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1 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 报告日期： 2020年 2月 24日 1. 全球中枢神经系统药物市场 随着社会发展和生活水平的提高，人类寿命逐渐延长，人口 老龄化进程加快，中枢神经系统（ CNS）疾病的发病率也逐渐升 高，帕金森病、痴呆症等老年病严重危害人类健康和生存质量。 另外，生活节奏的加快、各种竞争的加剧，使得精神压力增大， 导致焦虑症和抑郁症等精神疾病的发病率迅速上升。全球性的人 口老龄化及抑郁症发病率的快速上升，是推动全球中枢神经类药 物销量迅速增加的主要原因。 1.1. 中枢系统疾病简介 中枢神经系统（ central nervous system=CNS）是神经系统 的主要部分，包括位于椎管内的脊髓和位于颅腔内的脑；由明显 的脑神经节、神经索或脑和脊髓以及它们之间的连接成分组成。 在中枢神经系统内大量神经细胞聚 集在一起，有机地构成网络或 回路；其主要功能是传递、储存和加工信息，产生各种心理活动， 支配与控制动物的全部行为。脑和脊髓产生的疾病即被称为中枢 神经系统疾病，例如脑部的疾病，包括脑血管病、帕金森病、阿 尔兹海默症、脑肿瘤、脑炎等，脊髓包括脊髓炎、脊髓的脱髓鞘、 脊髓的压迫症、脊髓的肿瘤等。除了器质性疾病，中枢神经系统 还有许多精神障碍疾病，如抑郁症，焦虑症，自闭症，精神分裂 症，创伤后应激障碍（ PTSD）等。 2 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 1.2. 中枢神经类药物概括 中枢兴奋药 镇静催眠药 神经系统类药物 抗帕金森病药 抗痴呆药 其他药类 抗癫痫药 抗抑郁药 中枢神经类药物 精神障碍药 抗焦虑药 抗精神病药 抗狂躁药 其他药物 1.3. 全球中枢神经系统药物市场现状 国际著名咨询公司 Frost 大多数发 作类型可选用丙戊酸钠、拉莫三嗪、开普兰、苯巴比妥 ;失神发 21 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 作首选乙琥胺或者丙戊酸钠 ;卡马西平、奥卡西平可以加重失神 发作和肌阵挛发作。单药治疗无效时可以考虑合理的多种药物治 疗，应选择不同机制的抗癫痫药物合用，目前推荐的常用联合用 药丙戊酸钠、拉莫三嗪、妥泰 ;丙戊酸钠、拉莫三嗪、开普兰。 目前认为，至少持续 3年以上无癫痫发作时，才可考虑是否可以 逐渐停药。停药过程需要 1年左右时间。 3.7. 头痛 头痛是临床常见的症状，通常将局限于头颅上半部，包括眉 弓、耳轮上 缘和枕外隆突连线以上部位的疼痛统称头痛。头痛病 因繁多，神经痛、颅内感染、颅内占位病变、脑血管疾病、颅外 头面部疾病、以及全身疾病如急性感染、中毒等均可导致头痛。 对于头痛的止痛药物包括：非甾体抗炎止痛药、中枢性止痛 药和麻醉性止痛药。 非甾体抗炎止痛药具有疗效确切，没有成瘾性优点，是头痛 最常使用的止痛药，这类药物包括阿司匹林、布洛芬、消炎痛、 扑热息痛、保泰松、罗非昔布、塞来昔布等。 以曲马多为代表中枢性止痛药，属于二类精神药品，为非麻 醉性止痛药，止痛作用比一般的解热止痛药要强，主要用于中、 重度程度头痛和各种术后及癌性病变疼痛等。 以吗啡、杜冷丁等阿片类药为代表麻醉性止痛药，止痛作用 最强，但长期使用会成瘾。这类药物仅用于晚期癌症病人。除此， 还有部分中药复方头痛止痛药，这类药物对于缓解和预防头痛有 22 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 一定帮助。 4. 中枢神经系统领域药物研发现状及热点 根据相关数据分析， FDA在 2012至 2016年间批准的，用于 治疗中枢神经系统疾病的治疗方法只有 12种， 2007至 2011年批 准了 19种。相比之下， FDA在 2007至 2016年间批准的新肿瘤疗 法有 74种。尽管神经科学研究取得了长足进展，获批的中枢神 经系统疾病新药数量却很小，真正具有新作用机制的药物更是 罕见，由于人类对中枢神经系统机制研究的不全面，中枢神经 系统药物的开发成为了人类的困局。 4.1. 中枢神经系统药物研发困难 相比较周围神经系统，中枢神经系统不具有再生能力，因 为周围神经系统的损伤往往不会造成神经元的死亡，而成熟的 神经元不具有增殖再生的能力。目前人类还没有能力能够让神 经元再生，对神 经元运作的机制了解也并不全面，这也造成了 中枢系统疾病新药研发的难度。 表 6 2010-2017 年各治疗领域药物研发成功率 23 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 神经系统药物研发成功率最低，新药开发缓慢。 4.2. 主流中枢系统疾病药物研发进展 （ 1） 阿尔兹海默症（ AD） 目前我们对于阿尔茨海默病的疾病特征已经有了比较清楚的认 识，比如斑块以及缠结、神经元死亡以及记忆力衰退等等。但 到底疾病从何而来，是如何开始的呢。阿尔茨海默病的发展过 程缓慢，针对如何发病现在主要存在三种假说：淀粉蛋白级 联假说、 APOE4假说和 Tau蛋白假说。 淀粉蛋白级联假说（ Amyloid cascade hypothesis）：部分学者 认为该疾病起始于脑内淀粉蛋白的形成，而神经元细胞死 亡、记忆力衰退以及痴呆症都是淀粉蛋白对脑内破坏引 起的二 级事件。由神经元产生的淀粉蛋白片段在细胞外不断累积导致 16% 27% 71% 9% 23% 59% 9% 20% 75% 7% 15% 81% 7% 14% 52% 4% 10% 46% 3% 8% 46% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 期 期 期 2010-2017年各治疗领域药物研发成功 率 抗感染 癌症 内分泌、代谢 呼吸疾病 肌肉骨骼 心血管 神经系统 24 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 斑块的形成。随着时间的推移斑块体积增大并逐渐开始影响正 常神经元细胞间的通讯，从而影响神经元的正常功能，引发神 经元内缠结的形成，最终导致神经元的死亡。该理论有众多证 据支持，比如在 1995年科学家证实携带人 APP突变基因的小鼠 脑内会产生淀粉蛋白斑块以及认知功能也会下降。淀粉蛋白级 联假说不仅对疾病的进程提出了相对合理的假设，更重要的是 它为新药研发提供了切实可行的靶点。 1992年，杜克大学的 Allen Roses与同事 发现 APOE4携带者的早 发型和迟发型阿尔茨海默病风险均明显升高，携带一个基因拷 贝会使风险提高 4倍，而携带两个基因拷贝将会使风险提高 12 倍。 APOE4会影响脑内血糖的正常摄取，使脑内处于能量缺乏 的状态。相比 APOE2和 APOE3携带者， APOE4携带者血糖代谢 速率更低。大脑由于处于长期的能量缺乏状态会导致神经元功 能受损，进而导致斑块和缠结的形成，最终导致神经元凋亡。 由于神经元很难再生，所以该过程并不可逆，神经元只能逐个 死亡。 APOE4理论相比淀粉蛋白理论对疾病的起源有更加清楚 的解释，但很遗憾的是我们很难针对 APOE4假说研发新药。 以上两种理论都存在很多缺陷，所以也为 Tau蛋白理论的提出 提供了可能。 Tau蛋白 （微管相关蛋白， Tubulin associated unit）的主要功能之一是维持轴突微管的稳定性。 Tau蛋白的过 度磷酸化会导致神经元内缠结的形成，致使微管脱落并影响神 经递质以及其他物质在神经元内的运输，并逐渐导致突触退 25 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 化，轴突消失，最后只剩下神经元残存的细胞体。 Tau蛋白理论 的独特之处在于它并没有阐述发病的诱因。无论引发疾病的是 淀粉蛋白还是 APOE4，亦或是其他因素 (可能非常多 )，最重要 的是他们都会引起神经元走向共同的命运： Tau蛋白的异常磷酸 化以及突触退化和神经元的死亡。 Tau蛋白假说为新药开发提供 了新的靶点。 靶向一：清除淀粉蛋白 位于洛杉矶的生物技术公司 Athena Neurosciences 率先开始了靶 向淀粉蛋白的征程。他们的策略很简单但却非常的大胆：开发 清除淀粉蛋白的疫苗。该疫苗的名称为 AN-1792，通过合成 淀粉蛋白来诱导人体产生免疫反应，产生淀粉蛋白特异性抗 体，而如果一部分抗体进入大脑的话，会帮助清除脑内的淀粉 蛋白及其形成的斑块。 Athena 于 1996年被 lan公司收购。 1997 到 2000年，他们在多种动物模型中验证了该疫苗的有效性，随 即 lan与 Wyeth公司开始了 AN-1792的临床试验，使其成为第一 个进入临床的靶向淀粉蛋白的疗法。但结果却是灾难性的： II 期临床试验中有 16位病人出现严重的脑炎，该试验被立即中 止。但即使该临床试验被中止，病人的随访并没有结束。临床 数据分析发现虽然产生免疫应答的比例很低，但体内能够诱导 产生抗体的病人在语言，注意力，记忆力以及自我护理等方面 优于未产生抗体的病人。所以他们改变了策略，重新设计了新 的疫苗： Bapineuzumab。与 AN-1792不同， Bapineuzumab 26 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 为单克隆抗体，不需要首先诱导人体产生免疫应答便可直接与 淀粉蛋白结合，从而降低了 脑炎的风险。但该疗法并未取得成 功。在所有三期临床试验中，相比安慰剂， Bapineuzumab均不 能改善记忆力或是其他认知功能。 同时期的礼来公司也有一款靶向淀粉蛋白的药物 Solanezumab进 入临床试验，该药物能够清除游离的 beta淀粉蛋白。早期的临 床试验显示 Solanezumab的安全性良好。之后的两项三期临床 EXPEDITION 1/2总共招募了超过两千名病人，然而结果却显示 Solanezumab并不能改善轻度及中度患者的记忆力及其他认知功 能的降低，也不能改善患者日 常饮食及自我护理的能力。但进 一步分析显示在患病程度最轻的患者中药物能一定程度上改善 患者的认知功能。 开发靶向淀粉蛋白的单抗并不是验证淀粉蛋白假说的唯一 方向。早在 1999年五个课题组就独立鉴定出了一种 APP（淀 粉蛋白前体蛋白）剪切酶 BACE。 BACE的基因突变能够导致其 活性升高，使其以更快的速度剪切生成淀粉蛋白。所以科学 家开始试图通过阻断 BACE的表达来减少淀粉蛋白的生成。 2003年到 2011年大量动物实验研究显示该策略会产生严重的副 作用。敲除 BACE基因后小鼠会产生失明、脊柱发育不良以及 记忆衰退等问题 。但如果抑制酶活性会产生什么效果呢？ 礼来是最早开发 BACE抑制剂的几家公司之一。虽然潜在 的导致失明的副作用一直是科学家最担心的问题，但经过不懈 27 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 努力科学家终于开发出在动物模型中没有明显副作用，并且能 够减少 淀粉蛋白形成的化合物： LY2886721。礼来将该化合物 迅速推进临床研究。该试验并不顺利。由于多位病人产生肝损 伤礼来立即中止了该研究。而默克公司却丝毫不耽搁，迅速将 Verubecestat (MK-8931)推进临床研究。早期临床研究并没有发 现明显副作用，默克公司开始大量招募病人验证药物的有效 性，而 Verubecestat也成为了首个进入三期临床的 BACE抑制 剂。然而今年 2月，默 克 公司突然宣布其 III期临床实验由于缺乏 有效性而提前终止。 靶向二： tao蛋白 当淀粉蛋白假说遭遇重重阻碍之时，一部分淀粉蛋白假说的支 持者开始转向 Tau假说。以 Tau蛋白假说为支撑的疗法主要有以 下几个方向：靶向 tau蛋白相关的激酶 /磷酸酶，或主动与被动免 疫，通过抗 Tau蛋白聚集抑制剂等策略来减少、稳定 Tau蛋白或 者抑制 Tau蛋白聚集。 2002年剑桥大学的 Wischik成立了专注于 Tau蛋白聚集抑制研究 的 TauRx Therapeutics公司，并与 2004年将首个药物亚甲蓝推进 临床试验。也许亚甲蓝天生自带光环，它是人类历史上首个合 成药物。 1891年的时候 Paul Guttmann使用该药物治疗疟疾，随 后被用于配制吉姆萨染液用于染色体的染色。二十世纪初，亚 甲蓝被用于包括抑郁症在内的其他一系列疾病的治疗，并引领 了氯丙嗪和三环类抗抑郁药的研发，同时对化工以及生物医药 28 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 等领域的发展产生了深远的影响。现在亚甲蓝主要用于高铁血 红蛋白症以及一些炎症的 治疗。听起来像是一个万能神药，但 亚甲蓝究竟能不能治疗阿尔茨海默病， 2008年 TauRx在一次会 议中公布了 II期临床试验结果，但该结果却引起了很大争议： 数据显示该药物的两个低剂量方案对于中度患者有效 (非早期 患者 )，而且临床设计方案也遭受严重质疑，会后该公司也未发 表临床试验的完整数据。之后该公司又招募了 111名病人，随后 于 2014年发表了临床试验的数据，解释称其量效关系的问题是 由亚甲蓝在胃内酸化导致的。此时该公司也已经将第二代药物 LMTM (将亚甲蓝变为稳定的还原形式以改善药代动力学性 质 )。 TauRX并没有公 开 I期临床的信息， II期临床由于公司内部 原因而终止。但该公司依然进行了三个 III期临床试验，而去年 该公司公布其中两个临床试验失败。 Tau蛋白磷酸化磷酸化与去磷酸化过程失衡导致的磷酸化状 态异常在神经纤维缠结的形成过程中可能具有非常重要的作 用，导致 Tau蛋白与微管脱离，进而相互聚集。而磷酸化状态的 异常则可能是由于激酶活性升高或者是磷酸酶活性降低导致 的。 GSK-3对于生理和病理状态下的 Tau蛋白磷酸化过程具有关 键作用。但 GSK3抑制剂的开发却异常困难，难以获得选择性高 的化合物，由于 GSK3底物太多也难以控制毒副 作用。尽管如 此，还是有一些抑制剂进入了临床研究。 Noscira公司的 tideglusib其临床 IIa期实验显示安全性良好，但接下来的 IIb期试 29 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 验却未达到临床试验终点。而磷酸酶 (如 PP2A)激动剂的开发虽 然理论上具有弥补激酶抑制剂研发失败的可能性，但目前并没 有药物进入临床试验。 由于微管与 Tau蛋白相互脱离会导致微管功能异常，致使细 胞体与轴突的物质转运过程受阻并最终导致突触功能受损，所 以微管稳定剂的开发也成了潜在的治疗该疾病的药物。微管稳 定剂是肿瘤化疗中的常用药。与 GSK3抑制剂类似，该类药物的 毒副作用也比较 难控制。 2012年百时美施贵宝 (BMS) 公司开始 临床 I期试验，评价微管稳定剂 epothilone D的安全性，但在该临 床试验结束后 BMS便终止了该适应症的开发。 如今人们希望 像开发靶向淀粉蛋白疗法一样，利用免疫系 统来清除病原性 Tau蛋白。而且跟淀粉蛋白疗法一样， Tau蛋白 的免疫疗法也分为主动免疫和被动免疫两种。主动免疫是用抗 原激活人体的免疫细胞产生对抗某一类型的病原性 Tau蛋白的抗 体，而被动免疫则是直接使用单克隆抗体。主动免疫疗法进入 临床的有两款疫苗： Axon Neuroscience SE的 AADvac-1，以及 Janssen的 ACI-35。 ACI-35正在进行 Ib期临床试验，而 AADvac-1 则将于 2019年完成有效性验证的临床试验。被动免疫疗法中艾 伯维的单抗 ABBV-8E12正在进行 II期临床试验。默克公司在 Verubecestat失败之后于日本帝人株式会社 (Teijin) 购买了一款 Tau单抗的权益。百健从 BMS公司购买的 BMS-986168也正处于 II期临床。 30 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 艾伯维（ Abbvie）与生物科技公司 Voyager合作开发一次性 治疗的基因治疗方法，为 AD药物研究开发出新路径。治疗抗体 靶向于 AD患者 的 tau蛋白，相比于常规治疗方法，基因工程药 物更易通过血 /脑屏障。 Facebook创始人 Chan / Zuckerberg计划 为研究人员拟定价值 250万美元的合同，用于创新 AD治疗方 法。 困境： 美国有超过 500万阿尔茨海默症患者，全世界有超过 4000万 的患者，且患者数量逐年增加。自 2003年 FDA批准盐酸美金刚 （ Lundbeck公司 / 丛林实验室）用于治疗中、重度 AD以来， FDA未再批准其它新药。所有已批准的 AD药物只能最小程度延 缓 AD的恶化，治疗效果不佳。 表 7 FDA批准的阿尔兹海默病 (AD) 药物 药物 适应症 FDA批 准时间 作用靶 点 多奈哌齐 所有阶段的 AD 1996 乙酰胆 碱酯酶抑制 剂 加兰他敏 轻度至中度 AD 2001 乙酰胆 碱酯酶抑制 剂 31 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 美金刚 中度至重度 AD 2003 兴奋性 氨基酸受体 拮抗剂 卡巴拉汀 所有阶段的 AD 2000 乙酰胆 碱酯酶抑制 剂 多奈哌齐 /美 金刚 中度至重度 AD 2014 乙酰胆 碱酯酶抑制 剂 （ 2） 严重抑郁症（ MDD） 近 30年来 MDD的治疗没有新的突破。目前，主要通过一线 药物进行治疗，如 SSRIs / SNRIs（选择性 5-羟色胺再摄取抑制 剂 / 5-羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂）。也有获得批准的 二线药物，如非典型抗精神病药物。 2018年 “福布斯 ”杂志报道 全球仍有 2/3新诊断的 MDD患者（尤其是老年人）没有接受治 疗。接受治疗的患者中有约 80的患者更愿意接受心理治疗而 非药物治疗，其中约 2/3的患者证明治疗有效。 Sage制药公司在过去两年开发出的两种用于治疗 MDD的药 物（ SAGE-547和 SAGE-217）均获得 FDA“突破性疗法 ” （ Breakthrough Therapy Designation ）认定。 “突破性疗法 ”对 CNS类疾病治疗的具有积极影响。 两种药物都与 GABA（ -氨基 丁酸）受体有关。 32 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 Brexanolone用于治疗产后抑郁症（ PDD），且安全性和耐 受性良好。约有 10至 20的妇女在分娩后患有 PPD，预计每 年该药的销售额将达到 15000至 20000美元。 SAGE-217用于治疗 中至中度 MMD， II期临床试验安慰剂对照研究显示，该药可显 著降低 MDD发生率。 艾尔建公司（ Allergan）研究将肉毒杆菌毒素（ Botox）注 射在 CNS用于治疗偏头痛，该研究获得成功后，对该药继续进 行治疗中至重度 MDD的疗效测试。 II期临床试验结果显示，肉 毒杆菌毒 素治疗 MDD的疗效与剂量有关， Allergan计划将 III期 临床试验延期进行。 （ 3） 精神分裂症 2018年，所有口服非典型药物均为仿制药，未出现新的抗 精神病药物。 Fellner（ 2017）在 Pharmacy Therapeutics中总结 了治疗精神分裂症的重要方面：增强药物认知、治疗负面情绪 （如社交恐惧，焦虑）、增加用药依从性（特别是选择口服药 物时），以减少患者发展为难治性精神分裂症的数量。依从性 差是精神分裂症治疗中的重要问题，至少 1/3的患者在治疗中存 在用药依从性差的问题。非典型抗精神病品牌药长效注射剂 （ LAI）在更大程度上改善了患者药物依从性和疾病的复发 率。患者应尽早接受 LAI治疗。但随机分配试验研究未证明 LAI 的依从性高于口服药物。 FDA于 2018年批准 JNJ公司的药物 Invega Sustenna，并在说 33 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 明书上标注出相较于七种传统抗精神分裂症的口服药物，使用 LAI可延迟治疗失败发生的时间，该药治疗效果可持续约六个 月，治疗失败结局包括患者被逮捕 /监禁、住院或治疗服务增 加、停药或自杀。在为期 15个月的研究中， LAI组和口服抗精 神病药物组治疗失败事件的发生率分别为 39.8、 53.7，其中 患者被逮捕 /监禁是 治疗失败中最常见结果。 FDA在 2017年批准 Neurocrine公司的药物 Ingrezza（ 40毫克 剂量）提高了药物安全性。 Ingrezza显著改善精神分裂症患者迟 发性运动障碍的症状（约 50患者迟发性运动障碍的症状得到 改善， Ingrezza组占 40，安慰剂组占 8.7）。 Ingrezza的年成 本为 60000美元，但 2017年最后一个季度 Ingrezza创造了 6400万 美元的利润。近日， Neurocrine公司宣布剂量为 80毫克的 Ingrezza已获得 FDA批准，并以与 40毫克剂量相同的价格出售， 实际上 是将 Ingrezza的价格降低一半。 JNJ因代理 LAI而在制药公司中脱颖而出，拥有多家代理 商，包括 Invega Sustenna / Invega Trinza和 Risperdal Consta，在 2017年全球销售额分别为 25.7亿美元、 8.05亿美元。阿立哌唑 （ Abilify的 LAI制剂由制造商、 Otsuka及 Lundbeck联合销售，销 售额每年接近 10亿美元。礼来公司 Zyprexa、 Relprevv的 LAI制 剂在进行 FDA风险评估计划和缓解策略（ REMS）后得到批 准，包括注射后谵妄 /镇静综合征（ delirium/sedation syndrome），故销量不高。 34 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 （ 4） 头痛预防 偏头痛的治疗以口服仿制药为主，包括 Topamax、 Inderal、 Depakote和 Blocadren。仿制药成本虽低，但不良事件的发生确 实会对患者的安全造成影响。 Allergan公司的注射用肉毒杆菌 （ Botox）被批准用于慢性偏头痛的预防。据 Allergan公司报 道， Botox在用于治疗偏头痛时，仅 2017年第 4季度全球销售额 的 20就达到 8.64亿美元。需要预防偏头痛的潜在患者有数百 万，该潜在市场为开发新药提供有利条件。 头痛预防药物研发最新进展：生物制剂较普通制剂可获得边际 收益，代理商通过单克隆抗体生物制剂降钙素基因相关肽 （ CGRP）开发新市场。代理商安进（ Amgen）在 955名患者之 中对其药物 Aimovig进行为期 6个月的疗效评估后表示，随机分 配到高剂量药物的患者中，约有 50患者偏头痛时间减少一半 或更多，安慰剂组减少 26.6。除了注射部位的酸痛，系统未 收到其他不良事件报告。 CGRP生物制剂的注射部位酸痛发生 率低于注射用肉毒杆菌。 FDA接受了 Amgen公司的生物制剂新药申请，预计将在 2018年 5月宣布最终决定。偏头痛的治疗费用大约为 8500美元， 明显低于 2015年批准用于治疗高胆固醇症的两种单克隆抗体， Repatha（立控醇）和 Praluent。 Sanofi公司 报告 Praluent在 2017年 全球的销售额为 1.93亿美元。 Amgen公司报告 Repatha在 2017年 全球的销售额为 3.19亿美元。 Amgen和 Regeneron / Sanofi两公司 35 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 均将 Repatha和 Praluent价格定为 14000美元以上，与高强度口服 他汀类药物竞争，生物制剂获得了边际收益（ marginal revenue）。 5. 中枢神经系统的市场机遇 中枢神经系统药物每年超过千亿美元的市场份额吸引着 世界各制药巨头投入巨大资金研发新药。即使未被满足的市场 需求巨大，但很多大型制药公司 正在减少或停止在该领域的投 资。中枢神经系统药物研发成功率低是制药企业削减研发项目 的主要原因。人类对中枢神经系统的认知较晚，及中枢神经系 统无与伦比的复杂性使这一领域的药物研发成为难以逾越的高 峰。然而神经科学基础研究的知识财富目前已经非常丰厚，怎 样才能成功地转化为新的治疗药物，是当前药企最需思考的事 情。 5.1. 全球脑科学研究处于窗口区 全球脑科学和类脑研究正处在重大的历史窗口期， 2016 年，“脑科学与类脑研究”被“十三五”规划纲要确定为重大 科技创新项目和工程之一，也被称为中国“脑计划”。中国 “脑计划”分两个方向：以探 索大脑秘密、攻克大脑疾病为导 向的脑科学研究和以建立和发展人工智能技术为导向的类脑研 究。“一体两翼”中的“体”是以研究脑认知的神经原理为 主，研发脑重大疾病诊治新手段和脑机智能新技术为“两 翼”。 36 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 脑科学研究突破展望： 随着脑科学 在细胞和分子水平继续取得不断的突破 ，将 为脑类疾病带来越来越多的药物治疗靶点 开始强调用整合的观点来研究脑 对神经活动的基本过程将形成更完整的认识 遗传性神经系统疾患的研究将能预测大部分疾病在个体 的未来表达或定位的缺损基因 5.2. VR 技术将应用于精神障碍疾病治疗 VR将 逐渐成为治疗抑郁症 与焦虑症的有力 手段，现代生活 节奏的加快，焦虑、抑郁等心理疾病愈来愈成为影响人们心理 健康的困扰。目前社会各界正在研究如何利用虚拟现实技术来 改善这种情况，缓解人们在生活中产生的焦虑。 近期，西班牙巴塞罗那一家 VR公司 Psious宣布获得 800万欧 元融资，本轮融资由 Sabadell Asabys、 Caixa Capital Micro II和 Caixa Capital Tic II领投， Banc Sabadell和 Carlos Gallardo参投。 Psious开发了一款疗心理疾病的 VR平台，他们计划将这笔 融 资用于该平台的继续开发和完成，将 VR应用场景扩展至焦虑 症（恐惧症、恐慌、创伤后应激障碍）治疗、压力管理、抑郁 和注意力问题（比如多动症、自闭症和精神障碍等）的治疗等 场景。 据 Psious官网介绍，其 VR治疗平台可用于医院和心理诊 所，并且支持跨平台，包括：智能手机、 VR头显和生物反馈传 37 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 感器。它的特点是，医生可以在电脑屏幕中看到病人在 VR中看 到的实时画面、病人监控数据、自动生成的报告，还能够控制 病人看到的内容。 VR治疗平台在未来将会成为治疗精神障碍疾病的有力方 式，并带来巨大的市场收益。 5.3. 阿尔兹海默症将成为最大 市场蓝海 全世界每年有超过一千万人罹患癌症，阿尔茨海默病的发 病率虽然不及癌症但全世界范围内也有超过四千万的病人。一 种疾病让患者死于细胞的恶性增殖，而另一种疾病却使患者脑 内神经元大批的死亡。 1971年时任美国总统理查德 尼克松签署 了国家癌症法创立国家癌症研究计划。此后的四十多年癌 症治疗领域经历了很大变化，无论是手术，放化疗，靶向疗法 还是免疫疗法，癌症患者治疗方案的选择越来越多。多种癌症 治愈率提升死亡率下降的同时是我们对于疾病无论是分子层面 还是整体层面更加深入的认识。而过去几十年内我们却没有找 到任何一款能够减缓阿尔茨 海默病疾病进程的药物。 到目前为 止我们依然无法解释阿尔兹海默症的发生机制，这也是我们目 前研发新药面临失败的根本原因。 根据国际阿尔茨海默病协会（ ADI）发布的世界阿尔茨 海默病报告 2018， 2018年全球共有痴呆患者 5000万人，造成 社会成本 1万亿美元。而痴呆患者中，最大的人群就是阿尔茨海 默病患者，占到总体的 60-80%。据此计算，全球阿尔茨海默病 38 请参阅本文最后一页免责声明 未来医药世界的角逐 中枢神经系统 2020 年 2 月 24 日 患者群体约 3000-4000万人，造成社会成本 6000-8000亿美元。 我国的阿尔茨海默病患病人数已经高达 600万人，位居全球第 一。 阿尔茨海默病的超大患者群体意 味着超大的市场空间。保 守估计，以市场渗透率 10%，患者每年治疗成本 5万元人民币计 算，全球阿尔茨海默病市场空间可达 1500亿元人民币。也就是 说，阿尔茨海默病领域带来的是一片千亿级别的市场 。 除了临床试验的开发，很多科学家仍然站在探索的最前 沿，相继建立了各种假说，虽然这些假说并非全部都靠谱，但 其中的一部分是非常有说服力的，比如基因突变、微生物感 染、局部炎症等等。基于这些相对靠谱的 假说，已经有部分机 构或企业开发产品进行了尝试，近年来已经兴起了各种基因疗 法、干细胞疗法或其它靶点的药物，在经过多种尝试之后，或 许人类能够找到 AD的根源，最后对症下药。 在 99.6%的失败率面前，每一个细微的成功都有望成为 AD 的救命稻草。总而言之， AD 药物的研发仍任重而道远，但成功 登山珠峰的，永远是敢于挑战的人。 免责声明 请参阅本文最后一页免责声明 免责声明 本报告仅供 智银资本 （以下简称“本公司”）的客户使用。本公司不会因接收人收到 本报告而视其为客户。 本报告是基于本公司认为可靠的已公开信息，但本公司不保证该等信息的准确性或 完整性。本报告所载的资料、工具、意见及推测只提供给客户作参考之用，并非作为或 被视为出售或购买证券或其他投资标的的邀请或向人作出邀请。 客户应当认识到有关本报告的 相关 推荐等只是研究观点的简要沟通，需以本公司 sz- 完整报告为准。 本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断，本报告所 指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可能会波动。在不同时期，本公司可发出 与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。 客户应当考虑到本公司可能存在可能影响本报告客观性的利益冲突，不应视本报告 为作出投资决策的惟一因素。本报告中所指的投资及服务可能不适合个别客户，不构成 客户私人咨询建议。本公司未确保本报告充分考虑到个别客户特殊的投资目标、财务状 况或需要。本公司建议客户应考虑本报告的任何意见或建议是否符合其特定状况，以及 （若 有必要）咨询独立投资顾问。 在任何情况下，本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。在 任何情况下，本公司不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责 任。 若本报告的接收人非本公司的客户，应在基于本报告作出任何投资决定或就本报告 要求任何解释前咨询独立投资顾问。 本报告的版权归本公司所有。本公司对本报告保留一切权利。除非另有书面显示， 否则本报告中的所有材料的版权均属本公司。未经本公司事先书面授权，本报告的任何 部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝、复印件或复制品，或再次分发给任何其他 人，或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。所有本报告中使用的商标、服务标记及 标记均为本公司的商标、服务标记及标记。