细胞免疫疗法：CAR-T开启中国创新药大幕.pdf

请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 行业研究 Page 1 证券研究报告 深度报告 医药保健 Table_IndustryInfo 生物科技热点技术专题研究 超配 （维持评级） 2018 年 04 月 04 日 一年该行业与 沪深 300 走势比较 行业专题 CAR-T 开启中国创新药大幕 生物科技热点技术系列之二 细胞免疫疗法 CAR-T 是未来十年全球生物科技最大风口，中国有希望弯道超车 过去十年全球单抗药物大发展，中国生物仿制药刚开始快速发展；未来十年我们判断全球进入细胞免疫治疗大发展时期 ， 中国则有望同步发展 。 2017 年 堪称CAR-T 疗法元年，中国相关政策 细胞治疗产品研究与评价技术指导原则 也于年底终于 落地 ，为中国企业创新和申报 临床上市 奠定基础 。 CAR-T 疗法 中外代 差 不大， 是中国药企最有可能与全球巨头同台竞技的生物 科技 领域 。 国际市场 ： 2 款 产品上市 ， 多 起巨额并购，大型药企纷纷伺机进入 国际市场以诺华、 Kite 以及 Juno 三家为首，伴随 2017 年产品上市及临床进展，股价一路上涨。同时高 价并购 层出不穷， Gilead 以 110 亿美元收购 Kite， Celgene以 90 亿美元收购 Juno。 Bluebird 持续上涨市值高达百亿美元， 南京 传奇母公司港股 金斯瑞 生物科技 两年内股价上涨 20 倍。未 来随着新靶点的发现和技术的不断进步， CAR-T 治疗领域有望从血液相关肿瘤疾病发展到治疗实体瘤，从自体疗法到通用（异 体）治疗，临床上也有望从癌症三线疗法上升至一线疗法，市场空间 有 望 在 2028 年 达到近百亿美元 。 国内 市场：临床研究数量 超过美国 ， 临床 申报 迅速推进， 首款 针对多发性骨髓瘤的 CAR-T 创新产品 有望于 2019 年上市 国 内 临床 研究发展迅速，注册 数量 已 超美国。 金斯瑞 传奇的 临床研究数据发布之后曾惊艳国际同行， 2017 年底金斯瑞 与 美国强生达成关于 传奇生物 以 BCMA 为靶点针对多发性骨髓瘤的 CAR-T 疗法 的全球许可与合作协议，强生向金斯瑞支付 3.5 亿美元头款以及后续里程碑付款，同时共同开发全球市场（其中大中华市场分成比例为 7:3，金斯瑞占 7；其它市场 5:5 分成），这项合作创下中国药企对外专利授权首付款最大金额与合作最优条件。 目前 金斯瑞 传奇 的 CAR-T 疗法 已率先 获批进入正式临床 ， 博生吉 、 科济生物 、 恒润达生、成都银河等 也 陆续申请临床 。 由于 可能部分认可前期临床，且罕见病入组人数要求不高 ，首款产品 2019年有望上市。 风险 提示 临床 试验结果不 达 预期； 严重不良反应等。 投资 建议：优质标的稀缺，风口到来 推荐 高配 细胞免疫治疗作为创新药 领域 中 的重要方向 ， 2018 年随着海内外研发、临床、上市等进度推进，有望成为贯穿全年的投资主线之一。国内上市公司标的稀缺，重点关注 金斯瑞生物科技（ 01548.HK） （旗下南京传奇国内首个临床获批）， 安科生物（ 300009.SZ）（ 投资博生吉 ，已申报临床）； 佐力药业 （投资科济生物，已申报临床）； 复星医药（ 600196.SH） （和 kite 合作推进产品商业化）等。 重点公司盈利预测及投资评级 公司 公司 投资 昨收盘 总市值 EPS PE 代码 名称 评级 （元） （百万元） 2018E 2019E 2018E 2019E 01548 金斯瑞生物科技 买入 25.20 43,602 0.18 0.22 140.0 114.5 300009 安科生物 增持 28.01 19,814 0.50 0.63 56.0 44.5 资料来源： Wind、国信证券经济研究所预测 注：金斯瑞生物的股价、市值、 EPS 单位为港元 相关研究报告： 创新药盘点系列报告（ 2）： GLP-1 受体激动剂：独领风骚的降糖药 2018-04-02 创新药盘点系列报告（ 1）：特立帕肽：骨质酥松药物升级在即 2018-03-12 单抗行业专题研究：拥抱蓝海，风起“抗”林 2018-02-05 创新型制剂新药 -站在巨人肩膀的攀登之旅 2017-10-20 证券分析师：江维娜 电话： 021-60933157 E-MAIL： jiangwnguosen 证券投资咨询执业资格证书编码： S0980515060001 证券分析师：谢长雁 电话： 0755-82133263 E-MAIL： xiecyguosen 证券投资咨询执业资格证书编码： S0980517100003 联系人：朱寒青 电话： 0755-81981837 E-MAIL： zhuhanqingguosen 独立性声明： 作者保证报告所采用的数据均来自合规渠道，分析逻辑基于本人的职业理解，通过合理判断并得出结论，力求客观、公正，其结论不受其它任何第三方的授意、影响，特此声明 0.60.81.01.21.4A/17 J/17 A/17 O/17 D/17 F/18医药保健 沪深 300 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 2 前言 ： 创新 的年代，呼唤创新药的 标杆 。 近年来，中国医药创新能力和产出均快速提高，从原料药、低端制剂、高端制剂、 me too、 me better、 me best 逐步爬升；医药企业新药研发领域的投资热度也空前高涨，研发费用投入逐渐加大；随着 海外高层次人才 引进，生物医药领域涌现出更多领军人物；创新政策陆续出台，促进医药产业转型，中国的生物技术产业正在强势崛起。 国 信证券 医药小组 长期关注海 内 外前沿 生物 科技进展，曾发表 系列研究报告，聚焦前沿领域，陆续关注了基因测序、精准治疗、转基因免疫细胞疗法等领域。自 2016 年 2 月发布过继细胞疗法行业专题研究：活的靶向药 转基因免疫细胞疗法前沿探索 起，我们对细胞免疫疗法领域持续关注。 CAR-T 技术很可能是 中国 生物医药弯道超车的最好领域。 2017 年全球生物科技最大“风口”无疑是肿瘤细胞免疫治疗， 2017 年也被称为细胞免疫治疗元年。继以 PD-1/PD-L1 为代表的免疫检查点抑制剂药物在癌症研究和治疗领域大放异彩， CAR-T 疗法更成为有望战胜癌症的重磅“武器”。美国 FDA 先后批准了诺华的 KymriahTM以及凯特的 YescartaTM两款 CAR-T 疗法，分别针对白血病和淋巴瘤；凭借 CAR-T 疗法的领先地位，凯特被吉利德以119 亿美元收购。在 2017 年年中的 ASCO（ 美国 临床肿瘤学会 ） 年会 和年底的ASH（美国血液学 学会 ） 年会 上，来自中国的南京传奇公司（其母公司为港股金斯瑞生物科技 01548.HK）因针对多发性骨髓瘤的临床优异数据成为备受瞩目的一匹黑马。 2017 年底，美国强生与金斯瑞达成关于该 CAR-T 产品的全球许可与合作协议，强生向金斯瑞支付 3.5 亿美元 头款以及后续里程碑付款，同时共同开发全球市场（其中大中华市场分成比例为 7:3，金斯瑞占 7；其它市场5:5 分成），这项合作创下中国药企对外专利授权首付款最大金额与合作最优条件，显示了中国优秀公司并未缺席这一轮全球生物技术最大风口并握有主动权。 在生物科技领域，过去 10 多年，单抗药物在全球大发展，而中国作为滞后发展的跟随者，目前才刚刚进入生物仿制药（ Biosimilar）爆发期。与单抗药物发展的前后明显代差不同，可以预见，细胞免疫治疗将是中国药企最有可能与全球巨头同台竞技的生物制药领域，也将是未来 10 年制药行业最热门的领域。 近期我们发表了 单抗行业专题研究：拥抱蓝海，风起“抗”林 ， 报告中介绍了单抗领域 最新 研发进展，中国已经涌现出一批研发实力 和产能 都可圈可点的企业，与欧美差距渐小；而细胞免疫治疗领域则是中 国 有望 率先实现弯道超车 、实现 First in class 的 创新药领域。 2017 年我们 欣喜 地 看到 国际巨头 公司的两个CAR-T 产品获批上市，而 这一领域的 国内进展也 十分迅速 ， 港股金斯瑞生物科技下属南京传奇 临床效果 优异 ，以南京传奇为首的 一系列国内细胞治疗研发企业近期相继 报 临床 试验 。 中国 CAR-T 临床试验注册数量已和美国不相上下， 甚至 进度方面也有部分领先 ，如 金斯瑞 的 BCMA靶点 CAR-T 临床进度全球领先 ，非常令人振奋。 2017 年底，细胞免疫治疗的指导细则落地，在中国政策对创新药的大力扶持下， 2018 年很有可能实现产品临床推进 、 甚至上市。 细胞免疫治疗 有望 成为贯穿 全年 的 投资 主线之一 ，在此 我们 将 向 投资者介绍近期 细胞免疫疗法的前沿进展和相关重要企业 ，以及在研发突破后产品商业化所要面临的挑战。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 3 附：国信医药生物科技及创新领域 系列 报告 列表 ： 创新药盘点系列报告（ 2）： GLP-1 受体激动剂：独领风骚的降糖药 2018-04-02 创新药盘点系列报告（ 1）：特立帕肽：骨质酥松药物升级在即 2018-03-12 单抗行业专题研究：拥抱蓝海，风起“抗”林 2018-02-05 创新型制剂新药 -站在巨人肩膀的攀登之旅 2017-10-20 创新药行业研究 -他山之石：台湾制药行业发展的启示 2016-10-13 过继细胞疗法行业专题研究：活的靶向药 转基因免疫细胞疗法前沿探索2016-02-17 基因测序行业专题研究：基因检测的蓝海，液体活检迅速崛起 2016-01-13 海外医药行业技术专题：西方遇到东方 -硅谷行见闻 2015-12-24 基因测序行业专题研究： DNA 的精准魔法 2015-10-12 海外专题研究：纳斯达克生物技术指数强势之谜 冰与火之歌：技术的游戏 2015-09-28 全球视野看中国医药投资 估值鸿沟带来机遇 2015-04-01 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 4 投资摘要 关键结论与投资建议 2017 年 8 月和 10 月诺华的 Kymriah （ CTL-019）、 Kite 的 Yescarta (KTE-C19)相继获批和 上市， 拉开 CAR-T 疗法商业化序幕。国际市场以诺华、 Kite 及 Juno三家为首，伴随产品上市及临床进展， 2017 年 股价一路上涨。 Bluebird 持续上涨市值高达百亿美元，南京传奇母公司港股金斯瑞生物科技两年内股价上涨 20倍。 资本市场青睐 创新 技术公司， 不惜高价并购： Gilead 已高价收购 Kite，Celgene 也 将 Juno 收入囊中。 CAR-T 领域最初的研发重点集中在 CD19 靶点，治疗血液相关肿瘤疾病，随着新靶点的临床试验开展和实体瘤研究进展，治疗领域扩大成为可能， 市场空间巨大 。 CAR-T 领域是为数不多中国创新进度基本与国际接轨的领域。 2017 年底国内推出细胞治疗产品研究与评价技术指导原则， 政策落地 有力推动国内 CAR-T产业化。南京传奇生物 CAR-T 技术产品以 BCMA 为靶点，治愈率高，临床 试验 申请获 批 ，为全国首例。紧跟其后还有恒润达生、成都银河、科 济生物、博生 吉等陆续申报。国内临床 试验 数量 超过美国， 有望实现弯道超车 。 商业化前景逐渐明朗，医保支付亟待解决，技术发展有望降低 成本。 目前 CAR-T疗法还没进入美国医保支付系统，诺华和 kite的定价分别为 47.5和 37万美元。诺华考虑对 Kymriah 采取按疗效付费方式，海外正在探讨如何纳入医保支付系统，一旦解决将迅速扩大商业化规模。而质 量 控 制标准的完善、自动化生产 等技术的发展有望降低 CAR-T 成本。 细胞免疫 治疗是 创新药 领域有望 2018 年 陆续落地的重要方向。 金斯瑞生物科技下属南京传奇 率先获批临床实验，揭开 国内细胞治疗研发企业临床 试验序幕 ，加上我国政策已经落地， 预计 2019 年很可能迅速批准和实现上市， 这一领域可能 将是我国率先实现弯道超 车 的 创新药领域。 2018 年 随着海内外研发、临床、上市 等 进度 ，细胞免疫治疗很可能 成为贯穿 全年 的 投资 主线之一。 推荐标的：主要 关注 临床进度领先、综合技术强、具有终端医院资源的企业。重点关注金斯瑞生物科技（ 01548.HK）（旗下南京传奇国内首个临床获批），安科生物（ 300009.SZ）（ 投资博生吉 ，已申报临床）；佐力药业（投资科济生物，已申报临床） ；复星医药（ 600196.SH）（和 kite 合作推进产品商业化） 等。 核心假设或逻辑 第一，免疫细胞治疗在血液瘤治疗方面已经成熟，实体瘤治疗方面随着技术飞速进展未来也将迎来曙光，市场空间巨大； 第二，商业化面临的质控技术和自动化生产的问题还在前期研究解决阶段，有海外诺华等大公司的前期经验，后期有望逐步得到解决，医保支付也在积极探索中 ，一旦解决将带来巨大市场 ； 第三，创新突破性技术公司股价紧跟研发进展，美国资本市场表现优秀，并购机会多，国内也存在主题性投资机会。 与市场预期不同之处 我们不仅对海内外临床进展、各公司 最新 的研发突破做了全面梳理，也对新靶点、实体瘤治疗 、通用型 CAR-T 等前沿领域进 行了 介绍 。 第一，市场仅关注热门靶点 CD19，而我们认为该靶点研究扎堆，另辟蹊径、研究其他有效靶点，可能通过独特技术杀出重围，如金斯瑞生物科技的 BCMA靶点是国内独 特、 进展最快，疗效优异 的，非常值得关注 ； 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 5 第二，市场仅关注研发情况，忽略了产业化可能遇到的挑战，我们对 商业化中的质 量 控 制 、 海外 质控标准 、 自动化生产、专利 领域的挑战 、 以及 医保支付等方面 也 进行了 介绍和 分析。 股价变化的催化因素 国内临床试验进展或获批； 海外 标杆企业或具有特色 技术 企业临床结果 进展 ； 主题相关并购事件； 医保支付政策 出台。 核心假设或逻辑的主要风险 临床 试验结果不如预期； 副作用事件等 。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 6 内容目录 股价变化的催化因素 . 5 核心假设或逻辑的主要风险 . 5 海内外 CAR-T 研发进展迅速 . 9 国内上市公司和海外主流公司比较 . 9 美国 CAR-T 公司股价跟随研究进展涨幅较大 . 10 国际 CAR-T 领域获突破，资本并购事件频出 . 12 Novartis：率先推出全球首个上市的 CAR-T 产品 Kymriah (CTL-019) . 14 Kite Pharma（已被 Gilead 收购）推出全球第二例获 FDA 批准上市的 CAR-T 产品Yescarta (KTE-C19) . 17 诺华 Kymriah 以及 Kite 的 Yescarta 产品对比 . 21 JUNO：阶段性成果出炉，将被新基收购 . 22 Celgene 并购 CAR-T 领域巨头 JUNO . 23 Bluebird：针对性研发靶向 BCMA 的 CAR-T 产品，取得阶段性成果 . 25 Cellectis：独具特色，着手异体通用型 CAR-T 细胞开发 . 27 Sorrento：拥有全球最大的人源化抗体库平台，独特的 CD38 靶点即将临床 . 29 Bellicum：专注分子开关，力求突破研发第五代 CAR-T 疗法 . 29 Adaptimmune：主攻 TCR-T 技术， 与 GSK 合作 NY-ESO-1 靶点产品 . 31 Tmunity：明星企业， CAR-T 领域先驱 Carl June 创立 . 33 国内 CAR-T 研发及产业化势头强劲，有望实现弯道超车 . 34 国内政策终出台，加速 CAR-T 上市进程 . 35 国内研究推进迅速，南京传奇开启临床试验获批序幕 . 36 金斯瑞生物：靶向 BCMA 的 CAR-T 疗效优异，临床申请全国首家获批 . 38 安科生物：参股博生吉重点覆盖 CAR-T 和 CAR-NK 等细胞治疗领域 . 40 复星医药，联手 Kite 引入 CAR-T 上市产品 Yescarta . 42 佐力药业：投资科济生物布局 CAR-T 领域 . 42 西比曼：纳斯达克上市，与 GE 合作推进 GMP . 43 银河生物：增资马力喏并携手四川大学合作开发 CAR-T 产品 . 44 CAR-T 最新研发进展：新靶点、实体瘤、通用型 . 45 新靶点逐步发现 . 45 实体瘤治疗科研领域屡获突破 . 50 通用型 CAR-T 研发一波三折，仍任重道远 . 51 CAR-T 商业化的关键问题探讨 . 53 CAR-T 质量控制 . 53 CAR-T 自动化生产 . 55 CAR-T 专利 . 57 商业支付 . 59 投资建议：国内标的公司 . 60 金斯瑞生物科技：首个国内 CAR-T 临床试验获批，有望最先获批上市 . 60 安科生 物：成长性 +精准医疗主题 . 61 重点公司盈利预测及估值 . 62 附录： CAR-T 肿瘤免疫疗法技术 . 63 国信证券投资评级 . 68 分析师承诺 . 68 风险提示 . 68 证券投资咨询业务的说明 . 68 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 7 图表 目录 图 1：全球 CAR-T 领域注册临床试验分布 . 9 图 2：纳斯达克生物技术指数 2017 年走势 . 12 图 3： Loncar 癌症免疫疗法指数 2017 年走势 . 12 图 4：诺华 Kymriah (CTL019)试验 JULIET 数据 . 15 图 5：诺华 Kymriah (CTL019)试验 JULIET 副作用数据 . 15 图 6： 诺华 2017 年以来股价变化与催化因素 . 16 图 7： Kite 制药 2017 年股价走势及驱动因素 . 20 图 8：吉利德近年并购业务整理 . 21 图 9： 对比 Kymriah 及 Yescarta 两款产品 . 21 图 10： Juno 公司 2017 年以来股价走势及驱动因素 . 24 图 11： BluebirdBio 产品研发管线概览 . 25 图 12： bb2121 试验阶段性成果 . 26 图 13： Bluebird Bio 2017 年股价走势及驱动因素 . 27 图 14： Cellectis 相关产品概览 . 28 图 15： rimiducid 分子开关作用机制 . 29 图 16： Bellicum 靶向 PSCA 的 GoCAR-T 产品体外试验结果 . 30 图 17 ： Bellicum 相关产品研发管线及进展 . 31 图 18： Adaptimmune 的 TCR-T 研发管线 . 32 图 19： Adaptimmune 在滑膜肉瘤上的临床结果优秀 . 32 图 20： Adaptimmune 筛选高亲和性 TCR 技术 . 33 图 21： Adaptimmune 与 Universal 细胞合作异体 TCR-T . 33 图 22： Tmunity 研发管线介绍 . 34 图 23： LCAR-B38M 治疗效果图谱 . 39 图 24：金斯瑞南京传奇创新的多靶点 /多表位技术 . 40 图 25： CD26 水平不同的 T 细胞对癌细胞的作用水平也不相同 . 51 图 26： Cellectis 公司 UCART 技术思路 . 52 图 27： CRISPR 主要步骤 . 52 图 28： FACT 指导原则中关于免疫细胞传输中质量控制的考量 . 54 图 29： Asmptote 产品 VIA FreezeTM . 55 图 30： CAR-TXpress 技术过程概览 . 56 图 31： CAR-T 主要技术过程 . 63 图 32： CAR-T 细胞结构域设计思路 . 64 图 33：各代 CAR-T 技术分子图谱 . 65 图 34： CAR-T 细胞免疫疗法主要毒副作用 . 67 表 1： CAR-T 美国主要机构临床试验进展 . 10 表 2： Loncar 癌症免疫疗法指数成分股 . 12 表 3：国外主要 CAR-T 产品信息 . 13 表 4：主要公司 CD19 靶点 CAR-T 数据对比 . 13 表 5： Kymriah 最新多中心试验 Eliana 数据 (r/rALL)（ 2018 年 1 月 31 日） . 16 表 6： Kite 申请 FDA 审批时采用的 ZUMA-1 Pivot trials 数据 . 17 表 7： Kite 药业 CAR-T 业务研发进展 . 18 表 8： Kite 药业 TCR-T 业务研发进展 . 18 表 9： CAR-T 和 TCR-T 细胞特性对比 . 19 表 10： Kymriah 及 Yescarta 相关信息对比 . 22 表 11： JUNO CAR-T 产品核心研发管线 . 23