2021-2022年mRNA的技术和平台分析报告.pptx

2021-2022年 mRNA的技术 和平台 分析报告 写在前面 ： 寻找具有技术壁 垒 +商业化合作能力的 “ 明日之星 ” 0 2 -500% 0% 500% 1000% 1500% 2000% 2500% 3000% Moderna BioNTech CureVac 资料来源 ： Bloomberg， 公司 公 告 ， 公 司官 网 ， mRNA是 典型 的 壁 垒技 术 平 台 ， 体现 在 ： 流 程 标准 、 延展 性 强 ， 且 各环 节 专利 /非 专 利 Knowhow对疗 效 /免疫原 性 影响 极 大 。 写在 国 产 mRNA Biotech上 市 前 ： 寻找具有技 术 壁 垒 +商业化合作 能 力 的 “ 明日之 星 ” 。 mRNA新冠疫 苗 大幅加速了海 外 mRNA龙头 商业 化 进程 ， “ 三巨头 ” 之间技术平 台 、 管线布局逐渐拉开差 距 ， 相应的在二级市场市值 、 累计涨幅也显著不同 。 我们从技术平 台 、 商业化布局 等维度复盘了 海外 mRNA“ 三巨 头 ” 在备受瞩目的 两年 中的变化 ， 在 国产 mRNA Biotech公司 /产业链上下游 公司 陆续上市之 际 ， 希 望能找到 技术 平台 型 Biotech公 司 进化 启 示 。 Moderna： 2019年 2月 ： 第一个 mRNA单 抗 mRNA-1944进入临床一期试验 。 2019年 2月 ： hMPV和 PIV3联用 疫 苗 mRNA-1653临床一期中期结果 成功 。 2019年 5月 ： 两 款流 感疫 苗 （ H10N8和 H7N9） 临床一期 结 果公 开 。 2019年 8月 ： 寨卡疫苗 进 入 FDA Fast Track Designation 。 2019年 9月 ： 巨细胞病 毒 疫苗 （ CMV vaccine ， mRNA-1647） 进入 临床二期 。（ 2020年 3月 完成入 组 ） 2019年 10月 ： 丙 酸血症 mRNA疗法进入 FDA Fast Track Designation。 Moderna： 2020年 2月 ： 将新冠疫 苗 mRNA-1273送往 NIAID及 NIH以开展临床一期研究 。 2020年 4月 27日 ： 新冠 疫 苗进入 临 床二 期 （ 7月 8日 完成临 床 入组 ） 。 2020年 5月 12日 ： 新冠 疫 苗进入 FDA Fast Track Designation。 2020年 10月 14日 ： 新 冠疫 苗获得 EMA上市申 请资 格 ； 2020年 11月 30日 ： 新冠 疫 苗临 床 三期 结 果公 布 ， 获 得美国 紧 急使 用 授权 概 念 验 证 & 临 床 推 动 新 冠 疫 苗 研 发 & 临 床 加 速 期 商 业 化 兑 现 + 管 线 丰 富 Moderna： 全球各地 mRNA新冠疫苗订单快速增加 。 其他管 线 ： 2021年 7月 7日四价 mRNA流感疫苗临床 1/2 期试验 正 式开 展 ； 2021年 8月 2日 IL-2 mRNA（ mRNA-6231 ） 临床一 期 启动 ； 2021年 8月 3日 RSV疫苗 mRNA-1345进入 FDA Fast Track Designation 国内外核 心 mRNA技术布局公司 ： 从平台价值 ， 到管线价值 资料来 源 ： 公 开 资料 ， 平 台 价 值 管 线 价 值 确 定 目 标 适 应 症 测 序 、 分 析 、 序 列 设 计 、 mRNA合 成 等 设 计 递 送 系统 扩 大 生产 癌 症 免 疫 治疗 传 染 病 预 防 蛋 白 质 替 代 疗 法 调节细胞命运 /终点 晚期黑 色 素瘤 前列腺癌 骨 髓瘤 流感 狂 犬病 艾 滋病 寨 卡病毒 囊性纤 维 化 心 脏病 发 作后 健 康 iPS 细胞 重编程 技 术 定向杀 死 肝细 胞 癌细胞 艾博生物 深信生物 斯微生物 美诺恒康 嘉晨西海 星亢原 蓝鹊生物 蓝鹊生物 厚存纳米 深圳瑞 吉 生物 丽凡达 生 物 海昶生物 3 Moderna BioNTech CureVac （ 暂无产品管线 ） （ 暂无产品管线 ） 天境生物 天境生物 星亢原 嘉晨西海 0 目录兼主要结论 0 4 1.1 mRNA平台之序列设计 ： Enhancer & Stabilizer 1.2 mRNA平台之递送系统 ： 核 心是 特 异 性 、 稳 定 递 送 递送系统选 择 ： 从 鱼精 蛋 白 到 LNPs、 LPPs 递 送系 统 修饰 ： 增 强递 送 效 率 、 克 服免 疫 原性 递 送系 统 生产 ： 确 定最 优 成分及 组 装工艺 1.3 mRNA平台之规模生产 ： 具 有延 展 性 ， 供应 链 很重 要 1.4 总结 ： 平台型 技术 需 要平 台 型 布 局 ， 管 线是 结 果 ， 平台 技 术贯 穿 是 核 心 第一章 ： mRNA技术平台 ： 基 石 &瓶颈 第二章 ： mRNA公司商业化能力 ： 杠 杆 &保障 第三章 ： 国内 mRNA Biotech公司 ： 星火燎原 ， 快速突破 2.1 商业化 ： 寻找 技术 之 外影 响 速 度 的核 心 变 量 2.2 商业化之合作 伙伴 ： 加速 临床 、 打破 生 产瓶 颈 2.3 商业化之技术 合作 ： 技术 授 权 与 研发 杠 杆 2.4 商业化之生产 能力 搭 建 ： 灵 活 性 与供 应 链保 障 2.5 技术平台型 Biotech进化论 ： 技 术 壁 垒 +商 业 化 合作 缺 一不 可 涉及公司 ： 艾博生物 、 斯微生物 、 深信生物 、 美诺恒康 、 嘉晨西海 、 星亢原 、 蓝鹊生物 、 海昶生 物 、 天 境生 物 、 丽 凡 达生 物 、 深圳瑞 吉 生物 、 厚 存纳米等 第四章 ： 投资建议 供需边际变化 ： 大 规模应用下 ， mRNA技 术跑通了 工 艺 、 改善 了 认 知 、 加 速了管 线 推 进 ， 为 后续 在 递送系 统 、 序 列优 化边际 创 新铺 平了 道 路 。 超 预 期变量 及 催化 剂 ： 核心是 技 术和管 线 ， 关注 临床 管线 推 进进 度 、 LNP技术迭 代 等 。 寻 找 什么公 司 ： 我们 看 好平台 型 技术布 局 、 具有 较 成熟 商 业化 合 作 网 络 的 mRNA Biotech公 司 ， 尤 其关注成功推进的管线越多的平台型公 司 。 此外 ， 我 们 也 看 好 mRNA疫苗 /疗 法 快 速 推进 背 后 上 下 游 材料和 “ 卖水 人 ” 超 预 期 增 长 的 机 会 。 mRNA Biotech方面 ， 建 议 关注艾 博 生 物 （ 未 上 市 ）、 斯微生物 （ 未上市 ）、 深信生物 （ 未上市 ） 等 ； mRNA产 业上下游机会方面 ， 建议关注药明生物 、 金斯瑞生物科技 、 键凯科技 、 兆维科技 （ 未上市 ） 等 。 第五章 ： 风险提示 技术快 速 更迭 风险 ； 核心 原 材料 供应 短缺 风 险 ； 医药政 策 变化 风险 ； 临床 进 度不 及预 期风险 等 。 mRNA技术平台 ： 基 石 & 瓶颈 01 5 mRNA平台之序列设计 ： Enhancer & Stabilizer 1.1 mRNA通过刺 激 Toll样受体 TLRs（ TLR3、 TLR7、 TLR8） 能 激活 细 胞先 天 免疫 系 统 。 含有核苷 酸 类似 物 的 mRNA（ 例如 ： 目前主 要 使 用 尿嘧啶类似物 进 行修 饰 ） 在体 内仍 可翻译 时 ： 可以 保证 TLR被激 活 ； 可 解 决 mRNA作 为 抗 原 的 免疫 原 性过 高 的 问 题 ； 以核苷酸类 似 物 为 原料 的 mRNA可以抵抗核酸 酶对 mRNA的降 解 。 6 资料来源 ： BioNTech官 网 ， 5UTR区的结构 特 征 是 影 响 mRNA 翻 译 效 率 的 主 要因 素 。 Cap结构 与 mRNA的 稳定性 密 切相关 ， 且 Cap可 通 过 与 真 核 翻 译起 始 复合 物 eIF4F结 合 影 响 mRNA翻 译 效 率 。 3UTR是 mRNA不 稳定因素的集中 区 域 ， 在 合 成 时避 免 不稳定的序 列 ， 同 时引入稳定原 件 ， 可 以显 著 提 高 mRNA的 稳定性 ， 延 长其 半 衰期 。 在 大 部 分 真 核 细 胞 内 ， 3 端 Poly(A)尾结 构 是 除 了 5端 Cap 结 构 以外 对 mRNA稳 定 性最 重 要 的 结 构 。 大 多 数 的 mRNA降 解是 从 Poly(A)尾开始的 。 基石 &前提 mRNA平台之序列设计 ： 修饰方法对疫 苗 &治疗影响极大 Moderna公司 通 过 对 编 码 区 的 设 计 ， 赋 予 了 mRNA技 术 如 同 “软件 ”的 特 性 （ Moderna称 之 为 The “Software of Life”）， 节 省了疫苗研 发的 时 间 ， 不 同候 选 疫苗 具 有相 同 的基 本 组 件 （ 5UTR区 和 3UTR区 等 ）， 不 同的 是 编码 抗 原蛋 白 的 ORF。 BioNTech公司 针 对传 染 病 的 mRNA设计 技 术 有 3种 类型 ： 含 尿 苷的 mRNA（ uRNA） 、 核 苷 修 饰 的 mRNA（ modRNA） 和 自扩增 mRNA（ saRNA）。 每种 类型 都 可编 码 靶病 原 体的 特 异性 抗 原 ， 激 活免 疫 反 应 。 CureVac公司 为提 高 mRNA的稳定性 ， 分析了大量的自然序列 ， 建立了一个丰富的核酸序列库 ， 以最佳的方式组合 mRNA片段 ， 以满足治疗 的 需 要 ， 而 不必 依 赖额 外 化学 修 饰 。 斯微生物 建立 了 IVT mRNA平台 ， 可稳定合成 各 种长度和功能 的 mRNA， 通 过 修 饰核 苷 、 优化 模 板及编码区密 码 子来 提 7 高 mRNA的翻译效率 。 CureVac在不改变蛋白质序列的前提下消除部分核酸酶 的酶切位点 ， 使得 mRNA的稳定性提高了 1万倍 。 Moderna公司 有一 系 列保 护 RNA核苷酸的修饰方式 从编辑 、 修饰平台看龙 头 的技 术 差异 BioNTech在 专 利 中 使 用 了 2个 球 蛋 白 （ -globin） 串 联 的 3UTR， 大大地增强了 mRNA的稳定性 。 资料来源 ： BioNTech官 网 ， 1.1 mRNA平台之递送系统 ： 核心是特异性 、 稳定递送 mRNA疫苗需 要 进 入 细 胞质 发 挥 作 用 ， 如何 将 其 特 异 性 地递 送 至 细 胞 是 mRNA发挥作用的关键技 术 。 胞 外屏 障 ： mRNA分 子非常 容 易被 酶 降解 ， 所以 在 全身 给 药 时 需要保 护 其不 受 胞 外 血清中 的 RNA水解酶 （ RNase） 影响 ， 从而保证 mRNA可以顺利到达靶细 胞 。 内体 逃 逸 ： 指 mRNA需要从内体小泡中释 放 出来 ， 进而跟宿主细 胞 核糖体结合被翻译成 抗 原 蛋 白 ， 抗原蛋白经过修饰后被分泌出细胞从而发挥作用 。 胞内 免 疫 ： 当 外来 mRNA被递送到细胞质 中 时 ， 能够激活天然免 疫 系 统 ， 同时通过不同 的 细 胞 因子 来 促 进 mRNA免疫 后的 细 胞 或 者 体 液 反 映 ， 从 而 作为 良好的自 佐 剂 。 但是 胞内免 疫 也 会限制 mRNA发挥 作 用 ， TLR家族中的模式识别 受 体 （ pattern recognition receptors, PRRs） 、 RLRs和 NOD样受体 （ NOD-like receptors, NLRs） 能 够 特异性检测双链 mRNA（ dsRNA） 或者单链 mRNA （ ssRNA）， 并且能够在它们转化为有治疗作用的蛋白质之前使其降 解 。 mRNA疫苗递 送 面 临 的 3个难点 胞 外 屏障 、 内体 逃 逸及 胞 内免疫 理 想的 递 送 载 体 ： 不 被核 糖 核酸酶 降 解 可 被靶 细 胞特异 性 摄取 进入细胞质 后能 及 时从 内 涵体 中 释放 1.2 8 资料来源 ： 医药评价 研 究 ， 难点 &核心 mRNA平台之递送系统选择 ： 从鱼精蛋白 到 LNPs、 LPPs 从递送系统的选择 、 设 计 看龙 头 的技 术 能力 科学家对于脂质纳米 颗 粒 （ lipid nanoparticles, LNPs） 的研 究 已 有几十 年 ， 更清楚其 属 性和特 点 ， 这 也 是 在本次新 冠 疫苗选择 LNPs作为载体的原因 之 一 。 其他递送技术 ： 鱼 精 蛋 白 ： 临 床 试验 已 证 明 了 其 安全 性 ， 并 能在一定程度上 提 高 T细 胞 免疫水 平 。 但 由 于 鱼 精蛋白 与 mRNA结 合过于紧 密 ， 而使蛋白的表达 效 率降 低 。 （ 上 文所述 内 体 逃逸 ） CureVac采 用了这种方法来生产狂犬病 疫 苗候选药物 （ CV7201） ， 是一种冻干 、 温 度稳定 、 使 用 未修饰 mRNA的疫苗 ； 由编 码狂犬病病 毒 糖蛋白 的游 离 mRNA和鱼精 蛋白与 mRNA的复合物组成 。 高 分子 聚 合物 ： 聚乙 烯 亚胺 （ polyethyleneimine, PEI） 是用 于 基 因递 送 常见的 聚合物 ， 但 PEI的 高 分 子量 也 带来 了 高 的 细 胞毒性 研究者 对 PEI进 行 了化 学修 饰 ， 在 低 分 子 量 的 PEI支 链 上 添 加 了 -环糊精 ， 可 通过 鼻 滴 的方式帮 助 mRNA穿过上皮细胞屏障到达淋 巴组织 纳 米乳 剂 ： Novartis公司 研制 了 一 种 用 于 递 送 SAM的纳 米 乳 剂 ， 在小 鼠 、 兔和非人灵长 类 动物试 验 中 ， 两 次肌注后均 获 得了高水平的 中 和抗 体 。 但 由 于其包含 水 、 油两种不相溶 的 成 分 ， 稳 定性较差 ， 包裹 RNA后很难形 成 小而均一 的 脂质 纳米 颗 粒的 一 般结构 合成的 LNPs的 组 成成分 、 所带 电 荷 、 颗 粒直 径 及颗 粒 排布 等 直接 影 响疫 苗 的药 代动 力学特 性 和免 疫 效果 ； 规 模化生 产制造 工 艺复 杂 。 LNPs的使 用情 况 ： Moderna公司 的 mRNA-1273（ 与 NIH合作 开 发的 新 冠疫 苗 ） 就是采用自研 LNP进 行 递 送 。 BioNTech公 司 从 Genevant拿到 Arbutus专利授权 ， 新冠疫苗 BNT162b2同 样 使 用 LNP技 术 进 行 递送 CureVac公司 与流行病 防 范创新 联 盟基 于 The RNA Printer平 台 ， 应用 LNP技术 合 作 开 发了 COVID-2019 mRNA疫苗 。 The RNA Printer是 可移 动 的快 速 提 供 mRNA的 平 台 ， 可 在 几 周 内 提供几克基于 LNP递 送 技 术 的 mRNA。 新型 递送 系 统的 发 展 ： BioNTech公司 ： 脂质 体运 载 （ lipoplexes, LPX） 技 术和聚 合 物运 载 技 术 （ polyplexes)。 公 司 重要的产品均利 用 LPX平台 实 现 递 送 ； 聚 合 物 运 载技 术 目 前 被 用 于 前 沿 项 目开 发 之 中 。 斯微生物 ： 开发 的 LPP纳 米递送平台具有更好的 包 载 、 保护 mRNA的效果 ， 并 能 随 聚 合 物 的 降 解 逐 步 释 放 mRNA分 子 。 eTheRNA Immunotherapies公司 ： 通 过 其鼻 腔 疫 苗 递送 平 台 将 mRNA疫苗递送至鼻 黏 膜 ， COVID-2019 mRNA疫苗项目 正 在 进 行 临 床 前 研 究 。 Arcturus Therapeutics公司 ： 通过 STARR技术技 术 平台可 把 自我 复 制 的 COVID-19 mRNA与 脂质 介 导 的 LUNAR纳米 颗 粒 递送系统结合 在 一起具 有 以极低的剂量 引 起免疫 应 答的 特 点 。 1.2 结构 。 9 资料来源 ： Precision NanoSystems， mRNA平台之递送系统修饰 ： 增强递送效率 CD20， B细胞表 面 抗原 CD22， B细胞表 面 抗原 CD33， 唾 液 黏附 分 子 ， 白 细胞 分 化抗原 急性髓 系 白血病 白细 胞介 素 2受体 细胞外 基 质蛋 白 在许 多 肿瘤 中 过 度 表达 MUC1， 一 种 异常 糖 基化 的 上皮 粘 蛋白 TAG72， 癌胎 抗 原 肿瘤 相 关糖 蛋 白 -72 皮 肤 T 细胞 淋巴瘤 胶质瘤 、 乳腺癌 乳腺癌 和 膀胱癌 结直肠 癌 、 卵 巢 癌和 乳 腺癌 抗 CEA抗体 癌胚 抗原 (CEA) 结直肠 癌 、 小 细 胞肺 癌 和卵 巢 癌 “ 隐 性 ” 脂 质 体 ： 虽然免疫 脂 质 体 对 特 定 细胞 类型 具 有 高 度 选 择 性 ， 但它 们 会 被 吞噬 细 A： 脂质体 ； C： 用靶向配体功能化 的免疫脂质体 ； B： 包裹疏水性和亲水性药物的 脂 质体 ； D： 空间稳定 （ “隐形 ”） 脂质体 （ 用惰性聚合物 （ 如 PEG） 功能 化 ） 龙头公司怎样优化 LNPs系 统 ？ 尽 管 LNP递 送系 统 具 有 优 势 ， 但 未 经 修 饰 的 LNP药 物 递 送 系 统 具 有 明显 的 局限 性 ， 例如缺 乏 靶 向选 择性 、 血 液 循环 时 间 短 和体内 不 稳定性 。 改进的 LNP配方旨在克服以上这些缺点 。 胞迅速从血流中去除 。 为了解决这个问题 ， 生物相容的惰性聚合物被用于包被脂质体 。 10 资料来源 ： Nature Reviews， ACS Nano， mRNA专利优化 方 向统计 LNP中 脂质的毒性 ： LNP主要由天 然 脂质 组 成 ， 因此被认为在药 理 学上无活性且毒性 最 小 。 然而 ， 在 某些情 况下 ， LNP不是免疫惰 性 的 而 LNP成分是非天 然 化合 物 ， 可能 对 人 体细胞有毒 。 在某些情况下 ， 阳 离子脂 质 会减少细胞的 有 丝分 裂 ， 在 细胞的细胞质 中 形成液泡 ， 并对关键的细 胞 蛋白 质 （ 如蛋白激 酶 C） 造成 不 利影 响 。 Moderna 最 初 使 用的 脂 质 体 技术 会 激 活 强烈 的 炎 症 反应 和 肝 毒 性 (特 别是 在 重 复 注射 时 )， 直 接导致了早期产品线的失败 。 靶 向 脂 质 体 ： 表面附 着 的配 体 识 别 和 结 合 到细 胞上 的 特 异 性 受 体 。 通 常 ， 靶 向 脂 质体 是 通过将小分子配体 、 肽或单克隆抗体结合到 LNP表面来制备的 。 LNP的 除肝 脏 以外 器 官靶向 能 力一直 是 业内 未 能克服的 难 题 ， 这 也 给 mRNA药物 研发 市 场设立 了 一个 隐 形 的天花板 。 当系统性给药时 ， LNP能否选择性靶向某些特定的器官 ， 甚至是更进一步靶向到这些器官 的 特 定 细胞 ？ 这一 衡 量指 标 是整 个 递送 技 术想 要 达到 的 终极 目 标 。 有研究表明 ： 用 IgM配体修饰的脂质体的特异性效率比未修饰的脂质体 高 100倍 。 靶向配体 目标受体 靶向癌症 叶酸 转 铁蛋白 粒细 胞 -巨 噬 细胞 集 落刺 激 因子 (GM-CSF) RGD（ 精 氨酸 -甘 氨 酸 -天 冬 氨酸 三 肽 ） NGR（ Asn-Gly-Arg 三肽 ） 抗 VEGFR 抗体 抗 ERBB2 抗体 （ 曲妥 珠 单抗 ） 抗 CD20 抗体 （ 利妥 昔 单抗 、 Ibritumomab tiuxetan） 抗 CD22 抗体 （ 依帕 珠 单抗 ） 抗 CD33 抗体 （ 吉妥 珠 单抗 ） 抗 CD25 抗体 （ Denileukin diftitox） 抗肌腱 蛋 白抗体 抗 MUC1 抗体 抗 TAG72 抗体 叶酸受体 转 铁蛋 白 受体 GM-CSF受体 细胞粘 附 分子 ， 如整 合 素 氨肽 酶 N (CD13) 血管 内皮 生 长因 子 受体 VEGFR (FLK1) ERBB2（ 成 红 细胞 癌 基因 B2） 受体 过度表 达 叶酸 受 体的 癌 症 过表达 转 铁蛋 白 受体 的 癌症 白血病 爆 炸 实体瘤 中 的血 管 内皮 细 胞 实 体 瘤 中 的 血 管 内 皮 细 胞 实体瘤 中 的血 管 内皮 细 胞 过度 表达 ERBB2 受体 的癌症 ， 例如 乳 腺癌 和 卵 巢癌 非霍 奇金 淋 巴瘤 、 B 细胞 淋 巴 增生 性 疾 病 非霍 奇金 淋 巴瘤 、 B 细胞 淋 巴 增生 性 疾病 各 类脂 质 体示 意 图 1.2 mRNA平台之递送系统修饰 ： 克服免疫原性 龙头公司怎样优化 LNPs系 统 ？ BioNTech CEO Uur ahin： mRNA 编码的蛋白 质 、 细胞 因 子和 抗 体的 免 疫原 性 是 研 发过 程 中最 大 的 挑 战 。 外源性 mRNA可为细胞表面 、 核内体或胞质 的 免疫应答受体识 别 ， 在 体内产生免疫刺激 ； 这种免疫既可驱 动 T细 胞 和 B细胞产生强烈的 免 疫应 答 ， 但也可能抑制抗 原的表达 。 克服免疫原 性 依 赖不 同 创 新 技术 的 成 熟 递送 系 统 （ 脂 质 纳米 颗 粒 本 身及 新 的递 送 技 术 ）、 编 码的 蛋 白 质 等等 ； 当前技术仅 支 持 少次 注 射 ， 反复 注 射数 月 /数 年 仍在 进 行研 究 ， 发 展 空间 甚 至大 于 传染 病 疫苗 及 癌症 疫 苗 。 Moderna发 现 小直 径 LNP有 利 于 降低 mRNA免疫 原 性 BioNTech通 过降 低 mRNA分子 中 U（ 尿 苷酸 ） 的含 量 降低 mRNA免疫 原 性 1.2 11 资料来源 ： Nature Reviews， Journal of Controlled Release， Google Patent， mRNA平台之递送系统生产 ： 确定最优成分及组装工艺 LNP组装 工艺示 意 图 LNP四大组成 成 分 相 对 固定 ： 胆固醇 ， 磷脂 ， 聚 乙二醇 接 枝脂 ， 阳 离子脂质 阳离子 脂质是灵 魂 ， 兼具充分包裹 mRNA分子和促进细胞吸收两重作用 ； 目 前 对 于脂 质 体 微 结 构 、 各 组 分 之 间的相 互 作用 知 之 甚 少 ， 市 面上成功 的 mRNA公司 （ Moderna, Translate Bio, Intellia, Arbutus, Acuitas, Arcturus ） 无 一不是在阳离子脂质的发掘上做高通量筛选 ； 本 次 新 冠 疫 苗 中 ， Moderna 和 BioNTech 基 本 成 分 一 样 ， 阳 离 子 脂 质 （ Moderna） 与 聚 乙 二 醇脂 质 （ BioNTech） 结 构极其相 似 ， 各 组分 比 例近似 ； LNP递 送技术具有路径依赖 ； 这既 可 能是从成 分 /组成 比 例突破专 利的 切 入 点 ， 也可能是限 制 未 来 mRNA递 送新技 术 成熟的阻碍 点 。 12 资料来源 ： Vaccines， 和有效 性 。 LNP组装工艺 ： A. 在 微 流 控或 T型 混 合 器 中快 速 混 合 四种 脂 质 （ 胆 固 醇 、 磷 脂 、 聚乙 二 醇 接 枝 脂 、 阳 离 子 脂 质 ） 与 mRNA在接近 pH=4的水缓冲液中 ； B. 当 阳离子 脂 质遇 到 水相 时 ， 它 在 pH值 5.5时 成 为质 子 ， 该 pH值大约 是 缓冲液 和 阳离 子 脂 质 的 pKa的中间值 ； C. 阳离子 脂质 随后在静电作用下 与 mRNA的阴 离子磷 酸 盐骨架结 合 ， 在疏水性的作用下继续 推动囊泡的 形成 和 mRNA的封装 ； D. 在 最初的 囊 泡形 成后 ， 通过 稀 释 、 透 析 或过 滤 提 高 pH值 ， 使阳 离 子脂 质 中 和 ， 使其 更 加 疏 水 ， 从 而 驱动囊泡融 合 ， 阳离子脂 质与 mRNA进 一 步 封存到固 体 脂质纳米颗粒的内 部 。 聚 乙 二 醇 接 枝 脂含 量 的 不 同 为 LNP提供 不同 程 度 亲 水 的 外 表 ， 从 而控 制 /阻 止 融 合 过 程 ， 进而 决定了其热 力学 上 稳定 的 尺 寸 ， 形成 的 磷脂 双 分子 层 就存 在 于这 个 PEG层 之 下 。 国 内 外龙 头 mRNA创 新 企业拥有 独 有 组 装工 艺 ， 工艺水准究竟几 何 ， 还应密切关 注 制成品的电镜图像 /粒径组成 、 以及 药 物的毒性 1.2 龙头公司怎样优化 LNPs系 统 ？ mRNA平台之规模生产 ： 具有延展性 ， 供应链很重要 核酸提取 病毒 RNA 全长 cDNA 含有 S、 N、 E基因 S基因 新冠病毒 逆转录 分子克隆 重组质粒 T7启动子 酶 切 线 性 化 S基因 T7启动子 5 Cap 转录得 到 S基因 特异引 物 PCR 扩增 S基因 体外转录 加帽加尾 纯化 /脂 质 体 包被 注射 S蛋白 表达 龙头公司怎样突破放大 生 产的 瓶 颈 ？ 生 产 平 台 具 有较 强 的 延 展 性 ， mRNA疫 苗 生 产供应 链 更 重要 。 我们 认 为 ， mRNA疫苗 或治 疗 品 种 的 放 大生 产 具 有 较 强 的可复 制性 ， 核 心 是 成 功的 序 列 修 饰 和 递送 系 统 组 装 。 但放 大 生 产 产 业 链更 重 要 ， 仅 以 原料 为 例 ， 就 涉 及 酶 、 核 苷 酸 、 脂质 体等上 百 种 ， 其 中具有 合 成壁 垒 的酶 、 脂 质体 等 可能由 少 数供 应 商供 应 。 mRNA疫苗生产 流程 ， 以新冠疫苗为例 根据发表 在 华 尔 街 日 报 卫生 板 块下的 一篇 文章称 ： 辉 瑞 /BioNTech完成下图 所 示的复 制 DNA、 将 DNA转为 mRNA、 脂质体包 被 、 检 测和包装等 过程 ， 需 要 辗转三 地 （ 密 苏里州 马萨诸塞 州 密歇根 州 ）， 工艺共 计需 64天 。 13 资料来源 ： CDC， 3 Poly A尾 将携带 S蛋白的 DNA做成 质 粒 ， 转入 大 肠杆菌 中 ； 培 养 繁殖大 肠 杆 菌 ， 然后 从大肠杆菌中收获质粒 。 质粒 切 开 ， 只留下 S蛋白 的 DNA ， 然后将 该 DNA 转录成 前 mRNA 加 上 5帽 和 尾 巴 形成 mRNA ； Moderna的 mRNA还 需要 把 尿 苷 替 换成 假 尿苷 ， 以降 低 免疫原性 。 合成四种脂 质 ： 可离子化脂质 、 PEG脂质 、 DSPC 脂质 、 胆固醇 ， 每一种都需要化学合成 这 一 步 极 难 ， 将 4种 脂质 溶 解 在 乙 醇 中 、 mRNA 溶解在酸性溶 液 中 ， 然 后 将 两 种溶液通过 特 殊 设 备 ， 采 用 双 流控 技 术 进 行 混 合 ， 形成 50-100纳米 大小均 一的粒 子 ， 约为头发丝直径的 1/1000。 1.3 总结 ： 平台型技术需要平台型布局 成 立时 间 2000年 2008年 2010年 上 市时 间 2020年 2019年 2018年 序 列修 饰 未修饰 mRNA 修饰和 /或未 修 饰 mRNA 修饰 mRNA 递 送平 台 鱼 精蛋白 生 理盐水 脂 质纳 米 球 （ 自 主 研发 ） 脂质纳米球 （ License-in） 脂质纳米球 （ License-in） 疾 病类 型 传 染 病 疫 苗 ， 罕 见 病 ， 肿瘤 免 疫 （ 瘤 内注射 ） 传 染病 疫 苗 ， 罕 见 病 ， 肿 瘤免疫 （ 瘤 内 注射 ） ， 抗体 （ 静脉 ， 肝脏 ） 传 染病 疫 苗 ， 罕 见 病 ， 肿 瘤 免疫 （ 瘤内注 射 ） ， 抗 体 （ 静 脉 ， 肝脏 ） 产 品管 线 14条产品管 线 ； 4个 临 床项目 （ 29%） 28条产品管 线 ； 13个临 床 项目 （ 46%） 24条产品管 线 ； 15个临床 项目 （ 63%） 当前市值 * 91.92亿美元 793.03亿美元 1419.80亿美元 什么拉开了 mRNA“三巨头 ” 的管 线 数量 和 市值 差 异 ？ 失之毫厘 ， 谬以千里 ： 序列修饰 、 递送平台技术的细微差异 ， 对管线临床 、 上市的节奏影响巨大 。 *更新 于 2021年 7月 30日 14 资料来源 ： Wind， 公 司 官网 ， 1.4 总结 ： 平台型技术需要平台型布局 核苷修 饰 技术 Moderna在成立之 初 的重 点 之一 ， 就是 找 到能 够 绕开 假 尿嘧 啶 专利 的 新的 修 饰方 法 找到 了 1-甲 基 假尿 嘧 啶 ， 并 在 2014年获 得 了多 项 专利 授 权 。 （ 尿嘧 啶是目前已知 mRNA中唯一可修饰的碱基 ） 递送技术 LNP为目 前 工 业界 唯 一广 泛 认 可 、 运用 的 递送 系 统 ； Moderna通过自 研 突破 专 利壁 垒 ， 是 少 数独 立 掌握 递 送技 术 的公 司 之 一 。 规模化 生 产 Moderna对传统体外转 录 mRNA技 术进行提 升 （ CN109937253A）， 具有较低的免疫原 性 ， 且具有翻译质量和数量更优的蛋白质的特 性 ， 并开 发了 mRNA疫苗 的质 控 评价 标 准 （ WO2019036670A2）， 其 大规 模 生产 能 力 已 在 新冠 疫 情中 得 到验 证 。 15 资料来源 ： Biotechnology Advances， CNABS， DWPI， 贯穿上下游的技术平台 布 局是 Biotech进化 论 的基础 纵观 Moderna的专利演进路 线 ， 涉及了载 体 、 RNA合成 方法 、 递送材 料 、 抗原免疫性以及质控评价方法等 多 个 技术分支 ， 各分支间又密切关联 ， 相辅相成 。 Moderna专 利 技 术演进 2014年 2015年 2016年 2017年 CN106659803A mRNA疫苗制备方法 CN108472309A 水痘带 状疱疹病毒 mRNA疫苗 CN108472355A 单纯疱 疹病毒 mRNA疫苗 CN108472354A 呼吸道 合胞病毒 mRNA疫苗 CN109310751A 广谱流 感病毒 mRNA疫苗 WO2017070626A3 呼吸道 病毒 mRNA疫苗 US20200197510A1 冠状病 毒 mRNA疫苗 CN110167587A H7N9/H10N8 mRNA疫苗 WO2018075980A1 人类巨 细胞病 毒 mRNA疫苗 CN109937253A 高纯度 RNA制 备方法 WO2018170270A1 水痘带 状疱疹病 毒 mRNA疫苗 WO2018170260A1 呼吸道 合胞病 毒 mRNA疫苗 WO2018200737A1 单纯性 疱疹病 毒 mRNA疫苗 WO2019036670A2 mRNA疫苗疫苗质量 评价方法 CN110520409A 用于细 胞内递 送 mRNA疫苗的 化合物 WO2019055807A1 融合 JEV信号肽的寨卡病毒 mRNA疫苗 1.4 总结 ： 管线是结果 ， 平台技术贯穿是核心 平台 管线 ， 原因 结果 我们认为 ， mRNA疫苗及治疗 领 域可能没 有 “ 先 发优 势 ” ， 但 通 过 Licensed-in 等方式迭代 （ 如 LNP组 装系 统 、 基 因 编辑 系 统等 ） 也可 能 弯道 超 车 ； 管线数 量 及推进速度是 技 术平台质量的 结 果 ， 公司选择上优 选 具有上下游 技 术平台布局 的 Biotech， 次 选 在某 个 利基 领 域具 有 独特 优 势的 公司 。 蛋白质替代疗法 癌症免疫治疗 传染病预防 调节细 胞命运 /终点 BioNTech产 品 管 线 图 CureVac产品 管 线 图 1.4 传染病预防 /癌症 免 疫 传染病预防 /癌症 免 疫 /蛋 白 质替 代 疗法 16 资料来源 ： 各公司官网 ， mRNA公司商业化 ： 杠 杆 & 保障 02 17 商业化 ： 寻找技术之外影响速度的核心变量 18 合作伙伴 、 合作形式共 同 影响 临 床 &上 市 速度 从结果上看 ， BioNTech临 床 推进 快 、 上 市 注册 快 ， 我 们 认为 和 公司 较 前瞻 的 合作 方 式有 关 。 2.1 2020年 2月 2021年 4月 2020年 6月 2021年 8月 2021年 1月 2021年 10月 2021年 4月 2020.2.24： 将新冠病毒 疫苗送往临床一期 2020.3.16： NIH正式开展 临床一期试验 2020.4.27： 正式在 FDA 递交临床二期试验 2020.5.29： 临床二期 First Participants dosed 2020.7.8： 临床二期试验 Completes Enrollment 2020.7.27： 临床三期 COVE试验开展 2020.10.22： 临床三期 COVE Complete Enrollment 2020.11.30： 完 成临床三 期 COVE主要 终点且在 FDA申请紧急 使用 2020.12.10： 开展青少年 临床 2/3期试验 2021.2.24： 针对变异株 的 mRNA-1273.351开展 临床试验 2021.3.15： 新一代抗新 冠疫苗 mRNA-1283开始 临床一期试验 2021.3.16： 儿童用新冠 疫苗临床 2/3期 Completes Enrollment 2021.5.25： 新冠青少年 临床三期 COVE试验达到 主要终点 2020.3.16： 与复星医药 展开战略合作 2020.4.22： 正式在欧洲 开展临床一期 2020.4.29： 德国临床 1/2 期正式用药 2020.7.13： 进入 FDA快 速审核通道 2020.9.12： 全球关键临 床试验扩大 2020.11.9： 临床三期中 期结果达到临床终点 2020.11.20： 在美国申请 紧急上市 2020.12.9： 在英 国上市 （ 全球第一 ） 2021.2.18： 开展怀孕妇 女新冠疫苗临床 2021.3.31： 青少年新冠 疫苗临床三期结果有效 率 100% 2020.3.17： 与辉瑞开展 共同开发的战略合作 2020.7.27： 全球 2/3期 Pivotal临床试验开展 2020.12.20： 欧盟 上市获 批 （ 欧盟第一 ） 2020.12.11： 美 国紧急使 用获批 （ 美国第一 ） 注 ： 红色 为 Moderna ， 蓝色 为 BioNTech ， 灰色 为 CureVac 2020.1.31： 与 CEPI合作 研发新冠疫苗 2020.6.17： 在德国和比 利时开展临床一期试验 2020.7.20： 与 GSK开展 战略合作 2020.9.29： 开展临床 2b 试验 2021.1.7： 与拜耳开展新 冠疫苗合作 2021.2.12： 在 EMA提交 Rolling Submission 2021.3.22：