创新药研究框架之双抗行业分析：新兴技术进入高速发展期.pdf

1 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 创新药研究框架之双抗行业分析：新兴 技术，进入高速发展期 双抗药物市场空间广阔，头豹研究院预计中国双抗行业市场到 2024 年将达到50亿元规模。积极布局目前处在高速发展阶段的双抗药物， 对国内企业具备重要意义：对传统药企而言，双抗药物是其保持乃至 进一步拓展已有优势的最优选项之一；而对新兴的Biotech来说，双抗 药物又是为数不多可以让其实现弯道超车的技术选择。 全球范围内双抗开发正呈现如火如荼的态势，大量公司步入这一领 域，推动了双抗领域的快速发展与技术迭代。项目数量方面，在近十 年间有关双抗开发的项目数量快速增长；治疗领域方面，双抗开始突 破肿瘤领域，向炎症、感染、眼病等疾病领域拓展；开发阶段方面， 目前全球范围内除了上述已上市品种外，大多数项目处在早期临床阶 段；靶点布局方面，当前双抗开发中选择最多的靶点是 CD3，近年来 随着肿瘤免疫疗法的兴起，以PD-1、PD-L1、CD47 等免疫靶标为主的 双抗数量也居于前列。 国内双抗药物已进入高速发展阶段，根据企业官网及 CDE 数据查 询，目前国内已有 26 家企业布局了双抗疗法，共有 65 个双抗类产品 在研（含自主研发、合作引进），涉及了多个靶点。在底层技术平台方 面，国内企业积极自主研发具备知识产权的双抗平台，或通过合作授 权引进国际先进的技术平台快速建立自有双抗管线；参与企业方面， 多种不同类型的企业积极布局这一领域，新兴Biotech在双抗开发上投 入了更多资源与精力，有望在这一领域率先实现突破；靶点布局方面， 目前国内双抗靶点主要以免疫相关靶点如 PD-1、PD-L1、CD47、 CTLA-4、LAG-3、4-1BB 等为主，当前全球范围内并无免疫靶点相关的 双抗获批上市，国内企业在这一领域的布局已处于行业的前列；临床 进展方面，国内企业在双抗领域的进展整体偏早期，但有部分品种进 展较快，已有多个双抗进入2、3 期临床阶段。 建议关注标的：（1）康方生物：自有技术 Tetrabody 技术平台助力双 抗管线布局，目前有多个双抗药物在研，其中 PD-1CTLA-4 双抗 AK104 进度全球领先；（2）康宁杰瑞：CRIB 技术平台助力双抗管线布 局，PD-L1CTLA-4 双抗KN046 进度全球领先；（ 3）信达生物：目前 布局多个市场空间广阔的免疫靶点类双抗，最大程度提升了在这一领 域研发成功的可能性；（ 4）百济神州：通过与安进、Zymeworks 等海外 药企合作，积极引进双抗药物，目前已成为国内双抗管线最丰富的的 Table_Tit le 2021 年08月16日 生物医药 Table_BaseI nfo 行业深度分析 证券研究报告 投资评级 领先大市-A 维持评级 Table_Fir st St ock Table_Char t 行业表现 资料来源：Wind资讯 % 1M 3M 12M 相对收益 0.00 -5.48 3.83 绝对收益 0.00 -0.00 18.32 马帅 分析师 SAC执业证书编号：S1450518120001 相关报告 新药周观点：2021年内预计共有5 款新 PD-1/PD-L1 单抗在国内获批上市 2021-08-08 创新药研究框架之ADC 行业分析：高速 发展，迎来初步收获期 2021-08-04 【安信医药】新药周观点：恒瑞医药 PROTAC 专利公开，为明星分子 ARV-471的me-too类药物 2021-08-01 ASCO前瞻系列（五）：小分子疗法最 新数据（国内企业） 2021-05-28 ASCO前瞻系列（三）：ADC疗法最新 数据（国内企业） 2021-05-27 -26% -19% -12% -5% 2% 9% 16% 23% 2020-08 2020-12 2021-04 生物医药 沪深300 2 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 企业之一；（5）恒瑞医药：PD-L1TGF双特异性抗体SHR-1701 已有 两个适应症进入3 期临床阶段，是当前国内进展最快的双抗药物之一， 未来有望借助公司强大的商业化能力迅速放量。 风险提示：临床试验失败的风险，竞争加剧的风险，医药政策变化的 风险。 行业深度分析/生物医药 3 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 内容目录 1. 双抗：新兴药物开发技术，发展迅速. 5 1.1. 区别：双特异性抗体为单抗的功能升级版本 . 5 1.2. 类型：按功能 C 端能够通过特异性结合补体 3b及 4b 以抑制补体蛋白经典途径及旁路途经的激活，从而减轻 补体蛋白的炎症反应，到达治疗效果。目前，该药物的最高临床阶段为 2 期。 临床数据： 公司在 2020 年 AAO 上公布了 IBI-302 的一项 1 期临床数据，该研究共入组了 31 例湿性年 龄相关性黄斑变性(wet-AMD)受试者，所有受试者均接受单次玻璃体内注射 IBI-302。 安全性数据：未报告严重不良事件或剂量限制性毒性。 有效性数据：给药一周后，观察到视力改善和视网膜水肿减轻。4mg 组第 12 周 BCVA（最 佳矫正视力）平均增加8 个字母，3 次初始注射后效果持续 812 周。第 12 周视网膜中央平 均厚度减少 134m。 结论：初步数据表明 IBI-302 具备良好的安全性和耐受性及可喜的效果。 行业深度分析/生物医药 31 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 34：IBI-302初步有效性数据 资料来源：AAO，信达生物，安信证券研究中心 （3）IBI-322：PD-L1CD47 IBI-322是公司开发的PD-L1CD47双特异性抗体，可同时阻断PD-1/PD-L1和CD47/SIRP- 通路。一方面，其可有效阻断 SIRP-与 CD47 结合，诱导巨噬细胞对表达 CD47 肿瘤细胞 发挥吞噬作用；另一方面，IBI-322 可有效阻断 PD-1 与 PD-L1 结合，激活 CD4+T 淋巴细胞。 目前，该药物处在 1 期临床阶段。 （4）IBI-315：PD-1HER2 IBI-315 是公司与韩美制药合作开发的重组全人源 IgG1 型抗 PD-1HER2 双特异性抗体。 IBI-315 可以同时阻断 HER2 信号通路及 PD-1/PD-L1 信号通路，通过双靶点特异性结合桥 接表达 PD-1的 T 淋巴细胞和表达 HER2 的肿瘤细胞，将靶向治疗与免疫治疗结合从而有望 提高抗肿瘤活性及疗效。目前，该药物处在 1 期临床阶段。 （5）IBI-319：PD-14-1BB IBI-319 是公司和礼来共同研发的 PD-14-1BB 双特异性抗体，可在阻断 PD-1/PD-L1 信号 通路的同时，通过激活 4-1BB 受体条件性刺激 T 细胞，从而增强活化 T 的增殖，使细胞有 效靶向癌细胞。这种方法结合了免疫抑制的消除（PD-L1）和免疫激活的加速特性（4-1BB）， 具备较好的抗肿瘤潜力。目前，该药物处在 1 期临床阶段。 （6）IBI-321：PD-1TIGIT IBI-321 是公司和礼来共同研发的 PD-1TIGIT 双特异性抗体，可同时阻断 PD-1/PD-L1 和 TIGIT /PRV通路。一方面，其可有效阻断 TIGIT 与 PRV 结合，诱导 NK 细胞和T 细胞对肿 瘤细胞发挥杀伤作用；另一方面，IBI322 可有效阻断 PD-1与 PD-L1 结合，激活 CD4+T 淋 巴细胞。目前，该药物处在 1 期临床阶段。 （7）IBI-323：PD-L1LAG-3 IBI-323 是公司开发的 PD-L1LAG-3 双特异性抗体，可在有效阻断 PD-1与 PD-L1 结合激活 CD4+T 淋巴细胞的同时抑制 LAG-3，让T 细胞重新获得细胞毒性活性，降低调节T 细胞抑 制免疫反应的功能，从而增强对肿瘤的杀伤效果。目前，该药物处在临床1 期阶段。 行业深度分析/生物医药 32 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 3.4. 百济神州：海外合作引进，快速扩充双抗管线 百济神州是一家专注于研究、开发、生产以及商业化创新性药物的生物科技公司。公司目前 的创新管线中拥有 11 款自主研发的产品，包括已获批上市的 BTK 抑制剂泽布替尼、抗 PD1 抗体替雷利珠单抗、以及 PARP抑制剂帕米帕利。此外，公司还与安进、EUSA Pharma、 Zymeworks 等多个国外药企合作开发了多款药物。 在双特异抗体药物开发上，当前公司主要是通过与国外药企合作开发的模式布局这一领域。 目前，公司自安进引进的倍林妥莫双抗（CD19CD3）已经在国内获批上市，其他在研双 抗管线有与 Zymeworks合作开发的 ZW-25（HER2HER2），以及与安进合作开发的 AMG 160（PSMACD3）、 AMG 701（BCMACD3）、 AMG 330（CD33CD3）、 AMG 673 （CD33CD3）、 AMG 427（FLT3CD3）、 AMG 596（EGFRvIIICD3）、 AMG 757 （DLL3CD3）、 AMG 199（MUC17CD3）、 AMG 506（FAP4-1BB）、 AMG 910 （Claudin18.2CD3）等一系列双抗。 表 10：百济神州双抗管线及其进展 药物名称 合作方 靶点 登记号 适应症 治疗线数 最高临床阶段 倍林妥莫双抗 安进 CD19CD3 R/R 前 B 细胞急性淋巴细胞白血病 上市 ZW-25 Zymeworks HER2HER2 CTR20210237 晚期 HER2 阳性乳腺癌或胃/胃食管连接处腺癌 一线 2期 CTR20202607 晚期或转移性 HER2 扩增性胆道癌 二线 2期 AMG 160 安进 PSMACD3 NCT04822298 非小细胞肺癌 1期 NCT03792841 前列腺癌 1期 NCT04631601 mCRPC 1期 AMG 701 安进 BCMACD3 NCT03287908 复发性/难治性多发性骨髓瘤 1期 AMG 330 安进 CD33CD3 NCT02520427 复发性/难治性 AML|微小残留病阳性AML|骨髓增生异常综合征 1期 AMG 673 安进 CD33CD3 NCT03224819 急性髓系白血病 1期 AMG 427 安进 FLT3CD3 NCT03541369 复发性/难治性急性髓系白血病(AML) 1期 AMG 596 安进 EGFRvIIICD3 NCT03296696 胶质母细胞瘤或恶性胶质瘤 1期 AMG 757 安进 DLL3CD3 NCT03319940 小细胞肺癌 1期 AMG 199 安进 MUC17CD3 NCT04117958 胃和胃食管结合部癌 1期 AMG 506 安进 FAP4-1BB NCT04049903 晚期实体瘤 1期 AMG 910 安进 Claudin18.2CD3 NCT04260191 胃癌 1期 资料来源：百济神州，CDE，ClinicalTrials，安信证券研究中心 （1）ZW-25：HER2HER2 ZW-25 是公司与 Zymeworks 公司合作开发的 HER2HER2 双特异性抗体，可以同时结合 两个非重叠的 HER2 表位，即双互补位结合。这种独特的设计可形成多种作用机制，包括双 重阻断 HER2 信号、增强结合并去除细胞表面的 HER2 蛋白、强有力的抗体效应子功能以增 进在患者中的抗肿瘤活性。目前，该药物的最高临床阶段为 2 期。 （2）与安进合作双抗 目前，公司自安进引进的倍林妥莫双抗（CD19CD3）已经在国内获批上市,其他与安进合 作开发的10个双抗正由安进在国外开展临床试验，目前均处于1期临床阶段。其中AMG 701 （BCMACD3）、 AMG 199（MUC17CD3）、 AMG 910（Claudin18.2CD3）目前均已在 行业深度分析/生物医药 33 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 国内进行了临床试验申报。 3.5. 恒瑞医药：PD-L1TGF双抗位居国内双抗开发进度第一梯队 恒瑞医药是一家从事医药创新和高品质药品研发、生产及推广的医药健康企业。公司目前新 药管线中有 8 款获批上市产品，包括卡瑞利珠单抗、阿帕替尼、吡咯替尼、氟唑帕利、硫培 非格司亭、甲苯磺酸瑞马唑仑、艾瑞昔布、海曲泊帕。 在双特异抗体药物开发上，当前公司主要将资源集中在 PD-L1TGF 双特异性抗体 SHR-1701上，目前该药物已有两个适应症进入 3期临床阶段，分别为联合化疗一线治疗胃 癌、联合 BP102（贝伐珠单抗生物类似药）和化疗一线治疗晚期结直肠癌。SHR-1701是当 前国内进展最快的双抗药物之一。 表 11：恒瑞医药双抗管线及其进展 药物名称 靶点 登记号 适应症 治疗线数 联合用药 最高临床阶段 SHR-1701 PD-L1TGF NCT04950322 胃癌 一线 化疗 3期 CTR20211049 广泛期小细胞肺癌 二线 法米替尼 2期 CTR20210880 晚期结直肠癌 一线 BP102 和 XELOX 3期 CTR20210801 晚期恶性实体肿瘤 BP102 1/2期 CTR20202698 非小细胞肺癌 二线 法米替尼 2期 CTR20202471 头颈部鳞状细胞癌 单药 2期 CTR20202300 晚期恶性实体肿瘤 法米替尼 1/2期 CTR20202208 胰腺癌 化疗 1/2期 CTR20201959 III 期非小细胞肺癌 一线 单药或化疗 2期 CTR20200232 鼻咽癌 单药 1期 资料来源：CDE，恒瑞医药，安信证券研究中心 （1）SHR-1701：PD-L1TGF SHR-1701 是 PD-L1TGF 双特异性抗体，可以促进效应性 T 细胞的活化，同时还可有效 改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。PD-1 和 TGF-负信号的共同抑制可带来比单独途径抑制更加有效的抗肿瘤免疫应答，从而达到增加 抗肿瘤疗效的目的。目前，该药物的最高临床阶段为 3 期。 4. 风险提示 临床试验失败的风险，竞争加剧的风险，医药政策变化的风险。 行业深度分析/生物医药 34 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 行业评级体系 收益评级： 领先大市 未来 6 个月的投资收益率领先沪深 300 指数 10%以上； 同步大市 未来 6 个月的投资收益率与沪深 300 指数的变动幅度相差-10%至 10%； 落后大市 未来 6 个月的投资收益率落后沪深 300 指数 10%以上； 风险评级： A 正常风险，未来 6 个月投资收益率的波动小于等于沪深 300 指数波动； B 较高风险，未来 6 个月投资收益率的波动大于沪深 300 指数波动； Table_Aut hor Statement 分析师声明 马帅声明，本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格，勤勉尽责、诚 实守信。本人对本报告的内容和观点负责，保证信息来源合法合规、研究方法专业审慎、 研究观点独立公正、分析结论具有合理依据，特此声明。 本公司具备证券投资咨询业务资格的说明 安信证券股份有限公司（以下简称“本公司”）经中国证券监督管理委员会核准，取得 证券投资咨询业务许可。本公司及其投资咨询人员可以为证券投资人或客户提供证券投 资分析、预测或者建议等直接或间接的有偿咨询服务。发布证券研究报告，是证券投资 咨询业务的一种基本形式，本公司可以对证券及证券相关产品的价值、市场走势或者相 关影响因素进行分析，形成证券估值、投资评级等投资分析意见，制作证券研究报告， 并向本公司的客户发布。 免责声明 本报告仅供安信证券股份有限公司（以下简称“本公司”）的客户使用。本公司不会因 为任何机构或个人接收到本报告而视其为本公司的当然客户。 本报告基于已公开的资料或信息撰写，但本公司不保证该等信息及资料的完整性、准确 性。本报告所载的信息、资料、建议及推测仅反映本公司于本报告发布当日的判断，本 报告中的证券或投资标的价格、价值及投资带来的收入可能会波动。在不同时期，本公 司可能撰写并发布与本报告所载资料、建议及推测不一致的报告。本公司不保证本报告 所含信息及资料保持在最新状态，本公司将随时补充、更新和修订有关信息及资料，但 不保证及时公开发布。同时，本公司有权对本报告所含信息在不发出通知的情形下做出 修改，投资者应当自行关注相应的更新或修改。任何有关本报告的摘要或节选都不代表 本报告正式完整的观点，一切须以本公司向客户发布的本报告完整版本为准，如有需要， 客户可以向本公司投资顾问进一步咨询。 在法律许可的情况下，本公司及所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证 券或期权并进行证券或期权交易，也可能为这些公司提供或者争取提供投资银行、财务 顾问或者金融产品等相关服务，提请客户充分注意。客户不应将本报告为作出其投资决 策的惟一参考因素，亦不应认为本报告可以取代客户自身的投资判断与决策。在任何情 况下，本报告中的信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议，无论是否已经明 示或暗示，本报告不能作为道义的、责任的和法律的依据或者凭证。在任何情况下，本 公司亦不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责任。 本报告版权仅为本公司所有，未经事先书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、 复制、发表、转发或引用本报告的任何部分。如征得本公司同意进行引用、刊发的，需 在允许的范围内使用，并注明出处为“安信证券股份有限公司研究中心”，且不得对本 报告进行任何有悖原意的引用、删节和修改。 本报告的估值结果和分析结论是基于所预定的假设，并采用适当的估值方法和模型得出 的，由于假设、估值方法和模型均存在一定的局限性，估值结果和分析结论也存在局限 性，请谨慎使用。 安信证券股份有限公司对本声明条款具有惟一修改权和最终解释权。 行业深度分析/生物医药 35 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 Table_Addr ess 安信证券研究中心 深圳市 地 址： 深圳市福田区深南大道 2008号中国凤凰大厦 1栋 7层 邮 编： 518026 上海市 地 址： 上海市虹口区东大名路638号国投大厦3层 邮 编： 200080 北京市 地 址： 北京市西城区阜成门北大街 2号楼国投金融大厦15层 邮 编： 100034 Tabl e_Sal es 销售联系人 上海联系人 潘艳 上海区域销售负责人 18930060852 侯海霞 上海区域销售总监 13391113930 朱贤 上海区域销售总监 13901836709 李栋 上海区域高级销售副总监 13917882257 刘恭懿 上海区域销售副总监 13916816630 苏梦 上海区域销售经理 13162829753 秦紫涵 上海区域销售经理 15801869965 陈盈怡 上海区域销售经理 13817674050 徐逸岑 上海区域销售经理 18019221980 钟玲 上海区域销售经理 15900782242 赵丽萍 北京区域公募基金销售负责 人 15901273188 张莹 北京区域社保保险销售负责 人 13901255777 张杨 北京区域销售副总监 15801879050 温鹏 北京区域销售副总监 13811978042 刘晓萱 北京区域销售副总监 18511841987 王帅 北京区域销售经理 13581778515 侯宇彤 北京区域销售经理 18210869281 游倬源 北京区域销售经理 010-83321501 张秀红 深圳区域销售负责人 0755-82798036 胡珍 深圳区域高级销售副总监 13631620111 范洪群 深圳区域销售副总监 18926033448 马田田 深圳区域销售经理 18318054097 聂欣 深圳区域销售经理 13540211209 杨萍 深圳区域销售经理 0755-82544825 黄秋琪 深圳区域销售经理 13699750501 喻聪 深圳区域销售经理 0755-88914832 毛云开 广州区域销售负责人 13560176423 赵晓燕 广州区域销售经理 15521251382