新冠治疗药物的研发进程及未来展望：瑞德西韦半年销售超20亿美元新冠治疗药物存在怎样的机会？.pdf

请务必阅读正文之后的重要声明部分 、 瑞德西韦半年销售超 20 亿美元，新冠治疗药物存在怎样的机会？ -新冠治疗药物的研发进程及未来展望 医药生物 证券研究报告 /专题研究报告 2021 年 08 月 06 日 Table_Title 评级： 增持 （ 维持 ） 分析师：祝嘉琦 执业证书编号： S0740519040001 电话： 021-20315150 Email： Table_Profit 基本状况 上市公司数 398 行业总市值 (亿 元 ) 87694.3 行业流通市值 (百万元 ) 40195.6 Table_QuotePic 行业 -市场走势对比 公司持有该股票比例 Table_Report 相关报告 Table_Finance 重点公司基本状况 简称 股价 (元 ) EPS PE PEG 评级 2019 2020 2021E 2022E 2019 2020 2021E 2022E 开拓药业 -B 78.00 000 -9.72 -1.64 -1.08 3.17 - -6.40 -60.31 20.46 0.05 未覆盖 腾盛博药 -B 24.70 000 -2.92 -6.22 - - - - - - - 未覆盖 备注 ： Wind 一致预期， 截至 2021.08.05 报告摘要 目前全球新冠疫情反复，传播性极强的 Delta 变异株占比上升， 疫情防控难度 加大 ，临 床对于更多疗法及药物的需求进一步提升 。 当前疫苗的研发及接种已经逐步 完善 ， 然而 作为流行病防治极为重要一环的治疗药物仍旧稀缺 。 因此我们认为 新冠治疗药物，尤其 是给药方便的口服药物 亟待落地并拥有极大商业价值。 全球目前新冠治疗药物研发如火 如荼，多款药物处于关键临床阶段 ， 本篇报告对当前进度靠前的疗法和药物进行详细梳 理，旨在为投资者对该领域及相关企业提供一定了解和帮助 。 瑞德西韦：唯一 FDA 正式批准上市的 COVID-19 治疗药物。 瑞德西韦是第一款显示出 对 COVID-19 有疗效的抗病毒注射剂， 2020 年 5 月， Remdesivir 获得了 FDA 紧急授 权（ EUA）， 2020 年 10 月获 FDA 批准上市，瑞德西韦为吉利德带来可观的销售收入， 2020 年销售额 28.11 亿美元、 2021H1 销售额 22.85 亿美元。 多款中和抗体药物获得 EUA： 自 2020 年疫情 以来 ，全球制药企业积极布局新冠中和抗 体的研发，目前进度居前的疗法 主要有 4 款，均已 获得 EUA，并处于临床三期阶段。 1）再生元与罗氏合作开发的 REGEN-COV2（ casirivimab 和 imdevimab 组合）于 2020 年 11 月 首款 获批 EUA，由于其优异的疗效 于 2021 年 7 月 在 日本获得批准 上市 。 2）礼来和君实合作开发的 Bamlanivimab + etesivimab 组合疗法于 2021 年 2 月获得 EUA，但由于其对变异毒株中和效果不显著而被中止供应。 3） GSK 研发的 Sotrovimab 抗体于 2021 年 5 月获得 EUA，其因为显著的疗效而被独 立数据监督委员会（ IDMC）建议提前终止试验，体外测试表明其对变异毒株仍有效。 4） BRII-196 & BRII-198 是由腾盛博药 携手清华大学和深圳市第三人民医院共同开发的 鸡尾酒疗法，目前在美国开展 III 期临床试验，在中国进入 II 期临床。 口服特效药亟待落地，补全疫情控制的短板。 目前疫情反复，变异毒株的传播性 极大 增 加，给疫情的防控带来重大挑战，因此给药便捷的口服药物或可补全“防 +治”的短板， 真正使生活正常化，目前多款口服药物在临床 III 期阶段。 1） FDA 扩大礼来 /Incyte 开发的巴瑞替尼 EUA 授权范围，从联合瑞德西韦更改为允许 单药使用。 2）开拓药业研发的 AR 拮抗剂普克鲁安可以降低新冠病毒进入细胞的关键蛋白表达，表 现出治疗新冠的潜力，目前全球三期临床进行中，巴拉圭获得 EUA 授权。 3）默沙东开发的 Molnupiravir 针对院外患者的 III 期临床正在开展，已和美国政府达成 12 亿美元的采购意向协议。 4）罗氏与 Atea 公司合作研发的 AT-527 II 期临床数据积极，针对轻中度 III 期临床 开展。 投资建议： 关注进度靠前疗法及药物的国内相关开发企业，包括 开拓药业 -B、腾盛博药 -B 等；同时关注全球大型药企 相关药物的 CDMO 产业链 情况。 风险提示 ：新冠病毒变异风险，疫情 防控显著 风险，临床进度不及预期风险 。 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 2 - 行业深度 报告 内容目录 瑞德西韦：唯一 FDA 批准上市的治疗药物 . - 3 - 中和抗体：多款疗法获得紧急使用授权， III 期临床持续推进 . - 4 - REGEN-COV2 首款鸡尾酒疗法 （再生元 /罗氏） . - 4 - Bamlanivimab + etesivimab 暂停供应（礼来 /君实） . - 5 - Sotrovimab 疗效显著，试验数据优异（ GSK） . - 6 - BRII-196 & BRII-198 推进三期临床（腾盛博药） . - 7 - 口服特效药： 4 款药物进入 III 期，亟待落地 . - 8 - JAK 抑制剂巴瑞 替尼扩大 EUA，允许单药使用 （礼来 /Incyte） . - 9 - AR 拮抗剂 普克鲁胺（开拓药业） . - 9 - Molnupiravir 针对院外患者 III 期临床正在开展（默沙东） . - 11 - AT-527 初步数据积极（罗氏） . - 12 - 风险提示 . - 13 - 新冠病毒变异导致药效降低风险 . - 13 - 疫情防控效果显著导致治疗药物重要性下降风险 . - 13 - 临床进展不及预期风险 . - 13 - 图表目录 图表 1：瑞德西韦 EUA 后销售额（百万美元） . - 3 - 图表 2：瑞德西韦 Q2 表现 . - 3 - 图表 3： REGEN-COV2 关键信息一览 . - 4 - 图表 4： REGEN-COV III 期临床数据（ 2021 年 5 月更新） . - 5 - 图表 5： BLAZE-1 研究 III 期临床试验的新数据（ 2021 年 3 月发布） . - 5 - 图表 6： COMET-ICE III 期轻中度成人患者的中期疗效结果 . - 6 - 图表 7： sotrovimab 中和变异毒株刺突蛋白的活性（体外数据） . - 7 - 图表 8：全球流行毒株类型（ 2021 年 4 月 19 日） . - 8 - 图表 9：全球流行毒株类型（ 2021 年 7 月 26 日） . - 8 - 图表 10：全球每周新冠确诊人数变化（每百万人） . - 8 - 图表 11：更优的口服新冠治疗药物优势及特点 . - 9 - 图表 12： AR 拮抗剂调控 SARS-CoV-2 感染的信号通路 . - 10 - 图表 13： 普克鲁胺治疗巴西临床试验结果（ NCT04728802） . - 10 - 图表 14：普克鲁胺治疗 COVID-19 开展多个全球 III 期临床 . - 11 - 图表 15：默沙东联合 Ridgeback Bio 开发 Molnupiravir，推进门诊患者 III 期临床实验 . - 12 - 图表 16： AT-527 与其他药物特点的比较 . - 12 - 图表 17：多项临 床试验的数据会在 2021 年或 2022 年读出 . - 13 - 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 3 - 行业深度 报告 瑞德西韦 ：唯一 FDA 批准上市的治疗药物 第一款 获得 EUA、 唯一一款获批 上市 药物 。 瑞德西韦是一种核苷酸类似 物，能代替腺嘌呤核苷酸参与 RNA 链的合成并抑制 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（ RdRp），阻碍病毒的大量复制。 2020 年 5 月 1 日， Remdesivir 获得了 FDA 紧急授权（ EUA）用于 COVID-19 治疗。 吉利德于 2020 年 6 月公布了 III 期 SIMPLE 试验数据， 与标准护理组相比，瑞德西韦 5 天 治疗组的患者在第 11 天获得临床改善的可能性高 65%。 2020 年 10 月 22 日，美国 FDA 正式批准 Remdesivir 作为第一个 COVID-19 治疗 药物上市。 治疗效果受质疑 ，无更好药物替代 带来可观销量 。 2020 年 1 月 31 日， 新英格兰医学杂志报道了美国首例新冠病毒确诊患者在住院第 7 天 接受了瑞德西韦静脉输注，其症状得到了迅速的改善，氧饱和度也恢复 到了 94%96%，一时间 瑞德西韦被视为 “人民的希望 ”。但瑞德西韦之后 的临床表现却没有十分令人满意，最终 WHO 在 2020 年 11 月基于多项 试验数据发文表示：“尚无证据证明瑞德西韦可改善新冠病人存活率，不 建议对住院患者使用”。 尽管如此，由于没有更好的替代，瑞德西韦依 旧作为抗新冠药物被广泛使用 ，并为吉利德带来十分可观的销售收入， 其 2020 年 销售额 28.11 亿美元 、 2021H1 销售额 22.85 亿美元 。 真实世界效果显著，肯定其疗效。 2021 年 6 月 21 日，吉利德科学发布 了新闻，指出 Remdesivir 在真实世界中回顾性研究中显示出降低 住院 COVID-19 患者病死率的显著效果。 在 WMF 会议上，来自于 98,654 名 患者的 3 项现实世界回顾性研究被揭晓。 HealthVerit 研究指出 Remdesivir 可将病死率降低 23%（ HR： 0.77）； Premier 研究指出 接受 Remdesivir 治疗 的患者 14 和 28 天病死率 显著 降低； SIMPLE-Severe 研究指出治疗 28 天后患者病死率可降低 54%。这三项实验肯定了 Remdesivir 在真实世界中的疗效。 图表 1： 瑞德西韦 EUA 后销售额 （百万美元） 图表 2： 瑞德西韦 Q2 表现 来源： Gilead 财务报告，中泰证券研究所 来源： Gilead 官网 ，中泰证券研究所 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 4 - 行业深度 报告 中和抗体 ：多款疗法获得紧急使用授权， III 期临床持续推进 自 2020 年疫情以来，全球制药企业积极布局新冠中和抗体的研发， 对 新冠患者的治疗起到了关键的作用。 目前进度居前的疗法主要有 4 款， 均已获得 紧急使用授权（ EUA） ，并处于临床 III 期阶段。 其中再生元的 REGEN-COV2 已在日本获批 ； 礼来和君实的双抗体疗法虽然在美国暂 停供应，但是其对 Delta 毒株仍有效，并在全球多地开展临床试验 ； GSK 的 Sotrovimab 疗效十分显著于今年 5 月获得 EUA；腾盛博药国产双抗 体疗法 BRII-196/BRII-198 全球 III 期入组完成，国内 II 期实验由钟南山 院士牵头，并针对目前国内多地的疫情提供药物 开展临床救治。全球疫 情反复，变异株 Delta 的传播力增加导致感染人数进一步上升， 中和抗 体的第一梯队已经进入关键临床阶段，预计今年至明年初会陆续有产品 获批上市，为救治更多患者贡献力量。 REGEN-COV2 首款鸡尾酒疗法 （再生元 /罗氏 ） 第一款双抗体 鸡尾酒疗法，获得紧急使用授权。 REGEN-COV2 是由 2 种单抗（ casirivimab 和 imdevimab）组成的一种鸡尾酒疗法， 2 种单抗 分别针对新型冠状病毒（ SARS-CoV-2）棘突蛋白（ S 蛋白）受体结合 区域的 2 个独立的、不重叠的位点，具有协同作用，可降低病毒变异逃 逸的风险，并保护人群免受 S 蛋白发生突变的病毒变体的侵害。 2020 年 11 月，再生元宣布 REGEN-COV2（ casirivimab + imdevimab）获得 FDA 的紧急使用授权（ EUA）。 再生元称该药物 REGEN-COV2 是首个 获得 FDA 紧急使用授权的 COVID-19 抗体鸡尾酒疗法。 图表 3： REGEN-COV2 关键信息一览 来源： Regeneron官网， 中泰证券研究所 III 期数据优异，日本获批。 2021 年 5 月再生 元更新期其 在高危门诊 非 住院 患者中进行的 III 期试验 数据 ， 显示 REGEN-COV（ 2400 MG 和 1200 MG IV 剂量）降低了 74%的 住院或死亡风险，同时还缩短了症状 持续时间。 2021 年 7 月 20 日， 罗氏（ Roche）宣布，日本厚生劳动省 （ MHLW）已批准抗体鸡尾酒疗法 Ronapreve（前称： REGN-COV2）， 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 5 - 行业深度 报告 这标志着 Ronapreve 在全球范围内的首次监管批准。 图表 4： REGEN-COV III 期临床数据（ 2021 年 5 月更新） 来源： Regeneron官网 ， 中泰证券研究所 Bamlanivimab + etesivimab 暂停供应 （礼来 /君实） Bamlanivimab (LY-CoV555)是一种针对 SARS-CoV-2 棘突蛋白的强效、 中和性 IgG1 单克隆抗体， 可以 阻止病毒附着和进入人体细胞，从而中 和病毒，潜在地预防和治疗 COVID-19，源自于礼来与 AbCellera 的研 究合作。 Etesevimab (JS016 或 LY-CoV016)是一款重组全人源单克隆 中和抗体，特异性结合 SARS-CoV-2 表面刺突蛋白受体结构域，并能有 效阻断病毒与宿主细胞表面受体 ACE2 的结合，由君实生物和中国科学 院微生物研究所 (IMCAS)在新冠疫情爆发之初共同开发，是中国首个进 入临床阶段的中和抗体药物。 礼来 与君实生物达成合作 ，政府采购 10 万剂。 2020 年 5 月，礼来从君 实生物引进 etesevimab，获得大中华区以外地区产品临床开发、生产和 商业化的独占许可。礼来 向君实生物支付 1000 万美元首付款，并在每 一个君实新冠抗体 (单用或组合 )实现规定的里程碑事件后，向公司支付 最高 2.45 亿美元的里程碑款，外加该产品 20%的销售分成。 2021 年 2 月 26 日，美国政府已决定采购至少 10 万剂 ， 协议金额为 2.1 亿美元， 相关用药将在 2021 年 3 月 31 日之前交付 。 获紧急使用授权（ EUA），三期实验结果积极。 2021 年 2 月 10 日 ， FDA 批准在研中和抗体药物 etesevimab 1400mg 和 bamlanivimab 700mg 双抗体疗法的紧急使用授权（ EUA）。 2021 年 3 月 10 日 etesevimab 和 bamlanivimab 双抗体疗法发布了第二项 III 期临床试验阳性结果 ， BLAZE-1 研究 III 期临床试验的新数据，证明 双抗体疗法将住院和死亡 风险降低了 87%。 图表 5： BLAZE-1 研究 III 期临床试验的新数据 （ 2021 年 3 月发布） 来源： 君实生物官网， 中泰证券研究所 终点 组别 安慰剂 1.2g 2.4g 相对危险度降低 死亡数 安全人群 5/1843(0.3%) 1/827(0.1%) 1/1849(0.1%) 1.2g:56%2.4g:80% 住院数 m F A S 到第2 9 日 59/1341(4.4%) 6/736(0.8%) 17/1335(1.3%) 74% 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 6 - 行业深度 报告 变异毒株效果欠佳暂停供应 ，对 Alpha 及 Delta 仍有效 。 鉴于美国疾病 控制与预防中心 (CDC)监测到新冠病毒变体 SARS-CoV-2 P.1/Gamma (首次在巴西发现 )和 B.1.351/Beta(首次在南非发现 )在美国的比例已经 超过 11%且呈上升趋势，而用于评估病毒变体对特定单克隆抗体敏感性 的体外分析结果表明， bamlanivimab 和 etesevimab 对这两种变异的中 和能力有限，因此美国政府相关部门于当地时间 2021 年 6 月 25 日宣布 在美国暂停供应 bamlanivimab/etesevimab 双抗体疗法直至另行通知。 尽管如此， 根据 2021 年 6 月刊登在国际权威学术期刊细胞 (CELL) 的一篇论文显示， bamlanivimab/etesevimab 双抗体疗法针对 Alpha 及 Delta 均有效。君实生物在公告中回应，暂停供应双抗体疗法并非撤回 其在美国的紧急使用授权 (EUA)，过去数月内美国各地区 SARS-CoV-2 各突变类型所占比例变化较快，未来该疗法仍有可能在美国恢复使用。 Sotrovimab 疗效显著， 试验数据优异 （ GSK） 获 FDA 紧急使用授权。 2021 年 5 月 26 日，美国 FDA 授予 COVID-19 单抗药物 sotrovimab 紧急使用授权（ EUA），用于病毒检测为阳性、有 高风险发展为严重 COVID-19（包括住院和死亡）的轻度至中度成人和 青少年（ 12 岁及以上，体重至少 40 公斤）患者 。 疗效 显著提前 终止三期。 今年 3 月份， Vir 公司和葛兰素史克联合宣布， 基于对 sotrovimab（ VIR-7831）积极的中期分析结果，独立数据监督委 员会（ IDMC）建议提前终止 sotrovimab 用于治疗高风险 COVID-19 患 者的 III 期临床试验。在这一临床试验中，总计 583 名患者接受了 sotrovimab 单药疗法或安慰剂的治疗。这些患者住院风险是平均水平的 3 倍，死亡风险是平均水平的 2 倍。 而 中期分析结果表明，在接受治疗 后的 29 天里， sotrovimab 组患者的住院或死亡风险与对照组相比，降 低 85%（ p=0.002） ，疗效显著。 图表 6： COMET-ICE III 期 轻中度成人患者的中期疗效结果 来源： GSK 官网 ， 中泰证券研究所 对变异毒株仍有效 ， “广谱”轻中度 治疗 潜力 。 Sotrovimab 是一种具有 双重作用的新型冠状病毒（ SARS-CoV-2）单克隆抗体。它与刺突蛋白 的抗体结合域（ RBD）上一个高度保守的表位结合，不但具有中和 SARS-CoV-1 的活性，还表现出中和新冠病毒和其它多种冠状病毒的能 力。 这意味着它 可能覆盖所有相关冠状病毒家族，即使新冠病毒继续演 变， Sotrovimab 仍有 中和活性。 外数据表明， sotrovimab 对表达以下 比例(n, %) 3(1%) 21 (7%) P值 比例 (n , % ) 0 1 (1 %) 调整后相对 风险减少 0.002 由所有原因造成的死亡率(至第 2 9 天) 在轻中度C O V I D 成年患者中的中期有效性分析数据 COVID-19 的进展 （住院超过 24 小 时，因任何原因导致 的疾病或死亡）（第 29 天） 索托维单抗 n=291 安慰剂 n=292 85% 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 7 - 行业深度 报告 COVID-19 变异中发现的刺突蛋白替代 (s)保持活性。 图表 7： sotrovimab 中和变异毒株刺突蛋白的活性（体外数据） 来源： GSK官网， 中泰证券研究所 BRII-196 & BRII-198 推进三期临床（ 腾盛博药 ） 产学医联手研发，对变异株有活性 。 2020 年初，腾盛博药携手清华大学 和深圳市第三人民医院共同成立腾盛华创，以开发从新型冠状病毒肺炎 （ COVID-19）恢复期患者中获得的非竞争性 SARS-CoV-2 中和抗体 BRII-196 和 BRII-198。这两种抗体 BRII-196 和 BRII-198 针对非竞争 性的新冠病毒刺突蛋白的受体结合区（ RBD）中不同抗原表位，组成 “ 鸡 尾酒“或联合疗法，目标是保持目前已出现和未来可能出现的变异株的 治疗效果，以及预防耐药病毒的产生及选择 。 近期的临床前研究显示， 这一“鸡尾酒”联合疗法保持了对目前全球出现的主要 SARS-CoV-2 变 异株的中和活性，包括“阿尔法” ( )、“贝塔” ( ) 和“伽马” ( )。 美国进入 III 期临床，中国进入 II 期临床。 2021 年 4 月 29 日 ， 公司宣 布 BRII-196和 BRII-198联合疗法符合预先设定的安全性和有效性标准， 将按照独立专家组成的 DSMB 的建议继续进行 ACTIV-2 的 III 期试验 ， 8 月 5 日 ，公司 宣布 ACTIV-2 研究已在美国、巴西、南非、墨西哥和阿根 廷的研究中心完成 846 位受试者的入组工作 。 同时， BRII-196/BRII-198 联合疗法在中国的二期临床试验（ NCT04787211）正在进行，并由 钟南 山院士牵头 。针对中国近期出现的由“德尔塔”（ Delta）变异株引起的 新冠病例，腾盛博药 已与中国政府机构和医院开展合作，向广州、深圳、 瑞丽、昆明、南京以及扬州提供 BRII-196/BRII-198 开展临床救治。 L i n e a g e W i th Sp i k e Pr o te i n Su b s ti tu ti o n K e y Su b s ti tu ti o n s T e s te d F o l d R e d u c ti o n i n Su s c e p ti b i l i ty (Ps e u d o ty p e d VL P) F o l d R e d u c ti o n i n Su s c e p ti b i l i ty (A u th e n ti c Vi r u s ) B. 1 . 1 . 7 (U K o ri g i n ) N501Y N o ch a n g e b N o ch a n g e b B. 1 . 3 5 1 (So u t h A f ri ca o ri g i n ) K4 1 7 N + E4 8 4 K + N 5 0 1 Y N o ch a n g e b N o ch a n g e b P. 1 (Bra zi l o ri g i n ) K4 1 7 T + E4 8 4 K + N 5 0 1 Y N o ch a n g e b N o ch a n g e b B. 1 . 4 2 7 / B. 1 . 4 2 9 (C a l i f o rn i a o ri g i n ) L452R N o ch a n g e b nd d B. 1 . 5 2 6 (N e w Yo rk o ri g i n )c E4 8 4 K N o ch a n g e b nd d B. 1 . 6 1 7 (I n d i a o ri g i n ) L 4 5 2 R + E4 8 4 Q N o ch a n g e b nd d No change : 5-fol d re duction in susce ptibi lity . nd : No t d e te rm ine d. 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 8 - 行业深度 报告 口服 特效药 ： 4 款药物进入 III 期， 亟待落地 疫情反复， 缺乏简便治疗手段， 新型冠状病毒肺炎（ COVID-19）疫情 自 2019 年底 爆发 以来，仍在全球范围内蔓延 ，并多次反复 ，截至目前， 全球已累计报告逾 2.0亿例 COVID-19确诊病例，逾 425万名患者死亡。 由于全球疫苗接种的节奏差异和防控措施的不同导致全球群体免疫的难 度加大 。 同时随着病毒的变异， 出现了 Delta 这样的传播性极强的 病毒 ， 在短短几个月内迅速传播成为全球主要流行毒株， 使得全球防疫工作面 临更加严峻的挑战。目前 针对 COVID-19 的治疗 ， 尽管有鸡尾酒抗体疗 法获得 EUA 批准，但是抗体药物注射对医护条件要求高，可及性 较 差， 保存运输困难，因此寻找更安全有效便利的治疗方案非常迫切。 图表 8：全球流行毒株类型（ 2021 年 4 月 19 日） 图表 9：全球流行毒株类型（ 2021 年 7 月 26 日） 来源： Our World in Data，中泰证券研究所 来源： Our World in Data，中泰证券研究所 图表 10： 全球每周新冠确诊人数变化（每百万人） 来源： Our World in Data， 中泰证券研究所 口服药物或可补全疫情防治拼图。 回顾百年流感（ 1918-2020）历史， 真正让人类社会免于流感影响的手段是 流感疫苗 +口服特效药 的 防 + 治 组合，尤其是口服抗流感药物（奥司他韦等）的出现，让人们在感染 流感病毒后，只需自行服药、简单防护即可保持正常的社会活动。 对于新冠防治， 新冠疫苗 +口服抗新冠药 也是更优的选择， 口服药物 可 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 9 - 行业深度 报告 用于暴露前或暴露后预防，减少 病毒 /感染 潜在 传播 ，对免疫应答缺乏的 患者进行 治疗 ，同时 更方便、社会成本更低， 目前，全球有多款小分子 抗病毒候选药物处于临床研究阶段 ，进度的靠前的主要有巴瑞 替尼 、普 克鲁胺、莫匹维尔、 AT-527 四款药物。 图表 11： 更优的 口服 新冠治疗 药物 优势及特点 来源： Atea 官网 ， 中泰证券研究所 JAK 抑制剂 巴瑞替尼 扩大 EUA，允许单药使用 （礼来 /Incyte） JAK 抑制剂 老药新用， 阻断病毒进入细胞。 Olumiant 的活性药物成分 为 baricitinib（ 巴瑞替尼） ，该药是一种每日口服一次的选择性、可逆性 JAK1 和 JAK2 抑制剂 。 此前在美国获批用于治疗中度至重度类风湿性关 节炎（ RA）和特应性皮炎成人患者。疫情期间，英国人工智能公司 BenevolentAI 通过其研发的 AI 平台检索海量科学文献，发现巴瑞替尼 或可用于治疗新冠。在作用机理上，巴瑞替尼并不直接杀灭病毒，而是 控制病毒对细胞的入侵，以及缓解病程后端的炎症。 扩大 EUA 范围，从联合瑞德西韦到单药使用。 2020 年 11 月， Olumiant 联合 Veklury（瑞德西韦）用于治疗 COVID-19 获得 FDA 紧急使用授权 （ EUA）。 2021 年 7 月 29 日， 礼来与合作伙伴 Incyte 联合宣布， FDA 已扩大了口服的紧急使用授权（ EUA），允许联用或不联用瑞德西韦 （ remdesivir）进行治疗，而 EUA 此前仅限于与瑞德西韦联合使用。 此 项范围的扩大 基于治疗住院 COVID-19 患者 3 期 COV-BARRIER （ NCT04421027）研究的数据。该研究结果于今年 4 月公布，数据显示： 到第 28 天，虽然研究没有达到主要终点，但与安慰剂 +标准护理（ SoC， 包括皮质类固醇和瑞德西韦）相比， Olumiant+标准护理将死亡风险降 低了 39%（ p=0.0018）。 AR 拮抗剂 普克鲁胺 （ 开拓药业） 开拓药业研发， AR 抑制剂阻断病毒进入细胞。 普克鲁胺是开拓药业自 主研发的新一代雄激素受体（ AR）拮抗剂，可用于肿瘤和非肿瘤 AR 相 关疾病的治疗。在新冠疫情期间，开拓药业的研究人员发现，该产品不 仅能阻断 AR 信号，还可降低新冠病毒进入宿主细胞的两个关键蛋白 （ ACE2 和 TMPRSS2） 的表达，开拓药业由此开始挖掘普克鲁胺作为 新冠治疗药物的潜力。 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 10 - 行业深度 报告 图表 12： AR 拮抗剂调控 SARS-CoV-2 感染的信号通路 来源： 公司官网， 中泰证券研究所 数据优异 ，全球三期临床进行中， 巴拉圭 获得 EUA 授权 。 3 月 10 日， 开拓药业公布普克鲁胺治疗 COVID-19 重症患者的 初步 临床研究结果。 该研究于第 14 天达到主要终点，研究结果显示，普克鲁胺可降低患者 死亡风险达 92%（ 3.7%vs 47.6%）并缩短住院时间达 9 天（住院时间 中位值： 5 天 vs 14 天）。 最新的更新临床结果显示， 14 天康复出院率 增加 128%， 28 天死亡风险降低 78%， 入组至康复出院中位时间缩短 5 天 。 5 月 18 日，开拓药业发布公告， FDA 已同意普克鲁胺用于治疗住 院新冠 (COVID-19)患者的 III 期临床试验，该试验将同时招募男女性患 者。这是开拓药业继普克鲁胺用于治疗轻中症 COVID-19 患者的 III 期临 床试验之后第 2 个获得 FDA 同意的关键性全球多中心 III 期临床试验。 同时， FDA 亦已同意在轻中症 COVID-19 III 期临床试验中拓展纳入女性 患者。 2021 年 7 月 16 日，开拓药业宣布，巴拉圭国家公共卫生和社会 福利部 (MSPBS)于近期正式授予普克鲁胺紧急使用授权 (EUA)，用于新 冠住院患者的治疗。 这是普克鲁安的首个 紧急使用授权 (EUA)。 图表 13： 普克鲁胺治疗 巴西临床试验 结果（ NCT04728802） 备注： 5月更新数据 来源： 开拓药业公司官网， 中泰证券研究所 女性 109(82.0) 51(34.9) 男性 149 (81.0) 66 (36.3) 14 天结果 第28 天结果 普克鲁胺组 (n=317) 安慰剂组 (n=328) 康复出院率 人数(百 分比) 271 (85.5) 155 (47.3) 死亡率 人数(百 分比) 35 (11.0) 162(49.4)2 安慰剂组 (n=328) 7 117 (35.7) 入组至康复出 院天数 5 10 258 (81.4) COVID-19症状 评分 康复出院率 人数(百 分比) 普克鲁胺组 (n=317) 1 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 11 - 行业深度 报告 图表 14： 普克鲁胺治疗 COVID-19 开展多个全球 III 期 临床 来源： 公司官网， 中泰证券研究所 与复星医药达成商业化合作协议。 2021 年 7 月 15 日 ，开拓药业宣布与 复星医药 达成商业化合作协议。复星医药 将获得普克鲁胺在在印度和 28 个非洲国家的独家注册和商业化销售权益，并就此支付开拓药业不超过 人民币 5.6 亿元款项，包含首付款、开发里程碑约人民币 1.1 亿元以及 商业化里程碑不超过人民币 4.5 亿元。此外，开拓药业将基于普克鲁胺 在合作区域内的未来净销售额，分级收取不低于利润总额的 50%作为销 售提成。 Molnupiravir 针对院外患者 III 期临床正在开展 （ 默沙东 ） 莫匹维尔 Molnupiravir （ EIDD-2801/MK-4482）是一种在研的口服核糖 核苷类似物，可抑制包括 SARS-CoV-2 在内的多种 RNA 病毒的复制。 Molnupiravir 已被证明针对多个新冠病毒分型， SARS 和 MERS 的预 防、治疗及阻止病毒传播都具有积极效果 。 最初由美国埃默里大学研究 人员发现，后被美国公司 Ridgeback Biotherapeuctics 收购。默沙东后 与 Ridgeback 达成协议，合作推进 Molnupiravir 的研发。 印度 显示出 积极 疗效，目前 仍处于三期临床 。 一项 Optimus Pharma 公 司 开展的 印度临床 III 期试验中期分析结果显示 ，对 353 名患者进行数据 分析， 疗程 5 天，观察时长 28 天， Molnupiravir 使得 78.3%的轻症患者 核酸转阴，而标准治疗仅能达到 48.4%。 默沙东官方公布的实验数据分 析显示，中期数据分析院内患者无显著获益 因 此停止了实验 ， 评估 院外 患者治疗 的 III 期 实验（ MOVe-OUT 研究） 继续 进行。默沙东目前预计， 如果 MOV-OUT 的结果良好， Molnupiravir 最早可能在 2021 年下半年 提交紧急使用授权的申请。 12 亿美元采购意向达成。 2021 年 6 月 9 日，默沙东宣布和美国政府达 成新冠特效药 Molnupiravir 采购意向协议，一旦未来 Molnupiravir 通过 FDA 的 EUA 批准，美国政府将采购 12 亿美元、折合 170 万人份的产 品，美国定价约为 705 美元 /人。 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 12 - 行业深度 报告 图表 15： 默沙东联合 Ridgeback Bio 开发 Molnupiravir，推进门诊患者 III 期临床实验 来源： 公司官网， 中泰证券研究所 AT-527 初步数据积极 （ 罗氏 ） II 期数据结果积极，证明对于 COVID19 有疗效。 AT-527（ RO7496998） 是由 Roche与 Atea公司联合研发的一种高效抑制 RNA 聚合酶的口服药 物， 靶向高度保守的基因， 目前正作为治疗 COVID-19 患者的潜在高效 药物在评估中。 2021 年 6 月 30 日， Atea 公司 公布了 AT-527 治疗轻中 度 COVID-19 患者的全球 随机双盲临床 II 期 的中期结果分析数据， 70 名患者中的 62 名患者数组可分析，实验设计采用 550 mg 一天两次 (BID) 给药，安慰剂对照。 结果显示，在接受治疗后的第 14 天， AT-527 组中 大约 47% 的患者和安慰剂组中大约 22% 的患者没有检测到 RNA 病 毒 ，显示出了积极的疗效。 图表 16： AT-527 与其他药物特点的比较 来源： Atea 公司官网， 中泰证券研究所 目前， 目前罗氏已经启动 AT-527 的全球 III 期临床试验，预计将于 2021 年下半年完成。 该试验旨在探索 AT-527 在 非住院门诊 轻度至中度病症 患者的治疗潜力。 AT-527 Remdesivir Molnupiravir 抗体 ？ ？ 疫苗 ？ ？ 疗效口服 产能 对突变刺突 蛋白 有效性 对 S A R - C o v - 2 以外冠状病 毒的活性 早期治疗 潜力 暴露前/ 后 预防潜力 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 13 - 行业深度 报告 图表 17： 多项临床试验的数据会在 2021 年或 2022 年读出 来源： Atea 官网 ， 中泰证券研究所 风险提示 新冠病毒变异导致药效降低风险 新冠病毒的变异性较强同时传播基数大，药物结合的刺突蛋白及 RBD 区域存在变异可能性，全球目前已有多种变异毒株，存在药物对变异株 无效的风险。 疫情防控效果显著导致治疗药物重要性下降风险 全球疫苗接种量持续上升，在一定程度上阻断和延缓了病毒的传播，同 时针对变异毒株的疫苗研发也在进展当中，社交隔离措施也被证明对防 控有效，存在因疫情防控显著使得治疗药物重要性下降风险。 临床进展不及预期风险 医药研发投入大、研发周期长，存在较大不确定性，即使在早期临床中 显示出了较好的临床数据仍不能确保药物的最终获批，同时药物的临床 推进速度收到多种因素的影响，存在临床开发速度不及预期、审评审批 进度不及预期甚至研发失败的风险。 T R I A L D ES C R I PT I O N T I M I N G Phase 1 健康志愿者 PK 安全性试验 1Q 2021 产生结 果 Phase 2 中度住院患者 安全性和耐受性，减少进行性呼 吸功能不足 1H 2021 正在进