CAR-T深度报告（一）：CAR-T概念及全球上市CAR-T疗法.pdf

请务必阅读最后特别声明与免责条款 1 / 25 证券研究报告 | 行业研究 医药生物 【粤开医 药 】 CAR-T 深 度报告 （一 ） ： CAR-T 概 念 及全球上 市 CAR-T 疗法 2021 年 06 月 18 日 投资要点 分析师 ：陈 梦洁 执业编号：S0300520100001 电话：010-64814022 邮箱： 行业表 现对 比图( 近 12 个月) 资料来 源： 聚源 近期报 告 【粤开医药百页深度】 双抗潮涌， 波澜壮 阔2021-06-06 【粤开医药行业周报】 第五批 国采目录发 布， 雾化吸入式新冠疫苗正申请紧急使用 2021-06-07 【粤开医药行业周报】 安徽省 骨科耗材带 量 采 购 启 动 ， 坚 守 医 药 创 新 逻 辑 主 线 2021-06-15 CAR-T 细胞 概念 CAR-T 细胞 是经 过基 因工 程改造 以表 达靶 向特 定抗 原的嵌 合受 体的 T 细胞 。 CAR-T 细 胞是 经基 因改 造 的 T 细胞 ， 配 备有 嵌合 抗 原受体 （CAR ） ， 它能 使 T 细胞识 别并 消灭 表达 相应 抗原的 细胞 。 全球上 市 CAR-T 细胞 疗法 全球 共 5 款 CAR-T 细胞 疗 法获批 上市 ， 包 括 四款靶 向 CD19 和 一 款靶 向 BCMA 的 CAR-T 细胞疗 法 。 Yescarta 有望 成为 国内 首 个获批 上市 的 CAR-T 细 胞 疗法， 复星 医药 旗下 的复 星凯特 拥有 其大 中华 区权 益。 Abecma 是 全球 首款 获批 上市 BCMA CAR-T 疗 法 ，根据 目前 已披 露的 临 床 数 据，ORR 和 CR 率 较创 新 双抗 及 ADC 疗 法存 在显 著 优势。 国内 CAR-T 细胞 疗法 进展 尽管国 内目 前尚 无 CAR-T 产品获 批上 市， 但 CAR-T 产品的 研发 热情 极高， 研 发呈现 此起 彼伏 的态 势 。 据毕马 威统 计，2020 年国 内已 有 335 个正 在进 行的 CAR-T 临床试验， 其 中临 床居前的包括传奇生物 、 药名巨诺、复星凯特、 科 济生物 等， 涉及 的靶 点包 括 CD19 、BCMA 、CD4 等血液 肿瘤 靶点及 Claudin 18.2 、GPC3 、MSLN 等 实体瘤 靶点 。 传奇生 物 （LEGN.O ） ：传 奇生物 拥有 7 款 处于 临床 阶段的 CAR-T 细 胞疗 法。 其中，JNJ-4528 是 传奇 生 物与强 生联 合开 发的 一款 靶向 BCMA 的 CAR-T 产 品，已 于 2020 年 12 月向 FDA 递交 了 BLA 申 请， 有 望于 2021 年 Q3-Q4 上 市。 复星凯 特 ： 复星 凯特 生物 为复星 医药 （600196 ） 与 美国 Kite Pharma 的合 营 企业。2020 年 2 月， 复星 凯特 向 NMPA 递交 Yescarta 的上 市申 请， 用于 治 疗 DLBCL 。 科济药业 （2171.HK ） ：科济 药 业 （2171.HK ）是 一家 专 注 于 研 发治 疗 血 液恶 性肿瘤 和实 体瘤 的创 新 CAR-T 细 胞疗 法公司 。 公司 目前拥 有四 款处 于临 床阶 段的 CAR-T 产 品 ， 其 中 CT053 为 一款 靶向 BCMA 的 CAR-T 产品 ， 目前 处于 / 期， 有望 成为 安全 性最 高的 BCMA CAR-T 产品。 本文作 为CAR-T 深 度报 告 系列的 首篇 ， 简 要概 述国内CAR-T 产品 的临 床进 展， 国内企 业 CAR-T 细 胞疗 法 临床数 据梳 理及 对比 分析 请关注 CAR-T 深 度报 告 （二） ：国 内 CAR-T 细 胞 疗法梳 理 。 风险提 示 药物研 发不 及预 期， 商业 化不及 预期 ，研 发同 质化 风险 -2% 10% 21% 33% 45% 20-06 20-09 20-12 21-03 21-06 沪深300 医药生物行业研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 2 / 25 目 录 一、CAR-T 细 胞疗 法 . 4 （一）CAR-T 的概 念. 4 （二）CARs 的组 成 . 5 （三）CAR-T 细胞 的分 类 . 6 （四）CAR-T 疗法 的优 劣 势 . 7 二、全 球上 市 CAR-T 细 胞 疗法 . 10 （一）Kymriah ： 全球 首款 获批上 市 CAR-T 疗法 . 11 （二）Yescarta ：有 望成 为国内 首个 获批 上市 的 CAR-T 细胞 疗法 . 12 （三）Tecartus ：首 款治 疗 MCL 的 CAR-T 细胞 疗 法 . 14 （四）Breyanzi ：安 全性 最高的 上 市 CD19 CAR-T 产品 . 14 （五）Abecma ：全 球首 款 获批上 市 BCMA CAR-T 疗法. 17 三、国 内 CAR-T 细 胞疗 法 企业布 局 . 20 四、风 险提 示 . 23 图表目录 图表 1 ： CAR-T 细 胞作 用 机制 . 4 图表 2 ： CAR-T 细 胞疗 法 流程 . 4 图表 3 ： CAR 结构 . 5 图表 4 ： 不同 代数 CAR-T 疗 法特 点 . 6 图表 5 ： 第一 、二 、三 、 四代 CAR-T 细 胞示 意图 . 7 图表 6 ： CAR-T 细 胞疗 法 优劣势 . 7 图表 7 ： CAR-T 细 胞疗 法 与生 物 制品 的区 别 . 8 图表 8 ： CAR-T 制 备流 程 . 8 图表 9 ： CAR-T 细 胞常 见 血液肿 瘤靶 点 . 9 图表 10 ： 2012-2018 年 CAR-T 靶 点选 择一 览 . 9 图表 11 ： DLBCL 住 院部 与门诊 患者 比例 . 10 图表 12 ： 全 球上 市 CAR-T 药 物一 览及 临床 数据 对 比 . 10 图表 13 ： 四款 CD19 CAR-T 设计 对比. 11 图表 14 ： 2018-2020 年 Kymriah 全球 销售 额（ 亿 美元） . 11 图表 15 ： Kymriah （CTL019 ） 临床 进展 . 12 图表 16 ： Kymriah 和 Blincyto 疗 效和 安全 性对 比 . 12 图表 17 ： 2018-2020 年 Yescarta 全 球销 售额 （亿 美元） . 13 图表 18 ： CD19 CAR-T 结构 . 15 图表 19 ： BMS 、Celgene 、Juno “ 大 鱼吃 小鱼” . 15 图表 20 ： Breyanzi 临床 数据 . 16行业研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 3 / 25 图表 21 ： Abecma 作 用 机制及 设计 . 18 图表 22 ： B C M A C D 3 双 抗、BCMA CAR-T 、BCMA ADC 对比 . 18 图表 23 ： Abecma 临 床 数据 . 19 图表 24 ： 国 内企 业 CAR-T 细 胞疗 法布 局 . 20 图表 25 ： 传 奇生 物 Pipeline 一览 . 21 图表 26 ： 科 济药 业 Pipeline 一览 . 22 图表 27 ： 药 名巨 诺 Pipeline 一览 . 23 图表 28 ： CAR-T 药物 治 疗 DLBCL 临 床数 据对 比 . 23行业研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 4 / 25 一、CAR-T 细胞疗法 （一）CAR-T 的概念 CAR-T 细胞 是经 过基 因工 程改造 以表 达靶 向特 定抗 原的嵌 合受 体的 T 细 胞。 CAR-T 细胞是 经基 因改 造的 T 细 胞，配 备有 嵌合 抗原 受体 （CAR ） ， 它能 使 T 细胞 识别并 消灭 表达相 应抗 原的 细胞 。 简而言 之， CAR-T 即 CAR 与 T 细胞 的组 合。 CAR 全称 Chimeric Antigen Receptor ， 即嵌合 抗原 受体 ， 是 与抗 原 识别结 合域 融合 的 T 细 胞 受体 （TCR ） 的 嵌合 分子。 尽 管 CAR-T 细胞具 有天 然 的 TCR ，但 主要通 过 CAR 受体 识别 其他细 胞表 面的 特定 抗原 。因此 ， 与 TCR 介导的 识别 不同 ，CAR 的 抗原 识别 不依赖 主要 组织相 容性 复合 物 （MHC ） ， 因 此可 以减轻 T 细胞受 体（TCR ）诱导 免疫 的局 限性 。 图表1 ：CAR-T 细胞 作用 机制 资料来源：弗若斯特沙利文、粤开证券研究院 自体 CART 细 胞的 制备 首 先须从 患者 外周 血中 取 出 T 细 胞， 通过 离心去 除粒 细胞集 落刺激 因子 （GCSF ） ，有 研究表 明粒 细胞 集落 刺激 因子可 能干 扰 T 细胞 的增 殖和表 达。 其次通 过带 有 对 CAR 结 构 编码质 粒的 病毒 载体 转染 等方式 ， 最 后体 外扩 增、 纯化， 检测 CAR-T 细胞 的质 量并 灌输 至患者 体内 。 此 外， 在制 备 CAR-T 细 胞的 同时 ， 患者须 接受 预 处 理 化 疗 （ 即 清 淋 ） ， 通 常 使 用 环 磷 酰 胺 或 氟 达 拉 滨 等 化 疗 药 物 减 少 机 体 对 改 造 后 的 CAR-T 细 胞的 排斥 反应 ， 以提 高 CAR-T 细胞 注入 后 的疗效 。 图表2 ：CAR-T 细胞 疗法 流程行业研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 5 / 25 资料来源： 药名巨诺 、粤开证券研究院 （二）CARs 的组 成 从结构上看，CARs 主要 由三部分功能 区域组成， 包括胞内结构 域、跨膜结 构域和 胞外结 构域 。 图表3 ：CAR 结构 资料来源：邦耀生物、粤开证券研究院 （1 ）胞内结构域由共刺激结构域（Costimulatory Domain ） 和 信 号 转 导 结 构 域 （Signaling Domain ） 组 成。 共 刺激 结构域主要包括 CD28 受体家 族 （CD28 ） 或肿 瘤坏 死因子 受体 家族 （4-1BB 、OX40 、CD27） 。 共 刺激 结 构域的 主要 功能 为协 同刺 激分子 和 活化细 胞内 信号 ， 使T 细 胞 持续增 殖并 释放 细胞 因子 ， 提高T 细 胞的 抗肿 瘤能 力。 如4-1BB 共刺激 域可 促进 线粒 体生 成， 增 强 T 细 胞的 呼吸作 用和脂 肪酸 氧化 ， 抗 原刺 激 后， CAR-T行业研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 6 / 25 会优先 分化 为中 央记 忆 T 细胞 。 信号传 导结 构域 通 常为 T 细 胞受 体 TCR/CD3 ， 可发 挥 T 细 胞信 号转 导功 能。 （2 ） 跨膜 结构域 将 CAR 的细胞 外结 构域 和细 胞内 结构域 连接 ， 并 将受 体锚 定于 T 细胞膜 上， 常用 的跨 膜结 构域来 源 于 CD4 、CD8 、CD28 和 CD3 。 （3 ） 胞 外结 构域 主要由 抗 原识别 结构 域和 铰链 区构 成。 抗原 识别 结构 域 可 识 别肿瘤 相关抗 原（TAA ） ， 主要采 用 scFv 。 单链 抗体 scFv （Single Chain Variable Fragment ） 是由抗 体重链 可变区 （VH ）和轻 链可变 区（VL）通过 10-25 个 氨基酸 组成 的 柔性短 肽 （linker ）连 接而 成， 是较 小的重 组抗 体形 式（ 约 27kDa ） ， 不但 保留 了原 始免 疫球蛋 白 对抗原 的特 异性 ，而 且增 强了肿 瘤穿 透力 。但 目 前 CAR-T 细胞常用的 scFv 源于小 鼠 ， 可能增 加排 斥反 应或 抑制 物抗宿 主病 的风 险 。 铰链区 连接 scFv 和 跨膜结 构域 ， 研究表 明， CAR-T 细 胞活 化与 铰链 区 长度有 关， 例如 当抗 原表 位不可 接近 时， 使用 更长 的铰链 区可 以使 scFv 克 服空间 位阻 ， 有效结 合抗 原。 （三）CAR-T 细胞的分类 CARs 根据 其胞 内共 刺激 结构域 域可 分为 五代 ， 但 上市的 CAR-T 细 胞疗 法普 遍为二 代 CAR-T ： 第一代仅由胞外结构 域、跨膜结构域和胞内信 号转导结构域组成 ，但由于缺 少共 刺 激信号 的刺 激， 无杀 伤功 能或杀 伤功 能较 弱， 体内 存活时 间短 ； 第二 代 CAR-T 具有 1 个 独 特的 4-1BB 或 CD28 或 OX40 分 子共刺 激结 构域 ， 增强 了来 自 TCR-CD3 复 合物 的“ 信号 一 ” ， T 细 胞增殖 能 力和杀 伤毒 性 提 升。 但 研究 发现 CD28 作为共 刺激 分子 时，T 细 胞杀伤 作用 强但 持续 时间 短；而 4-1BB 作为 共刺 激 分子时 ，持 续时间 长但 杀伤 能力 有限 。 目前 临床 普遍 使用 第二 代 CAR-T 细胞 ， 并 已显 示 出较好 的临 床疗效 。 第三代 CAR-T 包 含两 个或 更多个 共刺 激结 构域 的分 子 ， 有 望进 一步 提升 基因 工程 T 淋巴细 胞的 活性 和效 力。 但一些 研究 发现 ， 第 三代 CAR-T 细 胞的 临床 表现 并 未优于 第二 代 CAR-T 细胞 ，甚 至劣 于 第二 代 CAR-T 细胞 ； 第四代 CAR-T 在 第二 代的 基础上 增加 表达 特定 的细 胞因子 （IL-12 、IL-2 等） ， 也称 为“TRUCK ” 细 胞， 可 在激 活时分 泌相 应的 细胞 因子 。 IL-12 是 在局 部肿 瘤病 变 中吸引 先天 免疫细 胞 （ 巨噬 细胞 和 NK 细胞） 的重 要策 略， 第四 代 CAR-T 细胞 分泌 IL-12 可吸 引 NK 细胞和 巨噬 细胞 浸润 到肿 瘤部位 ，进 一步 增 强 CAR-T 细 胞的 有效 性。 第五代 CAR-T 细 胞通 过敲 除内源性 T 细胞 受体 （TCR ） 和白 细胞抗 原 类分 子 （HLA）， 既降低 异体 移植 时的 免疫 排斥反 应， 也避 免了 异体 T 细胞对 宿主 器官 的免 疫攻 击 （GvHD ） 。 图表4 ： 不同代 数 CAR-T 疗法 特点 CAR-T 细胞代数 CAR-T 修饰因子 特点 第一代 CD3 体外 T 细胞激活，无常规 T 细 胞杀伤毒性 第二代 CD3 +CD28/4-1BB/OX40 加入一个共刺激分子，体内存活时间延长，增殖能力、杀伤毒性提升 第三代 CD3 +CD28/4-1BB/OX40+ CD28/4-1BB/OX40 加入 2 个或更多共刺激分子， 增殖能力、杀伤毒性进一步提升 第四代 IL-12 基因 激活时分泌相应的细胞因子 第五代 敲除 TCR 和 HLA ，降低免疫 排斥反应（异体 CAR-T 移植） 资料来源：生物制品圈、粤开证券研究院行业研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 7 / 25 图表5 ： 第一、 二、 三、 四代 CAR-T 细胞 示意 图 资料来源：MORE HEALTH 、 粤开证券研究院 （四）CAR-T 疗法的优劣势 癌症的 常规 治疗 包括 化疗 （Chemotherapy ） 和靶 向 治疗（Targeted Therapy ） 。尽 管化疗在临床运用中十分广泛，但由于其治疗非特异性的特点，对于肿瘤细胞和正常 细 胞存在相 同的杀伤力，易 引起多种副作用 ，长期来 看，反而削弱了人体对癌细胞的天然 防御能 力 。 靶 向治 疗通 过抑 制肿瘤 生长 所需 的特 定分 子靶点 ， 可精 准攻 击并 杀灭 癌细胞 ， 但由于 癌细 胞基 因突 变位 点的变 化， 靶向 治疗 不可 避免地 存在 耐药 性 。 图表6 ：CAR-T 细胞 疗法 优劣 势 CAR-T 细胞疗法 优势 以非 MHC 限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞 ，靶向性克服免疫逃逸 活细胞能够在患者体内增殖 ，长期治疗 通常仅须单次给药 ，减少用药频次 特异性更高，更好地消灭拥有特定肿瘤相关抗原的癌细胞 劣势 较强的三级及以上 CRS 、NT 等 TRAE 目前仅限于血液肿瘤的治疗，实体瘤的运用尚需时日 自体 CAR-T 细胞制备周期较长 异体 CAR-T 细胞存在排斥及 GvHD 风险 资料来源： 公开资料整理 、粤开证券研究院 近年来 ， CAR-T 疗法 的 发 展方兴 未艾 ， 已成 为多 种血液 肿瘤 的替 代治 疗方 法， CAR-T 最显著 的优 势在 于： （1 ） CAR-T 细 胞能 够以 非 MHC 限制 性的 方式识 别和杀 伤肿 瘤细 胞， 不 需 要抗原 递 呈，靶 向性 克服 免疫 逃逸 ，显著 延长 患者 生存 期 ； （2 ） CAR-T 疗 法注入 的活 细胞能 够在 患者 体内 增殖， 与化学 药物 和生 物制 剂相 比， CAR-T 细 胞可 以在 患者 体 内维持 长达 数周 或数 月， 减少了 患者 的用 药频 次， 有望减 少因行业研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 8 / 25 剂量和 给药 频次 导致 的副 作用， 更好 提升 患者 的治 疗耐受 性。 （3 ）CAR-T 疗 法可 通过 与专门 设计 的 CAR 结 构融 合， 适 应多 种肿 瘤相 关靶 点， 更 加精准 地消 灭拥 有特 定 TAAs 的 癌细 胞 ， 避免 杀死 其 他健康 细胞 。 （4 ）CAR-T 疗法一 般仅 须单次给药 ，传 统的 化疗 或单克隆抗体 药物需要 经 过多个 治疗周 期（ 一般 为六 至八 个周期 ）长 达数 月的 治疗 。 图表7 ：CAR-T 细胞 疗法 与生 物制 品的区 别 生物制品（药等患者） 自体 CAR-T 细胞疗法（患者等药） 治疗方式 体内代谢、需多次输注 “ 活药品” ，可在体内扩增并长时间续存 起始原料 起始原料一致 起始原料异质性大 生产工艺 商业化生产以放大（Scale-up ）实现 自体化产品，小批量，多批次（Scale-out ） 除菌过滤 可进行除菌过滤 无法进行除菌过滤 产品性质 产品相对稳定、安全，副作用已知 保存条件苛刻，须在短时间内回输，风险认知有限 给药方式 给药方式简单，可门诊给药 治疗程序复杂，给药后需严密监测患者体征 资料来源： 药名巨诺 、粤开证券研究院 图表8 ：CAR-T 制备 流程 资料来源：The application of CAR-T cell therapy in hematological malignancies 、粤开证 券研究院 CAR-T 疗 法也 存在 诸多 不 足，包 括： （1）在 CAR-T 疗法中 ， 由于 T 细 胞在短 期内 大量 被活化 ， 细胞 因子 的释 放 短时间 内呈爆 发式 增长 ， 导 致细 胞因子 释放 综合 征 （CRS ） 、 巨噬 细胞 活化 综合 征 等 严重不 良反 应。 此 外， 神经 毒性 是 CAR-T 疗法 的另 一严 重毒 副 作用， 临床 症状 包括 幻视 、 谵妄 、 言 语障碍 症等 ，临 床上 常使 用 托珠单抗 （IL-6 受 体抑 制剂） 或糖 皮质 激素 予 以 治疗。 （2 ） 目前 获批 上市 的 CAR-T 疗法 局限于 血液 肿瘤 的治疗 ， 靶 向 B 淋巴 细胞 上的特 异性抗 原（ 如 CD19 和 BCMA）。 CAR-T 疗法 尚未 覆盖实 体瘤 的关 键原 因在 于相关 肿瘤 靶点 （TAAs ） 除了 在肿 瘤 细胞表 面表 达外 ， 在 健康 细胞表 面同 样表 达， 而靶 向 B 淋巴 细 胞的 CAR-T 疗法 一个 常 见的副 作用 是健 康 B 细胞 的清除 ，但 由于 CD19 在 大多数 正常 组织中 不存 在， 仅在 正常 B 细 胞表 面存 在， 即使 被 清除后 患者 也可 以通 过终 生注射 丙种 球蛋白 补 充 B 细胞 ，因 此 安全性 较高 。行业研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 9 / 25 图表9 ：CAR-T 细胞 常见 血液 肿瘤 靶点 资料来源：The expansion of targetable biomarkers for CAR-T cell therapy 、粤开证券研究 院 但对于实体瘤的治疗，一方面缺失适宜的补充疗法，另一方面难以找到在肿瘤细 胞 表面高表达，在健康细胞表面不表达的特异性靶标。但随着科学的发展，实体瘤适应 症 未来有 望被攻 克， 目前 超过 14 种实体 瘤靶 点正处 于临床阶 段， 包括 VEGF 、PSMA 、 EpCAM 等。CAR-T 实 体 瘤靶点 的设 计思 路一 是寻 找在肿 瘤细 胞高 表达 、在 健康细 胞低 表达的 靶标 ，如 NY-ESO-1 （肿 瘤睾 丸抗 原） 凭借 在 健康组 织中 局限 表达 ，在 癌症中 高 表达的 特性 有望 为 CAR-T 用于实 体瘤 提供 一种 特异 性强、 而毒 副作 用弱 的靶 标抗原 ； 二 是增 强 CAR-T 细胞 的特 异 性，更 精准 地定 位肿 瘤靶 点。 图表10 ：2012-2018 年 CAR-T 靶点 选择一 览 资料来源：The expansion of targetable biomarkers for CAR-T cell therapy 、粤开证券研究 院 （3 ） 自体 CAR-T 细 胞的 制备需 要较 长的 生产 时间 ，但异体 CAR-T 存在 GvHD 和 排斥反 应 。 自体 CAR-T 细 胞的制 备通 常需 要在 良 好 GMP 环境 2-4 周 才能 制备 ， 且价 格行业研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 10 / 25 昂贵，治疗费用常高达几十万美元。此外，由于癌症患者体内淋巴细胞计数低，自体 修 饰 T 细胞 的扩 增和 生产 难 度较大 。 尽 管由 健康 供体 制 成的即 用型 异体 CAR-T 细胞 未来 发 展前景 广阔 ， 但由 于不 相 容性可 能导 致严 重的 移植 物抗宿 主病 （GvHD ） 。另 一方面 ， 排 斥反应 可 能 导致 异 体 CAR-T 细 胞的 清除 。目 前， 可 采用 HLA 敲除 或 淋巴 切除 化疗（ 清 淋）等 办法 减少 排斥 反应 发生 的 风险 。 针对价 格过 于昂 贵的 问题 ，考虑 到接 近 50%DLBCL 患者 多数 在医 院外接 受 治疗， Juno Therepeutics 公司 认 为， 未来病 人在 门诊 接受 CAR-T 治疗 有望 大大 降低 治疗的 费 用 。当然， 这一目标的实 现基于产品安全性的提升 和医生日益增长的专业知 识。而 MD 安德森 癌症 中心 也开 发了 一套简 单 的 CAR-T 毒性 框 架指南 ， 有 望尽 早发 现药 物毒性 ， 针 对耐受 性良 好的 患者 有望 推广门 诊输 注疗 法。 图表11 ：DLBCL 住 院部 与门 诊患者 比例 资料来源：Juno Therapeutics 、粤开证券研究院 二、全球上 市 CAR-T 细胞疗法 截至 6 月 2 日， 全球已 有 5 款 CAR-T 细胞 疗法 获批 上市， 包括 四款 靶 向 CD19 和 一款靶向 BCMA 的 CAR-T 细胞疗 法。 在 CAR-T 领域 ，诺 华、Kite Pharma 和 Juno 可 谓“ 三巨头” ，在五款上市 CAR-T 产品中，四款 与“ 三巨头” 有密切关系。此外， 全球超过 700 项 CAR-T 临床 项目 在 ClinicalTrials 注 册， 治 疗领域 以血 液肿 瘤为 主， 也包括 实体 瘤 适应症 ，如 肝癌 、肺 癌、 乳腺癌 、结 直肠 癌、 胃癌 等。 图表12 ： 全球上 市 CAR-T 药物 一览 及临床 数据 对比 靶点 药物 企业 适应症 人数 ORR CR CRS NT 上市时间 CD19 Kymriah 诺华 急性淋巴细胞白血病（ALL ） 75 81% 60% 47% 21% 2017.08 大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL ） 93 52% 40% 22% 18% 2018.05 Yescarta 吉利德/Kite 大 B 细胞淋巴瘤 101 72% 51% 13% 31% 2017.10 滤泡性淋巴瘤（FL ） 146 91% 60% 8% 21% 2021.03 Tecartus 吉利德/Kite 套细胞淋巴瘤（MCL ） 74 87% 62% 18% 37% 2020.07 Breyanzi BMS/Juno 大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL ） 192 73% 54% 2% 12% 2021.02 BCMA Abecma BMS/Bluebird 多发性骨髓瘤（MM） 127 72% 28% 9% 4% 2021.03 资料来源：ClinicalTrials 、粤 开证券研究院行业研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 11 / 25 （一）Kymriah ：全 球首款获批 上市 CAR-T 疗法 Kymriah （tisagenlecleucel ， CTL019 ） 由诺 华研 发 ， 2017 年 8 月获 FDA 批准 上 市， 用于治 疗 B 细胞 前体急性淋巴 性白血病（ALL ） ，且病情 难治或出现两 次及以上复 发的 25 岁 以下 患者 ；2018 年，Kymriah 获 批复 发或 难 治性大 B 细胞 淋巴 瘤的 成 人患者 适应 症，Kymriah 为 全球 首款 获批上 市 CAR-T 疗法。 Kymriah 属 于第 二代 CAR-T 细胞 疗法 ，使用 4-1BB 作为共 刺激 结合 域，4-1BB 可 持续激 活下 游通 路， 作用 的持久 性对 于复 发的 病情 可能存 在更 好的 控制 力。 图表13 ： 四款 CD19 CAR-T 设计 对 比 靶点 药物 企业 scFv 铰链区 跨膜区 共刺激域 信号转导域 CD19 Kymriah 诺华 鼠源 FMC63 CD8 CD8 4-1BB CD3 Yescarta 吉利德/Kite 鼠源 FMC36 CD28 CD28 CD28 CD3 Tecartus 吉利德/Kite 鼠源 FMC36 CD28 CD28 4-1BB CD3 Breyanzi BMS/Juno 鼠源 FMC36 CD28 CD28 4-1BB CD3 BCMA Abecma BMS/Bluebird CD8 CD8 4-1BB CD3 资料来源：邦耀生物、粤开证券研究院 Kymriah2020 年 全球 销售 额达 4.74 亿美 元， 同比 增长 68% 。 定价 方面 ，Kymriah 白血病 适应 症费 用 为 47.5 万美元 ，淋 巴瘤 适应 症费 用为 37.3 万 美元 。尽 管价 格昂贵 ， 但 2020 年 即使 在疫 情的 背景下 ，Kymriah 依 然实 现了 4.74 亿美 元的 销售 额 ，同比 增长 68% 。 2020 年增 速显 著得 益于近 年来 诺华 大幅 提升 了 Kymriah 的 制备 效率， 分别在 美国 、 瑞士、德 国、 中国等 地加 速设厂， 而凭 借诺华 卓越 的药物推 广能 力，Kymriah 未来 销售 额有望 超越 Yescarta 。在 诺华 2021 年的 业绩 展望 中，已 将 Kymriah 视 为未 来业绩 增长 的关键 推动 力。 图表14 ：2018-2020 年 Kymriah 全 球销售 额（ 亿美 元） 资料来源：诺华财报、粤开 证券研究院 在国内 ，2018 年， 诺 华和 西比曼 生物 达成 战略 合作 协议， 西比 曼生物 负责 在 中国生 产和供应 Kymriah ， 诺华 公 司将成 为营 销许 可的 独家 持有人 。 2019 年 10 月 30 日， Kymriah 在中国 获批 临床， 适应 症 为复发 性或 难治 性侵 袭性 B- 细胞 非霍 奇金 淋巴 瘤， 目前处 于临 床期 。 0.76 2.78 4.74 0% 50% 100% 150% 200% 250% 300% 0 1 2 3 4 5 2018 2019 2020行业研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 12 / 25 图表15 ：Kymriah （CTL019 ） 临床 进展 靶点 药物 企业 试验分期 适应症 试验状态 首次公示信息日期 CD19 Kymriah 诺华 期 复发性或难治性侵袭性 B- 细胞非霍奇金淋巴瘤 进行中 招募中 2020-06-15 资料来源：CDE 、粤开证券研究院 试验数 据 ： （1 ）B 细 胞前 体急 性淋巴 性白血 病（ALL ） 全球 25 个研 究中 心， 对 75 名晚期 B 细 胞淋 巴性 白 血病患 者接 受 Kymriah 治 疗后， 进行 了 3 个月 或更 长时 间 的随访 。 疗效数据： 结 果显示，81 的患者达到了客观缓解 (95 CI ：71-89 ) ，80 的 应答者 在 6 个 月时 仍处 于 缓解期 。60 的 患者 达到 完全缓 解(CR) ，21 的 患 者达到 不完 全血细 胞计 数恢 复(CRi) 的 PR 。 在 那些 缓解 的患 者中 ， 100 没 有在 骨髓 中检 测 到微小 残 留病(MRD) 。 总 生存 期(OS) 在 6 个 月时 为 90 ， 在 12 个月 时 为 76 。 在 这个 难以治 疗 的患者 群体 中， 中 位 OS 为 19.1 个月(95 CI ：15.2-NE) 。 安全性 数据 ：47% 的 患者 发生过 3-4 级的 细胞 因子 风暴， 两个 死亡 病例 。13% 的患 者经历 了 3-4 级 神经 相关 的副作 用， 没有 脑水 肿产 生。 （2 ） 成人 复发 或 难治 性弥 漫性大 B 细胞 淋巴瘤 （DLBCL ） DLBCL 是 我国 人群 中最 常 见的淋 巴瘤 类型 ，占 所有 淋巴瘤 的 33.27% 。 临床 多 发于 成年人和老年人，儿童少见，临床表现为迅速增大的无痛性肿块，恶性程度较高，但 对 化疗反 应较 好。 疗效数 据： 在 一 项名为 JULIET 的 研究 中， 共招 募了 93 名 DLBCL 成 人患 者， 数据 显示， 这 93 名 患者 的总 体 有效率 （ORR）为 52（95 CI ，41 -62 ） ， 其中 40% 为完全 缓解 （CR）， 12% 为部分 缓解 （PR ） ， 同时 ，在接 受治 疗后 的第 3 个 月实现 完全 缓解的 所有 患者 中， 能够 将 CR 状态 维持 到 第 12 个月的 患者 比例 为 80% ， 而中位 的应 答持续 期数 据尚 未成 熟。 生存期 方面 ， 在 所有 接受 细胞输 注的 患者 （n = 111）（ 95 CI ，6.6-NE ） 中 ，12 个 月的 OS 率为 49 ，中 位 OS 为 11.7 个月 。从输 注到数 据截 止的 中位 时间 为 14 个 月， 最长输 注时 长 为 23 个 月。 在数据 截止 时， Kymriah 治 疗后没 有一 个患 者接 受干 细胞移 植 。 安全性 数据 ：在输注 Kymriah 之后 8 周 内 ，发 生 3/4 级细胞 因子 风暴 （CRS ） 的患 者比例 为 22% （3 级 14% ，4 级 8%）， 15% 的患 者 （包括 发 生 2 级 CRS 患 者中 的 3% 和发 生 3 级 CRS 患者 中的 50% ） 接 受了 托珠 单抗 来对 抗 CRS ， 研究 中未 见 报道发 生脑 水肿相 关的 死亡 信息 。 图表16 ：Kymriah 和 Blincyto 疗 效 和安全 性对 比 靶点 类型 药物 适应症 人数 ORR CR CRS NT 上市时间 CD19 CAR-T Kymriah 急性淋巴细胞白血病（ALL ） 75 81% 60% 47% 21% 2017.08 大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL ） 93 52% 40% 22% 18% 2018.05 CD19 CD3 Blincyto B-ALL 123 - 45.6% 15% 13% 2014 资料来源：ClinicalTrials 、粤 开证券研究院 （二）Yescarta ： 有望成为国 内首个 获批上市的 CAR-T 细胞疗法 Yescarta （axicabtagene ciloleucel ，KTE-C19 ，FKC876 ） 是 一 款 由 吉 利 德/Kite行业研究 请务必阅读最后特别声明与免责条款 13 / 25 Pharma 研发 的靶 向 CD19 的 CAR-T 细胞 疗法 ， 2017 年获 FDA 批准用 于既 往接受 二线 或多线 系统 治疗 的复 发性 或难治 性弥 漫性 大 B 细胞 淋巴瘤 （DLBCL ） 成人 患 者的治 疗； 2021 年 3 月 5 日，Yescarta 获批用 于治 疗 已 接受 过 2 种 或更 多种 系统 治疗 方案的 复发 性或难 治性 滤泡 性淋 巴瘤 （FL ）成 人患 者。 2017 年 8 月， 吉利 德科 学以 119 亿美 元收 购 Kite Pharma ， 并获 得了 Kite 旗下 Yescarta 的 权益 。 Yescarta2020 年 全球 销售 额达 5.63 亿 美元 ，同 比增 长 23% 。定 价方 面，Yescarta 在美国 市场 的定 价 为 37.3 万美元 ， 与 Kymriah 的 DLBCL 适应 症定 价相 同。2020 年， 受 Kymriah 冲击 ，Yescarta 销售 额达 5.63 亿 美元 ， 增速放 缓， 同比 增长 23% 。值得 一 提的是 ，Kite 公司 CAR-T 细胞产 品制 备优 势明 显， 在 ZUMA-2 试 验中 便展 示 了 96% 的 制造成 功率 及平 均 15 天 的 产品交 付周 期 ， 对 于晚 期 肿瘤患 者十 分关 键 ， 但 这 一优势 随着 诺华等 公 司 CAR-T 细胞 制 备技术 的提 升正 逐步 缩小 。 图表17 ：2018-2020 年 Yescarta 全 球销售 额（ 亿美 元） 资料来源：吉利德财报、粤开证券研究院 国内复 星凯 特拥 有 Yescarta 大中 华区 权益 ，2021 年 初已提 交上 市申 请。2017 年 1 月， 复 星医 药发 布公 告， 通过子 公司 复星 凯特 投资 不超 过 8000 万美 元， 与 Kite Pharma 共同设 立复 星凯 特 ， 以 开 拓 Yescarta 国内 市场 。2020 年 2 月 ， 复星 凯特 向 NMPA 递交 Yescarta 的 上市 申请 ， 用 于治 疗 DLBCL 。 2021 年 1 月 12 日 ， 复 星凯特 的 CD19 CAR-T 疗法益 基利 仑赛 注射 液 （Yescarta ） 在中 国的 上市申 请处于“ 在审 批” 阶段 ， 有 望 于近期 获 NMPA 批准 上市 ， 或 成为 国内首 个上 市 的 CAR-T 疗 法。 试验数 据 ： （1 ） 弥散 性大 B 细 胞淋 巴瘤（DLBCL ） Yescarta DLBCL 适应 症 的获批 基于 关键 性临 床研 究 ZUMA-1 的积 极数据 。 疗效数 据： 共 101 例 患者 接受 了 Yescarta 单次 输注 ，其 中 72% 的患 者表 现出 缓解 （总缓 解率 ） ， 51% 的患 者 未检测 到癌 症残 留 （