2020-2021年美国抗癌药研发报告.pdf

2020-2021年美国抗癌药研发报告 1 2020年美国抗癌药研发报告摘要中 国 医 药 创 新 促 进 会 国 际 部 译内 容 摘 要该 报 告 通 过 收 集 和 分 析 治 疗 恶 性 黑 色 素 瘤 、 脑 癌 、 急 性 髓 细 胞 性白 血 病 （ AML） ， 肾 癌 ， 肝 癌 ， 肺 癌 ， 胰 腺 癌 ， 卵 巢 癌 和 前 列 腺 癌 这9 种 不 同 癌 症 新 药 1998 年 至 2019 年 获 批 与 失 败 情 况 ， 可 以 看 出 癌 症药 物 的 研 究 过 程 极 具 挑 战 性 ， 但 也 认 识 到 失 败 可 以 转 化 为 经 验 和 知 识 ， 并 不 断 推 动 未 来 的 研 究 。恶 性 黑 色 素 瘤 ： 158 种 药 物 失 败 ， 12 种 获 批 ；脑 癌 ： 122 种 药 物 失 败 ， 3 种 获 批 ；急 性 髓 细 胞 性 白 血 病 （ AML） ： 91 种 药 物 失 败 ， 7 种 获 批 ；肾 癌 ： 96 种 药 物 失 败 ， 11 种 获 批 ；肝 癌 ： 73 种 药 物 失 败 ， 5 种 获 批 ；肺 癌 ： 268 种 药 物 失 败 ， 32 种 获 批 ；胰 腺 癌 ： 131 种 药 物 失 败 ， 7 种 获 批 ； 卵 巢 癌 ： 139 种 药 物 失 败 ， 13 种 获 批 ；前 列 腺 癌 ： 237 种 药 物 失 败 ， 21 种 获 批 。 2 美 国 癌 症 协 会 2020 年 度 癌 症 数 据 统 计 中 指 出 ： 40%美 国 男 性 将 在 一 生 中 被 诊 断 出 患 有 癌 症 39%美 国 女 性 将 在 一 生 中 被 诊 断 出 患 有 癌 症 20%全 美 死 亡 病 例 中 是 由 癌 症 导 致癌 症 已 成 为 美 国 第 二 大 死 亡 原 因 ， 随 着 人 口 的 不 断 老 龄 化 ， 每 年癌 症 确 诊 和 死 亡 人 数 将 持 续 上 升 。 由 于 早 期 诊 断 和 新 疗 法 ， 以 及 减 少吸 烟 的 措 施 ， 美 国 在 抗 癌 方 面 取 得 了 巨 大 进 展 。 美 国 的 癌 症 死 亡 率 自1991 年 达 到 顶 峰 以 来 ， 至 今 已 下 降 了 29 ， 这 意 味 着 避 免 了 至 少 290万 人 因 癌 症 而 死 亡 。 根 据 最 新 数 据 ， 仅 2016 年 至 2017 年 间 ， 死 亡 率 下 降 了 2.2 ， 是 有 记 录 以 来 的 最 大 单 年 降 幅 。 值 得 注 意 的 是 ， 近 年来 癌 症 死 亡 人 数 的 急 剧 下 降 发 生 在 医 疗 取 得 显 著 进 展 的 领 域 ， 包 括 黑色 素 瘤 和 肺 癌 。据 估 计 ， 在 过 去 三 年 中 ， 癌 症 幸 存 者 的 人 数 增 加 了 140 万 ， 目 前 3 仍 有 1690 万 美 国 成 人 和 儿 童 患 有 癌 症 。 但 是 ， 治 疗 手 段 因 癌 症 类 型的 不 同 而 有 很 大 差 异 ， 并 且 仍 然 存 在 大 量 未 满 足 的 医 疗 需 求 。 预 计 到2040 年 ， 新 癌 症 病 例 将 增 加 45 ， 预 计 对 癌 症 预 防 ， 筛 查 和 治 疗 服务 的 需 求 以 及 用 于 护 理 不 断 增 长 的 患 者 总 体 费 用 将 大 大 增 加 。如 今 ， 在 美 国 ， 据 估 计 ， 每 年 癌 症 护 理 的 直 接 医 疗 费 用 为 802 亿美 元 。 癌 症 相 关 死 亡 导 致 每 年 生 产 力 丧 失 的 间 接 成 本 为 944 亿 美 元 。随 着 癌 症 发 病 率 的 上 升 ， 对 新 疗 法 以 及 早 期 诊 断 和 治 疗 的 需 求 显 得 尤为 迫 切 。抗 癌 药 研 发 过 程 中 面 临 的 挑 战 即 使 已 经 获 得 了 FDA 的 批 准 ， 针 对 药 物 作 用 的 研 究 仍 会 在 其 整个 生 命 周 期 中 继 续 进 行 。 肿 瘤 学 临 床 研 究 会 随 着 实 践 的 深 入 逐 渐 累 积新 的 内 容 ， FDA 批 准 的 每 一 种 新 疗 法 对 于 患 者 的 治 疗 而 言 都 是 一 个重 要 的 里 程 碑 ， 但 是 对 于 肿 瘤 药 的 临 床 研 究 而 言 ， FDA 的 批 准 只 标志 着 更 深 层 次 研 究 的 开 始 ， 只 有 通 过 不 断 深 入 的 研 究 和 临 床 实 践 ， 我们 对 于 新 疗 法 才 会 有 新 的 认 识 。 美 国 癌 症 协 会 在 研 究 中 指 出 ， 尽 管FDA 在 2018 年 8 月 1 日 至 2019 年 7 月 31 日 共 批 准 了 17 种 癌 症 新疗 法 ， 同 时 还 批 准 了 已 经 获 批 的 10 种 癌 症 治 疗 运 用 到 其 他 癌 症 。 这些 扩 大 适 应 症 的 疗 法 往 往 是 许 多 癌 症 患 者 的 首 次 治 疗 或 者 突 破 性 治 疗 方 案 ， 这 一 结 果 突 出 了 新 疗 法 在 获 得 FDA 批 准 后 进 行 的 深 入 研 究所 产 生 的 巨 大 价 值 。个 性 化 医 疗个 性 化 医 疗 的 作 用 正 在 凸 显 ， 根 据 个 性 化 医 疗 联 盟 统 计 ， 在 过 去 4 六 年 中 ， 有 四 分 之 一 以 上 被 FDA 批 准 的 药 物 为 个 性 化 药 物 。 与 2005年 相 比 ， 这 是 一 个 显 著 的 增 长 ， 当 时 只 有 5 获 批 的 新 药 是 个 性 化 药物 。 塔 夫 茨 大 学 药 物 研 发 中 心 的 一 项 调 查 发 现 ， 药 物 研 发 管 线 中 73的 抗 癌 药 可 能 成 为 个 性 化 药 物 ， 研 究 人 员 预 测 ， 未 来 五 年 个 性 化 药 物的 比 例 将 增 加 69 。个 性 化 医 疗 已 逐 渐 成 为 癌 症 治 疗 中 许 多 最 新 进 展 的 共 同 思 路 ， 包括 血 管 生 成 抑 制 剂 ， 免 疫 疗 法 和 靶 向 疗 法 ， 所 有 这 些 方 法 均 利 用 癌 症的 分 子 特 征 来 指 导 治 疗 。 个 性 化 医 疗 试 图 通 过 减 少 对 健 康 细 胞 的 影 响和 副 作 用 来 降 低 癌 症 的 潜 在 致 病 因 素 。 由 于 个 性 化 医 疗 在 治 疗 癌 症 和 许 多 其 他 疾 病 方 面 具 有 广 阔 的 前景 ， 因 此 ， 美 国 医 疗 保 健 系 统 的 利 益 相 关 者 （ 临 床 医 生 ， 提 供 者 ， 保险 公 司 ， 行 业 ， 患 者 权 益 团 体 和 学 术 界 ） 必 须 继 续 合 作 ， 以 确 保 支 持这 一 不 断 发 展 领 域 所 需 的 基 础 设 施 和 政 策 到 位 。一 、 恶 性 黑 色 素 瘤 药 物 研 发 的 进 步 是 癌 症 治 疗 的 亮 点皮 肤 癌 患 者 中 有 1%为 恶 性 黑 色 素 瘤 。 据 美 国 癌 症 协 会 估 计 ， 到2020 年 ， 将 有 6850 人 死 于 该 病 种 ， 并 且 将 产 生 约 100350 例 新 确 诊病 例 。 恶 性 黑 色 素 瘤 患 者 的 5 年 总 生 存 率 为 92 ， 对 于 IV 期 恶 性 黑 色 素 瘤 ， 其 5 年 生 存 率 为 15-20 。进 展近 年 来 ， 恶 性 黑 色 素 瘤 的 治 疗 已 通 过 引 入 一 系 列 免 疫 疗 法 和 靶 向疗 法 而 发 生 了 转 变 。 一 项 最 新 研 究 发 现 ， 美 国 白 人 （ 占 绝 大 多 数 病 例 ） 5 的 恶 性 黑 色 素 瘤 年 度 死 亡 人 数 在 1986年 至 2013年 期 间 增 加 了 7.5 ，在 2013 年 至 2016 年 之 间 下 降 了 17.9 ， 这 主 要 得 益 于 新 药 的 成 功 研发 。 新 疗 法 最 终 改 变 了 恶 性 黑 色 素 瘤 患 者 的 生 存 格 局 ， 这 一 浪 潮 始 于2011 年 首 个 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 ipilimumab 的 批 准 。 这 种 免 疫 疗 法 被批 准 用 于 治 疗 恶 性 黑 色 素 瘤 ， 通 过 抑 制 免 疫 检 查 点 蛋 白 CTLA4 发 挥作 用 。 ipilimumab 是 第 一 种 明 显 改 善 恶 性 黑 色 素 瘤 患 者 生 存 期 的 药 物 ，具 有 突 破 性 进 展 ， 并 强 调 了 这 类 免 疫 疗 法 的 潜 在 前 景 。 随 后 另 外 两 种检 查 点 抑 制 剂 ： 纳 武 利 尤 单 抗 （ nivolumab） 和 帕 博 利 珠 单 抗 （ pembrolizumab） 获 批 ， 这 两 种 药 物 都 以 PD-1 蛋 白 为 靶 点 ， 通 常 是恶 性 黑 色 素 瘤 患 者 进 行 首 次 治 疗 尝 试 的 药 物 。 虽 然 检 查 点 抑 制 剂 并 不适 用 于 所 有 患 者 ， 但 对 于 有 反 应 的 患 者 来 说 ， 可 能 会 产 生 长 期 或 永 久的 效 果 。另 一 种 创 新 免 疫 疗 法 是 基 因 修 饰 溶 瘤 病 毒 疗 法 ， 它 被 归 类 为 基 因治 疗 的 一 种 类 型 。 Talimogene laherparepvec 是 第 一 种 此 类 疗 法 ， 于2015 年 被 批 准 用 于 治 疗 无 法 通 过 手 术 完 全 切 除 的 恶 性 黑 色 素 瘤 。 这种 药 物 有 助 于 患 者 自 身 在 细 胞 和 基 因 水 平 上 对 抗 恶 性 黑 色 素 瘤 。 这 种疗 法 使 用 了 一 种 基 因 改 造 的 疱 疹 病 毒 ， 该 病 毒 通 过 在 癌 细 胞 内 繁 殖 来 发 挥 作 用 ， 它 既 可 以 杀 死 一 些 癌 细 胞 ， 也 可 以 帮 助 免 疫 系 统 标 记 需 要攻 击 的 癌 细 胞 。大 约 一 半 的 恶 性 黑 色 素 瘤 都 是 由 参 与 细 胞 生 长 的 BRAF 基 因 的变 化 导 致 ， 因 此 有 两 类 个 性 化 药 物 已 经 获 批 以 帮 助 由 此 类 突 变 引 起 的 6 恶 性 黑 色 素 瘤 患 者 ： BRAF 抑 制 剂 和 MEK 抑 制 剂 。 FDA 已 经 批 准 了三 种 直 接 攻 击 BRAF 蛋 白 的 抑 制 剂 ： 维 莫 非 尼 （ vemurafenib） 、 达 拉菲 尼 （ dabrafenib） 和 encorafenib。 FDA 批 准 的 MEK 抑 制 剂 能 够 间接 影 响 BRAF 基 因 ， 包 括 trametinib、 cobimetinib 和 binimetinib。 每一 种 药 物 都 被 批 准 用 于 已 经 扩 散 或 无 法 通 过 手 术 完 全 切 除 的 恶 性 黑色 素 瘤 。临 床 试 验 表 明 ， BRAF 抑 制 剂 可 以 迅 速 缩 小 BRAF 基 因 突 变 患 者的 恶 性 黑 色 素 瘤 ， 但 是 这 种 反 应 缺 乏 持 久 性 ， 患 者 将 在 约 9 个 月 内 复发 。 联 合 应 用 BRAF 和 MEK 抑 制 剂 可 以 使 起 效 时 间 延 长 一 倍 。 挫 折自 1999 年 以 来 ， 只 有 12 种 恶 性 黑 色 素 瘤 新 药 成 功 获 批 ， 而 另 外158 种 药 物 在 研 发 过 程 中 因 暂 停 、 停 止 或 没 有 进 展 而 失 败 。 研 发 失 败与 FDA 批 准 的 黑 色 素 瘤 药 物 比 例 为 13:1。每 年 恶 性 黑 色 素 瘤 药 物 失 败 数 量 2 新 批 准2 新 批 准2 新 批 准4 新 批 准1 新 批 准1 新 批 准 总 计 失 败 药 物 数 量 总 计 成 功 药 物 数 量停止开发的黑色素瘤药物数量 7 展 望研 究 表 明 ， BRAF 和 MEK 抑 制 剂 对 于 黑 色 素 瘤 有 减 缓 或 抑 制 生长 的 作 用 ， 但 在 杀 死 黑 色 素 瘤 细 胞 方 面 效 果 较 差 。 因 此 ， 研 究 人 员 正致 力 于 识 别 恶 性 黑 色 素 瘤 新 的 潜 在 生 物 标 志 物 。 例 如 ， 他 们 正 在 开 发能 够 作 用 于 新 靶 点 的 药 物 ， 如 试 剂 盒 中 的 突 变 和 导 致 某 些 黑 色 素 瘤 的NRAS 基 因 。 此 外 ， 已 经 鉴 定 出 一 种 MCL-1 的 蛋 白 质 与 防 止 黑 色 素瘤 细 胞 死 亡 有 关 ， 阻 断 MCL-1 的 药 物 正 在 研 发 中 ， 首 先 将 用 于 治 疗血 液 癌 症 ， 很 快 就 会 被 用 于 治 疗 恶 性 黑 色 素 瘤 。 二 、 脑 癌 研 发 管 线 为 这 种 难 以 治 愈 的 疾 病 带 来 了 希 望美 国 癌 症 协 会 估 计 ， 今 年 美 国 约 有 17760 名 成 人 和 儿 童 死 于 脑 癌和 脊 髓 肿 瘤 ， 约 23820 名 新 病 例 将 被 诊 断 。 脑 癌 包 括 原 发 性 脑 癌 （ 起源 于 脑 组 织 ） 或 有 身 体 其 他 部 位 的 癌 细 胞 扩 散 （ 转 移 ） 到 中 枢 神 经 系统 时 在 大 脑 中 产 生 的 肿 瘤 。 原 发 性 肿 瘤 可 以 是 良 性 （ 非 癌 变 ） 或 恶 性（ 癌 变 ） ， 这 两 种 形 式 都 可 能 严 重 危 及 生 命 。进 展研 究 表 明 现 有 130 多 种 不 同 类 型 的 脑 癌 。 良 性 脑 癌 通 常 不 具 侵 略性 ， 一 般 不 会 侵 犯 周 围 组 织 ， 但 它 们 会 生 长 并 损 害 正 常 的 脑 组 织 。 恶 性 原 发 性 脑 癌 是 本 报 告 的 重 点 ， 与 良 性 肿 瘤 相 比 ， 恶 性 原 发 性 脑 癌 生长 速 度 更 快 ， 侵 袭 性 更 强 。 在 多 种 恶 性 原 发 性 脑 癌 中 ， 多 形 性 胶 质 母细 胞 瘤 （ GBM） 最 常 见 和 具 有 侵 袭 性 。 GBM 患 者 诊 断 后 平 均 寿 命 取决 于 年 龄 ， 为 11-15 个 月 ， 5 年 生 存 率 为 5-19%。 8 挫 折自 1998 年 以 来 ， 只 有 3 种 脑 癌 新 药 成 功 获 批 ， 而 另 外 122 种 药物 在 开 发 过 程 中 因 暂 停 、 停 止 或 没 有 进 展 而 失 败 。 研 发 失 败 与 FDA批 准 的 脑 癌 药 物 比 例 为 41:1。 展 望与 大 多 数 癌 症 一 样 ， 研 究 人 员 正 致 力 于 从 分 子 水 平 更 好 地 了 解 脑癌 以 及 导 致 突 变 、 反 映 其 状 态 的 生 物 标 记 物 ， 了 解 这 些 生 物 标 记 物 如何 与 免 疫 系 统 相 互 作 用 以 及 如 何 给 予 每 个 患 者 最 佳 的 治 疗 方 案 。 免 疫疗 法 能 够 很 好 地 利 用 人 体 自 身 系 统 杀 伤 癌 细 胞 的 能 力 ， 是 公 认 的 最 有发 展 前 景 的 疗 法 。 一 项 针 对 GBM 患 者 的 试 验 测 试 了 免 疫 检 查 点 抑 制剂 帕 博 利 珠 单 抗 （ pembrolizumab） ， 发 现 当 GBM 患 者 术 前 使 用 帕 博利 珠 单 抗 （ pembrolizumab） 时 ， 中 位 生 存 时 间 几 乎 增 加 了 一 倍 （ 417天 /228 天 ） 。 2新批准1新批准每 年 脑 瘤 药 物 失 败 数 量总计失败药物数总计成功药物数量停止开发的脑瘤药物数量 9 研 究 人 员 也 在 探 索 GBM 疫 苗 的 研 发 。 2019 年 ， 有 一 项 研 究 发 布了 喜 人 的 结 果 ， 是 一 种 由 患 者 自 身 肿 瘤 细 胞 制 成 的 治 疗 性 疫 苗 ， 可 以帮 助 免 疫 系 统 识 别 和 攻 击 肿 瘤 。 研 究 表 明 ， 该 疫 苗 可 以 延 缓 肿 瘤 的 生长 、 减 缓 复 发 、 延 长 生 存 期 。 此 外 ， 临 床 前 研 究 表 明 ， 结 合 三 种 不 同机 制 的 免 疫 疗 法 可 能 有 助 于 长 期 缓 解 GBM。三 、 急 性 髓 系 白 血 病 （ AML） 坚 持 不 懈 的 研 究 为 治 疗 带 来希 望AML 患 者 人 数 约 占 全 世 界 成 人 白 血 病 的 25%。 虽 然 这 种 疾 病 的 患 者 主 要 为 老 年 人 （ 平 均 诊 断 年 龄 为 68 岁 ） ， 但 美 国 每 年 约 有 500 名儿 童 被 确 诊 为 AML， 使 其 成 为 第 二 常 见 的 儿 童 白 血 病 。 如 果 不 治 疗 ，AML 将 迅 速 恶 化 ， 几 个 月 后 就 会 死 亡 。 它 是 所 有 成 人 白 血 病 中 存 活率 最 低 的 病 种 ， 5 年 生 存 率 为 成 人 （ 20 岁 及 以 上 ） 24%和 儿 童 （ 0-19岁 ） 67%。进 展为 了 开 发 新 疗 法 ， 科 学 家 们 努 力 探 索 这 种 毁 灭 性 疾 病 的 潜 在 致 病因 素 。 虽 然 直 到 现 在 ， 患 者 只 能 接 受 传 统 的 化 疗 方 法 ， 但 FDA 已 经批 准 了 一 套 新 的 个 性 化 靶 向 药 物 疗 法 用 于 治 疗 AML。 2017 年 ， 美 国 有 3 个 治 疗 AML 的 个 性 化 药 物 获 批 ， 这 是 近 20年 来 在 该 疾 病 领 域 迈 出 的 第 一 步 。 这 些 个 性 化 疗 法 中 的 第 一 种 是midostaurin， FDA 批 准 该 药 与 化 疗 联 合 使 用 ， 用 于 治 疗 具 有 FLT3 突变 的 AML 患 者 。 这 种 突 变 发 生 在 大 约 三 分 之 一 的 AML 患 者 中 ， 导 10 致 FLT3 蛋 白 过 度 活 跃 ， 从 而 导 致 白 血 病 细 胞 的 增 殖 和 存 活 。 FDA 还利 用 其 快 速 审 批 程 序 批 准 了 针 对 复 发 或 治 疗 无 效 且 具 有 IDH2突 变 的AML 患 者 的 个 性 化 治 疗 药 物 enasidenib。 在 20%的 AML 患 者 中 ， 这种 酶 是 AML 治 疗 途 径 中 关 键 的 一 部 分 。此 外 ， gemtuzumab ozogamicin 于 2017 年 获 批 上 市 ， 用 于 成 人 新诊 断 的 CD33 阳 性 急 性 髓 细 胞 性 白 血 病 （ AML） ， 并 用 于 治 疗 复 发 性或 难 治 性 CD33 阳 性 成 人 和 2 岁 以 上 儿 科 患 者 的 AML。 gemtuzumabozogamicin 是 一 种 抗 体 药 物 偶 联 物 （ ADC） ， 意 味 着 它 将 治 疗 性 分 子与 单 克 隆 抗 体 结 合 起 来 ， 特 异 性 地 将 CD33 抗 原 作 为 目 标 ， 并 将 毒 性 物 质 直 接 传 递 给 癌 细 胞 。挫 折自 1998 年 以 来 ， 只 有 7 种 AML 新 药 成 功 获 批 ， 而 另 外 91 种 药物 在 开 发 过 程 中 因 暂 停 、 停 止 或 没 有 进 展 而 失 败 。 研 发 失 败 与 FDA批 准 的 AML 药 物 比 例 为 13:1。每 年 AML 药 物 失 败 数 量 2新批准1新批准1新批准3新批准总计失败药物数量总计成功药物数量停止开发的AML 药物数量 11 展 望在 过 去 的 几 年 里 ， 治 疗 AML 的 药 物 研 究 非 常 活 跃 ， 但 仍 有 许 多工 作 要 做 。 与 其 他 许 多 癌 症 领 域 一 样 ， 研 究 人 员 正 在 努 力 地 理 解 如 何最 好 地 结 合 使 用 或 者 以 特 定 的 顺 序 使 用 这 些 新 疗 法 。了 解 哪 些 患 者 将 从 哪 种 治 疗 方 法 中 获 益 最 多 ， 也 是 扩 展 知 识 的 一个 重 要 途 径 。 2018 年 ， 一 个 名 为 BeatAML 的 组 织 发 布 了 一 个 涵 盖 基因 组 、 临 床 和 药 物 数 据 的 AML 数 据 集 。 汇 集 了 11 家 制 药 和 生 物 技术 公 司 以 及 11 家 学 术 医 疗 中 心 。 收 集 了 超 过 30000 个 数 据 点 ， 涵 盖治 疗 、 结 果 、 病 理 学 、 基 因 报 告 和 患 者 的 人 口 统 计 数 据 以 及 诊 断 信 息 。 这 个 数 据 集 有 助 于 预 测 药 物 敏 感 性 和 耐 药 性 的 指 标 ， 从 而 支 持 开 发 更有 效 的 药 物 。免 疫 治 疗 已 经 用 于 治 疗 AML 很 多 年 ， 有 着 广 阔 的 发 展 前 景 。 干细 胞 移 植 是 免 疫 治 疗 的 一 种 形 式 ， 近 四 十 年 来 一 直 用 于 治 疗 AML。目 前 ， 研 究 人 员 正 致 力 于 更 好 地 了 解 AML 与 免 疫 系 统 的 相 互 作 用 ，并 确 定 了 包 括 PD-1 和 OX40 在 内 的 多 个 免 疫 检 查 点 。 目 前 正 在 进 行针 对 这 些 通 路 的 检 查 点 抑 制 剂 临 床 试 验 。 虽 然 PD-1 抑 制 剂 已 经 成 功地 用 于 其 他 几 种 癌 症 ， 但 OX40 抑 制 剂 代 表 了 一 种 新 的 尝 试 。 四 、 肾 癌 更 多 的 治 疗 选 项 带 来 新 希 望据 美 国 癌 症 协 会 调 查 ， 预 计 今 年 在 美 国 将 确 诊 约 73750 例 肾 癌 患者 ， 约 有 14830 人 将 死 于 肾 癌 。 肾 癌 是 男 性 和 女 性 最 常 患 的 十 种 癌 症之 一 。 确 诊 的 平 均 年 龄 为 64 岁 ， 5 年 生 存 率 为 75 。 肾 细 胞 癌 （ RCC） 12 是 肾 癌 的 最 常 见 形 式 ， 约 占 85 。进 展过 去 几 年 里 ， 联 合 免 疫 疗 法 已 成 为 许 多 肾 细 胞 癌 （ RCC） 患 者 的首 选 治 疗 方 法 。 针 对 RCC 的 联 合 免 疫 疗 法 跟 其 他 癌 症 疗 法 相 类 似 ，都 能 更 好 地 阻 止 耐 药 癌 细 胞 的 增 长 。2018 年 FDA 批 准 了 首 个 针 对 晚 期 RCC 患 者 的 联 合 免 疫 疗 法 。这 种 联 合 疗 法 对 50%以 上 的 转 移 性 RCC 患 者 有 效 ， 相 对 于 单 一 免 疫疗 法 ， 27%的 患 者 有 明 显 改 善 。2019 年 ， 两 种 可 与 血 管 生 成 抑 制 剂 阿 昔 替 尼 （ axitinib） 联 合 使 用 的 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 获 批 上 市 ， 用 于 治 疗 晚 期 RCC。 阿 昔 替 尼（ axitinib） 通 过 抑 制 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 受 体 ， 干 预 肿 瘤 血 管 的 生 长 发 育 。PD-1 检 查 点 抑 制 剂 帕 博 利 珠 单 抗 （ pembrolizumab） 在 2019 年 获 批 与阿 昔 替 尼 （ axitinib） 联 合 使 用 ， 在 一 年 后 的 临 床 试 验 中 ， 患 者 总 生 存率 达 到 惊 人 的 90%。 第 二 个 获 批 的 是 PD-1检 查 点 抑 制 剂 是 avelumab，可 与 阿 昔 替 尼 （ axitinib） 联 合 使 用 ， 临 床 试 验 表 明 ， 联 合 免 疫 疗 法 能够 显 著 提 高 晚 期 RCC 患 者 的 无 进 展 生 存 期 。挫 折自 1998 年 以 来 ， 只 有 11 种 肾 癌 新 药 成 功 获 批 ， 而 另 外 96 种 药 物 在 开 发 过 程 中 因 暂 停 、 停 止 或 没 有 进 展 而 失 败 。 研 发 失 败 与 FDA批 准 的 肾 癌 药 物 比 例 为 9:1。 13 展 望目 前 市 场 上 已 陆 续 出 现 了 各 类 安 全 、 有 效 治 疗 肾 癌 的 药 品 和 辅 助疗 法 。 然 而 ， 仍 有 很 多 肾 细 胞 癌 及 其 他 类 型 肾 癌 患 者 无 法 对 现 有 药 物产 生 反 应 。 目 前 科 研 人 员 正 在 研 究 这 些 患 者 的 分 子 和 基 因 组 水 平 ， 通过 设 计 新 的 癌 症 疫 苗 、 或 刺 激 人 体 免 疫 系 统 来 治 疗 癌 症 。五 、 肝 癌 多 年 的 曲 折 为 未 来 奠 定 基 础据 美 国 癌 症 协 会 统 计 ， 今 年 美 国 将 有 30160 人 死 于 肝 癌 ， 约 42810个 新 确 诊 病 例 。 自 1980 年 以 来 ， 肝 癌 的 发 病 率 翻 了 三 倍 ， 是 全 美 增 长 最 快 的 癌 症 致 死 病 种 。 肝 癌 的 5 年 生 存 率 是 19 ， 最 主 要 原 因 是仅 有 30-40 的 肝 癌 患 者 在 癌 症 扩 散 前 确 诊 。进 展对 于 肝 癌 的 治 疗 ， 近 年 来 进 展 甚 微 ， 尽 管 肝 癌 患 者 在 近 几 年 有 了更 多 新 治 疗 选 择 ， 但 该 领 域 仍 留 有 大 量 问 题 需 要 研 究 。 由 于 标 准 化 疗通 常 对 肝 癌 无 效 ， 因 此 研 究 人 员 将 更 多 的 经 历 放 在 了 靶 向 治 疗 和 免 疫 14 治 疗 上 。 近 年 上 述 治 疗 方 法 已 经 陆 续 面 世 ， 为 无 法 手 术 的 晚 期 肝 癌 患者 提 供 了 全 新 的 生 命 延 续 疗 法 。目 前 主 流 的 晚 期 肝 癌 靶 向 治 疗 药 物 是 血 管 生 成 抑 制 剂 。 血 管 生 成抑 制 剂 索 拉 非 尼 （ sorafenib） 自 2007 年 以 来 一 直 是 晚 期 肝 癌 患 者 一线 治 疗 的 主 要 药 物 。 2017 年 ， FDA 批 准 了 近 十 年 来 首 个 肝 癌 治 疗 药物 瑞 戈 非 尼 （ regorafenib） 。 两 种 药 物 作 用 机 制 类 似 ， 但 后 者 耐 受 性 更高 、 有 效 性 更 强 。 瑞 戈 非 尼 （ regorafenib） 已 获 得 扩 大 批 准 以 用 于 治疗 不 再 对 索 拉 非 尼 （ sorafenib） 产 生 反 应 的 肝 癌 患 者 。2018 年 ， 乐 伐 替 尼 （ lenvatinib） 获 批 成 为 晚 期 肝 癌 患 者 的 新 一 线 治 疗 方 案 。 次 年 ， 新 药 cabozantinib 和 ramucirumab 面 世 ， 造 福 了众 多 对 索 拉 非 尼 耐 药 的 患 者 。ramucirumab 获 批 用 于 治 疗 检 测 出 高 甲 胎 蛋 白 （ AFP） 的 患 者 。该 药 是 首 个 治 疗 此 类 肝 癌 的 特 效 药 ， 由 于 该 药 会 增 加 血 管 生 成 导 致 肿瘤 生 长 ， 其 预 后 往 往 较 差 。此 外 ， 最 近 有 三 种 新 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 获 批 用 于 治 疗 晚 期 肝 癌 患者 ， 这 些 患 者 在 使 用 索 拉 非 尼 （ sorafenib） 治 疗 后 癌 症 进 一 步 恶 化 。2017 年 和 2018 年 ， FDA 加 速 批 准 了 PD-1 检 查 点 抑 制 剂 纳 武 利 尤 单抗 （ nivolumab） 和 帕 博 利 珠 单 抗 （ pembrolizumab） 。 2020 年 ， 纳 武 利 尤 单 抗 （ nivolumab） 也 被 批 准 与 另 一 种 CTL-4 检 查 点 抑 制 剂ipilimumab 一 起 使 用 。挫 折自 1998 年 以 来 ， 只 有 5 种 肝 癌 新 药 成 功 获 批 ， 而 另 外 73 种 药 物 15 在 研 发 过 程 中 因 暂 停 、 停 止 或 没 有 进 展 而 失 败 。 研 发 失 败 与 FDA 批准 的 肝 癌 药 物 比 例 为 15:1。 展 望肝 癌 的 治 疗 ， 尤 其 是 肝 癌 晚 期 患 者 的 治 疗 在 未 来 发 展 道 路 中 仍 颇具 挑 战 。 未 来 肝 癌 治 疗 的 发 展 重 点 可 能 会 放 在 免 疫 疗 法 应 用 的 扩 大 化上 。 由 于 30-40%的 肝 癌 患 者 对 单 一 免 疫 疗 法 会 产 生 抗 药 性 ， 现 在 的主 要 难 题 是 如 何 使 用 联 合 免 疫 疗 法 降 低 肝 癌 患 者 抗 药 性 的 风 险 。其 他 潜 在 新 型 疗 法 也 即 将 面 世 ， 其 中 包 括 了 2019 年 对 外 公 布 的肝 癌 CAR-T 细 胞 疗 法 研 究 等 。六 、 肺 癌 极 具 挑 战 的 癌 症 病 种 的 治 疗 迎 来 曙 光 肺 癌 是 全 美 致 死 人 数 最 多 的 癌 症 病 种 ， 死 亡 人 数 超 过 每 年 结 肠 癌 、乳 腺 癌 和 前 列 腺 癌 患 者 的 总 和 。 据 美 国 癌 症 协 会 统 计 ， 到 2020 年 ，美 国 将 有 136000 人 死 于 肺 癌 ， 并 产 生 约 229000 个 新 确 诊 病 例 。 截 至 16 目 前 ， 肺 癌 的 主 要 诱 因 是 吸 烟 ， 80 的 病 例 与 之 相 关 。 20 世 纪 90 年代 后 ， 肺 癌 的 发 病 率 下 降 近 半 ， 主 要 原 因 是 吸 烟 人 数 的 下 降 。肺 癌 主 要 分 为 两 种 类 型 ， 都 具 有 独 特 特 征 ：非 小 细 胞 肺 癌 （ NSCLC） 占 肺 癌 发 病 率 的 84 ， 包 括 鳞 状 细 胞癌 ， 腺 癌 和 大 细 胞 癌 。 非 小 细 胞 肺 癌 可 能 缓 慢 也 有 可 能 迅 速 扩 散 ， 五年 生 存 率 为 24 。小 细 胞 肺 癌 （ SCLC） 占 肺 癌 发 病 率 的 10-15 ， 是 一 种 侵 袭 性 癌症 ， 会 在 肺 组 织 内 和 人 体 中 迅 速 扩 散 。 五 年 生 存 率 为 6 。 大 约 70的 小 细 胞 肺 癌 患 者 被 确 诊 时 ， 癌 细 胞 就 已 经 扩 散 到 身 体 的 其 他 部 位 ， 这 也 被 称 为 小 细 胞 肺 癌 的 蔓 延 期 。进 展多 年 来 ， 有 关 非 小 细 胞 肺 癌 的 治 疗 方 法 所 取 得 的 进 展 已 超 过 小 细胞 肺 癌 。 尽 管 两 种 类 型 的 肺 癌 都 出 现 了 新 疗 法 ， 但 是 作 为 侵 袭 性 的 癌症 ， 小 细 胞 肺 癌 亟 需 新 的 治 疗 方 法 ， 其 治 疗 标 准 在 30 多 年 间 没 有 再更 新 过 。非 小 细 胞 肺 癌 （ NSCLC）据 估 计 ， 如 今 高 达 69 的 非 小 细 胞 肺 癌 ， 遗 传 致 病 因 子 具 有 可 操 作 性 。 非 小 细 胞 肺 癌 的 首 个 免 疫 疗 法 纳 武 利 尤 单 抗 （ nivolumab）于 2015 年 获 批 ， 最 新 的 长 期 临 床 试 验 结 果 表 明 ， 先 前 接 受 过 纳 武 利尤 单 抗 （ nivolumab） 治 疗 的 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 五 年 生 存 率 比只 接 受 化 疗 患 者 的 生 存 率 高 出 五 倍 （ 分 别 是 13.4 和 2.6 ） 。 17 小 细 胞 肺 癌 （ SCLC）平 均 而 言 ， 处 在 小 细 胞 肺 癌 广 泛 期 的 患 者 ， 确 诊 后 平 均 寿 命 不 超过 10 个 月 。2018 年 8 月 ， 纳 武 利 尤 单 抗 （ nivolumab） 获 得 了 FDA 关 于 治 疗小 细 胞 肺 癌 （ SCLC） 适 应 症 的 加 速 审 评 ， 特 别 针 对 癌 细 胞 已 经 扩 散至 全 身 ， 一 线 （ 免 疫 疗 法 ） 、 二 线 （ 化 疗 、 放 射 疗 法 ） 疗 法 均 无 效 的患 者 。2019 年 3 月 ， FDA 批 准 了 与 化 疗 治 疗 相 结 合 的 阿 替 利 珠 单 抗（ atezolizumab） ， 用 于 广 泛 期 的 小 细 胞 癌 患 者 的 一 线 治 疗 。 这 也 是 近 三 十 年 来 首 个 提 升 小 细 胞 癌 患 者 总 生 存 率 的 联 合 疗 法 。2019 年 帕 博 利 珠 单 抗 （ pembrolizumab） 获 加 速 批 准 ， 2020 年 度伐 利 尤 单 抗 （ durvalumab） 获 批 可 与 化 疗 联 合 使 用 。 这 两 种 药 物 都 适用 于 治 疗 处 于 广 泛 期 的 小 细 胞 肺 癌 患 者 。挫 折自 1998 年 以 来 ， 已 有 32 个 肺 癌 新 药 成 功 获 批 ， 而 另 外 268 种 药物 在 研 发 过 程 中 因 暂 停 、 停 止 或 没 有 进 展 而 失 败 。 同 时 ， 只 有 4 种 新药 被 批 准 用 于 治 疗 小 细 胞 肺 癌 ， 而 51 种 药 物 在 开 发 过 程 中 失 败 。 研发 失 败 与 FDA 批 准 的 肺 癌 药 物 比 例 为 8:1， 治 疗 小 细 胞 肺 癌 的 药 物 比 例 为 13:1。 18 展 望尽 管 与 小 细 胞 肺 癌 的 斗 争 一 直 没 有 取 得 实 质 进 展 ， 目 前 只 是 在 不断 为 患 者 提 供 更 多 的 治 疗 选 择 。 但 目 前 美 国 正 在 进 行 的 肺 癌 相 关 临 床试 验 有 79 项 ， 未 来 应 会 有 显 著 进 展 。免 疫 疗 法 是 近 年 来 治 疗 小 细 胞 肺 癌 的 新 希 望 。 尽 管 目 前 仍 面 临 很多 挑 战 ， 且 免 疫 疗 法 仅 对 20%的 小 细 胞 肺 癌 患 者 起 效 。 现 在 科 研 人 员正 在 进 行 多 项 试 验 评 估 免 疫 疗 法 的 安 全 性 和 有 效 性 ， 通 过