (scFv) 2 -Fab #9 Tandem diabodies 1+2 fragment-based 2+2 fragment-based 1+1 fragment-based 1+1 asymmetric #10 Rat-mouse hybrid IgG #11 Hetero H, Cl IgG #12 Hetero H, HL exchange and/or assembly IgG #13 Hetero H, forced HL IgG #14 Ch IgG #15 Hetero H, CrossMab #16 scFv- Fab IgG #17 DART-Fc #17b LP-DART #18 CODV- Fab-TL #19 HLE-BiTE 1+2 asymmetric #20 F(ab) 3 CrossMab 2+2 symmetric #22 Bs4Ab #23 DVD- lg #24 Tetravalent DART-Fc #25 (scFv) 2 -Fc #26 CODV-Ig #27 two in one #28 mAb2 #29 F(ab) 4 CrossMab #30 Tandem V HH -Fc 不对称性分 子 （a s y m m e t r i c） 尽可能地保留天 然抗体的天然结 构，被认为具有 最低的免疫原性。 #21IgG- (scFv) 210 2020 LeadLeo 双特异性抗体概 念首次被提出 Khler和Milstein率先开 发出杂交瘤技术 T细胞重新定向首 次出现 第一个重组的片段化分子 形式的双特异性抗体出现 第一个链交联问题解决方案出现：通过 使用互补HCs和普通LCs解决双特异性抗 体的链交联问题 发现天然人IgG4 是双特异性的 Catumaxomab在欧盟获得 批准，但由于商业原因， 该药物于2017年撤回 第一个正交Fab接口作为LC相 关交联问题的解决方案出现 Blinatumomab在美国获得批 准，并于2015年在欧盟获得批 准上市 双特异性抗体概念首次展示 第一个片段化分子形式双特 异性抗体出现 第一个不对称性分子形 式的双特异性抗体出现 发明双特异性抗体scFv 片段化分子形式 首次通过物种限制的LC 配对方案解决LC相关的 交联问题 第一个对称性分子形式 的双特异性抗体出现 体内双特异性人IgG4 Fab- arm交换过程的发现和阐明 首创DVD-Ig对称格 式双特异性抗体 域交叉作为解决LC相关交联 问题的解决方案 通过Fab-arm交换单 独表达的抗体产生双 特异性IgG1 Emicizumab在美国获 得批准并于2018年获 得欧盟批准上市 中国双特异性抗体行业市场综述发展历程 自1 9 6 0年双特异性抗体概念被首次提出，伴随抗体工程和抗体生物学领域的里程碑进 展，双特异性抗体的概念和技术不断创新 来源：Pubmed，头豹研究院编辑整理 1960 1964 1975 1983 1985 1988 1993 1994 1995 1996 1997 1999 2007 2009 2011 2012 2013 2014 201711 2020 LeadLeo 中国双特异性抗体行业市场综述全球上市药物简介（1/2） 现阶段，已上市的双特异性抗体有3种，分别是T r i o n的C a t u m a x o m a b（ 2017 年退市）、 安进的Blinatumomab以及罗氏的Emicizumab 目前，已上市的双特异性抗体有Catumaxomab（2017年退市）、Blinatumomab以及Emicizumab。Catumaxomab由Trion Pharma研发，是全球首个商业化的双特异性抗体药 物，但因销售不佳等原因于2017年退市，Blinatumomab由安进开发，用于治疗费氏染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病，Emicizumab由罗氏开发，用于A型血友病 的常规预防。 药物名称 商品名 公司 靶点 作用机理 获批时间 适应症 Catumaxomab Removab Trion Parma CD3*EpCAM 能够同时识别T细胞表面抗原CD3和癌细胞标志物 EpCAM，通过体液免疫、激活细胞免疫等多方式清除癌 细胞 2009.04（EMA） EpCAM阳性肿瘤引起 的恶性腹水 （2017年退市） Blinatumomab Blincyto 安进 CD3*CD19 能够同时靶向B细胞表面抗原CD19和T细胞表面抗原CD3， 介导T细胞对肿瘤B细胞的定向裂解 2014.12（FDA） 复发或难治性B细胞 急性淋巴白血病 2015.11（EMA） Emicizumab Hemlibra 罗氏 FIX*FX 能够模拟活化凝血因子的辅因子活性，桥连并促进 FIXa对FX的活化，进而导致凝血酶的生成显著增加，从 而达到止血作用 2017.11（FDA） A型血友病 2018.02（EMA） 2018.12（NMPA） 已上市双特异性抗体药物 0.03 0.77 1.15 1.75 2.30 3.12 0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00 3.50 2014 2015 2016 2017 2018 2019 亿美元 3 23 34 56 111 219 316 386 460 0 100 200 300 400 500 2017Q4 2018Q1 2018Q2 2018Q3 2018Q4 2019Q1 2019Q2 2019Q3 2019Q4 百万瑞郎 Emicizumab上市后销量表现，2017Q4-2019Q4 Blinatumomab上市后销量表现，2014-2019年 来源：FDA，安进官网，罗氏官网，头豹研究院编辑整理12 2020 LeadLeo 中国双特异性抗体行业市场综述全球上市药物简介（2/2） B l i n a t u m o mab可使患有持续或难治性B细 胞急性淋巴细胞白血病患者得到长期完全缓解， Emicizumab是目前首个疗效优于当前标准治疗方案 V III 因子预防治疗的药物 Emicizumab由罗氏研发，是一种重组人源化、双特异性单克隆抗体。2017年11月， Emicizumab获FDA批准上市，成为第一个非肿瘤领域的双抗，适应症为存在凝血 因子VIII抑制物的A型血友病（先天性凝血因子VIII缺乏）成人和儿童患者的常规预 防性治疗以防止出血或降低出血发生的频率。 Emicizumab可桥接活化凝血因子IX和凝血因子X，重建有效止血必需的缺失的活化 凝血因子VIII的功能，因Emicizumab与FVIII无结构相关性或序列同源性，因此不会 诱导或增强FVIII直接抑制物的产生。Emicizumab是目前首个疗效优于当前标准治 疗方案VIII因子预防治疗的药物。 Emicizumab预防治疗与既往旁路药物预防治疗的年化出血率（接 受治疗的出血）的患者自身比较 研究终点 艾美赛珠单抗预防治疗 既往接受过旁路制剂预防治疗 N=24 N=24 接受治疗的出血 年化出血率 （95%置信区间） 3.3（1.3-8.1） 15.7（11.1-22.3） 降低% （95%置信区间） 79% （51.4%-91.1%） 0次出血的患者% （95%置信区间） 70.8（48.9-87.4） 12.5（2.7-32.4） 中位年化出血率 0（0-2.2） 12.0（5.7-24.2） Blinatumomab由罗氏研发，是一种CD19/CD3双特异性抗体。2014年12月， Blinatumomab获FDA批准上市，是首个T细胞连接系统双特异性抗体，也是首个由 美国FDA批准的CD19特异性抗体，适应症为费城染色体阴性复发性或难治性B细 胞前体急性淋巴母细胞白血病（ALL）。 Blinatumomab可选择性地靶向结合患者过度增殖的B细胞淋巴母细胞表面的CD19 蛋白，同时特异性地结合T细胞表面的CD3蛋白，从而激活T细胞，通过活化的T细 胞来识别和杀灭过度增殖的B细胞淋巴细胞。该药使患有持续或难治性B细胞急性 淋巴细胞白血病患者得到长期完全缓解。 来源：FDA，安进官网，罗氏官网，头豹研究院编辑整理 Blinatumomab用于治疗18岁及以上费城染色体阴性复发或难治性 B细胞前体急性淋巴细胞白血病患者的疗效 研究终点 Blinatumomab SOC化疗 N=271 N=134 总生存时间 死亡人数（%） 164（61） 87（65） 中位生存时间（月） （95%置信区间） 7.7【5.6-9.6】 4.0【2.9-5.3】 总缓解率 CR 3 /CRh 4 ，n(%) （95%置信区间） 155（42）【37-49】 27（20）【14-28】 CR ，n(%) （95%置信区间） 91（34）【28-10】 21（16）【10-2613 2020 LeadLeo 中国双特异性抗体行业市场综述全球在研药物概况（1/2） 近十年来，全球每年新开的双特异性抗体项目数量逐年增长，共有超过1 0 0个双特异性 抗体药物处于临床阶段 来源：FDA，头豹研究院编辑整理 双特异性抗体被视为治疗肿瘤的第二代抗体疗法，近十年来，全球每年新开的双特异性抗体临床试验数量逐年增长，现阶段正处于双特异性抗体药物研发的快速发展阶段， 据不完全统计，全球共有超过100个双特异性抗体药物处于临床阶段。从适应症来看，全球处于临床阶段的药物80%以上适应症布局为肿瘤领域，其次为血液疾病以及自身免 疫性疾病等。从靶点来看，双特异性抗体项目（包括临床前项目）主要集中于CD3、PD-1/PD-L1、HER2、EGFR等靶点。 全球每年双特异性抗体临床研究的启动情况，2010-2018年 5 4 55 10 15 17 20 28 1 4 2 4 3 5 6 11 4 0 3 1 7 10 11 19 27 0 5 10 15 20 25 30 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 合计 非肿瘤适应症 肿瘤适应症 个 全球双特异性抗体项目适应症分布，截至2019年末 肿瘤 自身免疫性疾病 哮喘 骨关节炎 湿性年龄相关性黄斑变性 HIV感染 A型血友病 糖尿病黄斑水肿 II型糖尿病 肺炎 85% 5% 全球双特异性抗体项目靶点分布，截至2019年末 37.30% 11.89% 10.27% 7.57% 7.03% 6.49% CD3 PD-1 PD-L1 EGFR 4-1BB HER2 CD20 BCMA CTLA4 IL-1714 2020 LeadLeo 非肿瘤, 14.6% 实体瘤, 27.0% 实体瘤（CD3 靶点）, 16.9% 血液和实体 瘤, 3.4% 血液肿瘤, 4.5% 血液肿 瘤 （CD3 靶点）, 33.7% 中国双特异性抗体行业市场综述全球在研药物概况（2/2） 从分子结构来看，双特异性抗体研发主要集中于不对称分子模式，此类模式被认为具 有最低免疫原性的潜力 截至2019年3月，商业化的临床管线包括89个双特异性抗体，从分子结构来看，双特异性抗体研发主要集中于不对称分子模式，主要原因在于不对称模式的双特异性抗体力 求与天然抗体结构类似，以保持相关的功能特征和有利的质量属性，被认为具有最低免疫原性的潜力。 来源：Pubmed，头豹研究院编辑整理 临床试验阶段双特异性抗体管线统计，按分子形式分类（截至2019年3月） 非肿瘤 实体瘤 实体瘤 （CD3靶点） 血液和实体瘤 血液肿瘤 血液肿瘤 （CD3靶点） 总计 片段化分子 3120391 8 对称分子 5402011 2 非对称分子 41 51 2112 05 3 未披露 1410006 总计 13 24 15 3 4 30 89 撤回 已上市 临床III期 临床II期 临床I/II期 临床I期 IND 总计 片段化分子 01 421 011 8 对称分子 00040801 2 非对称分子 111364 015 3 未披露 00001506 总计 1211 196 328 9 临床II期, 12.4% 临床I/II期, 10.1% 临床I期, 70.8% 撤回 已上市 临床III期 IND 临床试验阶段项目适应症多集中肿瘤 适应症，非肿瘤适应症占比不足15% 临床试验阶段项目多集中于临床I期与 临床I/II期，多数研发仍处于早期阶段 按临床阶段分类 按适应症分类15 2020 LeadLeo 1.0 5.5 10.6 18.8 31.9 50.0 0.0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 2019 2020E 2021E 2022E 2023E 2024E 2018年12月，罗氏的艾美赛珠双抗 通过优先审评程序被NMPA批准用 于含凝血因子VIII抑制物的A型血友 病的出血预防治疗，商品名为舒友 乐立 艾美赛珠单抗扩大适应症申请 被NMPA受理，用于所有类型A 型血友病的出血预防治疗，有 望进一步扩大艾美赛珠中国市 场销售额 2019年10月，安进的双特异性 抗体药物Blincyto在中国申报上 市，若有望在2020年上市，将 成为第二款中国上市的双特异 性抗体，扩大市场规模 到2025年，全球双抗研发管线的增 长速度可达到常规单抗药物的3倍， 且伴随全新双特异性抗体进入市场， 同时已上市双特异性抗体获批更多 适应症，市场规模将进一步扩大 中国双特异性抗体行业市场综述市场规模 根据销售端预测，2020 年 - 2024 年，中国双特异性抗体行业市场规模将由5 . 5亿元人民 币增长至50亿元人民币，年复合增长率高达119.1% 来源：头豹研究院编辑整理 中国双特异性抗体行业市场规模（按销售额预测），2019-2024年预测 亿人民币 中国双特异性抗体行业市场规模 年复合增长率 2020-2024年预测 119.1% 截至目前，在中国上市的双特异性抗体仅有2018年12月获批的艾美赛珠双抗（获批适应症为含凝血因子VIII抑制物的A型血友病的出血预防治疗），仍未有中国市场公开销售 数据统计，由于售价昂贵、进入中国市场时间较短和中国血友病用药整体渗透率不高等原因，估计2019年艾美赛珠双抗中国市场销售额应不足1亿元人民币，根据销售端预 测，2020年-2024年，中国双特异性抗体行业市场规模将由5.5亿元人民币增长至50亿元人民币，年复合增长率高达119.1%。这一数据增长背后的主要驱动因素为：（1）单克 隆抗体作为高端生物药迅速崛起且市场表现良好，为双特异性抗体的商业化作出优秀示范；（2）全球企业积极斥资布局双特异性抗体相关项目，推动药物研发进展加速16 2020 LeadLeo 中国双特异性抗体行业驱动因素单抗作为高端生物药迅速崛起（1/2） 双特异性抗体在单克隆抗体的基础上发展而来，单克隆抗体技术的发展与商业化的成 功为双特异性抗体的研发与商业化奠定了坚实的基础 双特异性抗体在单克隆抗体的基础上发展而来，被视为肿瘤治疗的第二代抗体疗法，可能具有更好的治疗效果。双特异性抗体的研发备受关注主要得益于单克隆抗体的巨大 成功。数据显示，单抗药物已从2014年的883亿美元增长至2019年1,639亿美元，五年间实现翻倍增长，年复合增长率远高于全球生物药年复合增长率。2019年全球销量排名 前20的药品中，单抗占据9个席位，单克隆抗体技术的发展与商业化的成功为双特异性抗体的研发与商业化奠定了坚实的基础。 来源：头豹研究院编辑整理 1,042.5 1,105.0 1,153.6 1,209.0 1,267.4 1,326.5 1,392.4 1,458.3 1,526.8 1,595.3 1,662.3 194.4 220.8 204.8 240.2 261.8 286.7 313.1 341.2 370.2 402.1 435.1 88.3 96.3 110.7 126.2 144.8 163.9 181.9 200.1 218.1 235.6 252.1 0.0 200.0 400.0 600.0 800.0 1,000.0 1,200.0 1,400.0 1,600.0 1,800.0 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020E 2021E 2022E 2023E 2024E 整体 生物药 单克隆抗体 十亿美元 全球医药市场规模，2014-2024E 生物药/整体 18.6% 20.0% 17.8% 19.9% 20.7% 21.6% 22.5% 23.4% 24.2% 25.2% 26.2% 单抗/生物药 45.4% 43.6% 54.1% 52.5% 55.3% 57.2% 58.1% 58.6% 58.9% 58.6% 57.9% 17 2020 LeadLeo 中国双特异性抗体行业驱动因素单抗作为高端生物药迅速崛起（2/2） 2019年 全球 销量 排名 前 2 0 的 药品 中， 单抗 占据 9 个席 位， 双特 异性 抗体 的研 发备 受关 注 主要得益于单克隆抗体的巨大成功 来源：头豹研究院编辑整理 197. 1 121. 5 110. 8 108. 2 80.8 80.1 74.4 71.1 69.3 69.2 65.2 63.6 60.7 58.5 49.6 47.9 47.4 44.3 41.2 39.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 19 20 13 2019年全球药品销量前20名（单位：亿美元） 单抗 小分 子 单抗 小分 子 小分 子 单抗 融合 蛋白 单抗 小分 子 融合 蛋白 单抗 单抗 单抗 疫苗 小分 子 单抗 整合 酶抑 制剂 小分 子 多肽 类似 物 单抗 2. 血栓、卒中等 6. 非小细胞肺癌等 9. 血栓、卒中等 12. 自身免疫疾病 1. 自身免疫疾病 5. 淋巴细胞白血病 3. 黑色素瘤等 7. 年龄相关黄斑变性等 10. 自身免疫疾病 13. 乳腺癌、胃癌 15. 乳腺癌 17. HIV-1感染 4. 多发性骨髓瘤等 8. 结肠癌等 11. 白血病等 14. 肺炎 16. 自身免疫疾病 18. 多发性硬化症 19. 2型糖尿病 20. 溶血尿毒综合 征等 适应症 分类18 2020 LeadLeo 中国双特异性抗体行业驱动因素企业斥资加码布局 自2018年以来，中国“双特异性抗体 ”领域的投资和合作开发显著活跃，双特异性抗体研 发难度大，合作研发有利于加快药物商业化进程 来源：NCCN，头豹研究院编辑整理 24% 信达生物+罗氏 合作将聚焦于研究、临床开发和商业 化多个双特异性抗体和细胞治疗产品。 信达将使用罗氏的技术平台负责产品 的研发、生产和商业化。罗氏对每个 产品在中国以外地区的开发和商业化 权益保留回购选择权，如罗氏行使其 全部选择权，将向信达支付1.4亿美元 的首付款，以及总计约19.6亿美元的里 程碑款项 19.6亿美元 康宁杰瑞+赛诺菲 双方将共同针对HER2阳性乳腺癌患者， 推进双特异性抗体KN026与Docetaxel 联合用药的临床试验，在达到特定临 床里程碑后，赛诺菲将有权在独占期 内协商获得KN026的独家许可引进权 未知金额 和铂医药+Glenmark 获得G l e n m a r k公司双特异性抗体 GBR1302（CD3xHER2）大中华区独家 权利 1.2亿美元 正大天晴+Abpro 利用Abpro公司专有的抗体发现平台DiversImmune开发多种 创新双特异性抗体疗法，包括同类最佳的T细胞衔接器，正 大天晴将获得所开发免疫肿瘤学疗法在中国市场的商业化权 力 40亿美元 再鼎医药+再生元 再鼎医药和再生元就 CD20 xCD3双特异性抗体 REGN1979在中国内地、香 港、台湾和澳门地区的开发 和商业化达成战略合作 未知金额 再鼎医药+MacroGenics 就靶向PD-1和LAG3的潜在 双特异性分子MGD013，以 及基于M a c r o G e n i c s的 Trident平台上开发、处于 前临床阶段的一种三特异 性分子在大中华区的独家 权利达成协议 1.65亿美元 天境生物+TRACON 共同开发天境生物拥有自主知识产权的 CD73抗体TJD5及未来数个双特异性抗 体，TRACON将负责执行TJD5及数个双 特异性抗体在美国及其他北美地区的临 床试验和注册工作 未知金额 双抗领域投资合作案例（部分19 2020 LeadLeo 中国双特异性抗体行业发展趋势癌症与其他疾病适应症同步发展 双特异性抗体的应用不会局限于某类疾病领域，而将会涵盖需要双靶点生物学的所有 疾病领域 来源：Pubmed，头豹研究院编辑整理 现阶段，双特异性抗体研发集中于肿瘤领域，但双特异性抗体的应用不会局限于某类疾病领域，而是将会涵盖需要双靶点生物学的所有疾病领域，例如，可通过靶向TNF-， HAS治疗自身免疫性疾病和感染性疾病、靶向Psl和PcrV来阻断细菌毒性因子的释放等，未来，伴随双特异性抗体研发的深入，更多疾病将得到更有效的治疗。 已处于临床阶段的适应症为非癌症的双特异性抗体 疾病领域 药物名称 靶点 公司 临床阶段 血友病A Emicizumab FIXa*FX 罗氏 已上市 新生血管性老年性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿 Faricimab VEGFA*ANG2 罗氏 III期 铜绿色假单胞菌肺炎 MEDI3902 Psl*PcrV AstraZeneca II期 系统性红斑狼疮和类风湿关节炎 Vobarilizumab IL6R*HSA Ablynx II期 类风湿关节炎 Ozoralizumab TNF*HSA Ablynx II期 膝关节疼痛性骨关节炎与糖尿病神经病变 MEDI7352 NGF*TNF 阿斯利康 II期 弥漫性皮肤系统性硬化 Romikimab IL4*IL13 赛诺菲 II期 HIV1感染 MGD014 CD3*HIV1Env Macrogenics I期 免疫介导相关疾病 MGD010/PRV3279 CD32b*CD79b Macrogenics I期 糖尿病 BFKB8488A/RG7992 FGFR1*KLB Genentech I期 系统性红斑狼疮和类风湿关节炎 AMG570/MEDI0700 BAFF*B7RP1 安进/阿斯利康 I期 干燥综合征 Tibulizumab BAFF*IL17A 礼来 I期20 2020 LeadLeo 专性作用机制 组合作用机制 中国双特异性抗体行业发展趋势作用机制多样化 大多数双特异性抗体将桥接细胞作为专性作用机制，除桥联细胞外，也可桥联受体， 同时，组合作用机制的双特异性方法也正在出现 来源：Pubmed，头豹研究院编辑整理 大多数双特异性抗体将桥接细胞作为它们的专性作用机制，其中T细胞重新定向是最常见的共同特征，T细胞重新定向是重定向效应T细胞的细胞毒性活性，以特异性地消除 肿瘤细胞，在此类作用机制下，T细胞通过由T细胞结合域和肿瘤结合域组成的双特异性抗体与肿瘤细胞建立物理连接，在临床试验接受评估的双特异性抗体中，超过一半是 T细胞参与的双特异性抗体。除桥联细胞外，双特异性抗体也可桥联受体。同时，由于免疫检查点抑制剂的成功，针对此类检查点及其他组合作用机制的双特异性方法也正 在出现。 药品名称 靶点 适应症 公司 GEN3013 CD3*CD20 血液肿瘤 Genmab Cibisatamab CD3*CEA 实体瘤 罗氏 AMG673 CD3*CD33