2021年中国生物医药投资策略（二）.pdf

1 系列化报告2021/09 报告提供的任何内容（包括但不限于数据、文字、图表、图像等）均系头豹研究院独有的高度机密性文件（在报告中另行标明出处者除外）。未 经头豹 研究院事先书面许可，任何人不得以任何方式擅自复制、再造、传播、出版、引用、改编、汇编本报告内容，若有违反上述约定的行为发生，头 豹研究 院保留采取法律措施、追究相关人员责任的权利。头豹研究院开展的所有商业活动均使用“头豹研究院”或“头豹”的商号、商标，头豹研究院 无任何前述 名称之外的其他分支机构，也未授权或聘用其他任何第三方代表头豹研究院开展商业活动。 头豹研究院 2021年 中国生物医药投资策略（二） 2021 China Biomedicine Investment Strategy (2) 2021年中国生物医学投資戦略（2） 报告标签：生物制药、质粒、细胞培养基、生物 反应器 主笔人：董嘉欣 2 中国：生物制药系列沙利文市场研读 | 2020/12 2021 LeadLeo 400-072-5588 摘要 在质粒DNA的市场中，GMP级别的质粒DNA是应 用最广泛的。当质粒被直接用于人体时，为了对 人体的危害降到最低，要采用GMP级别的生产规 范。当质粒DNA不直接用于人体，而是用于体外 转染细胞时，质粒DNA的生产可以是高级别 （HQ）。 细胞培养基是生物制药生产的最关键原材料之一， 是人工模拟细胞在体内生长的营养环境，提供细 胞营养和促进细胞生长增殖的物质基础，细胞培 养基的重要作用无可替代。细胞培养基是生物制 药产业必不可少，且极为重要的原材料。细胞培 养基广泛应用于疫苗、单抗等生物制药产业，以 及各类生物医药技术研究。 培养基主要包括有血清培养基、无血清细胞培养 基、化学限定培养基、无蛋白培养基。目前无血 清细胞培养基和有血清细胞培养基是最为主要的 两大类产品，分别占据市场的51.7%、31.5%。 相比于无血清培养基，化学限定培养基成分完全 已知，不含蛋白、水解物。化学限定培养基经过 特殊设计和优化，可支持并最大限度提高悬浮培 养物中细胞系的生长和蛋白质表达，提高生产批 次间的一致性和稳定性。不含动物来源成分，引 入外援物的可能性降至最低，便于通过法规审查， 为多个药物的批量生产和上市提供了可靠的保障。 这也奠定了未来细胞培养基的发展方向 细胞培养基市场规模 根据质粒的市场规模来看，整体市场规模较小，技术 发展较为完善，企业单独以质粒作为业务线并非长久 之计。以质粒、重组蛋白、抗体、肿瘤标志物等完善 整体的生物试剂业务属于发展良方。 细胞培养基竞争格局 在平均售价方面，（1）用于细胞及基因治疗的培养基 基本完全依赖于进口产品，多数来源于Hyclone和 Gibco，所以细胞及基因治疗所需的培养基平均售价较 高（2）同类产品在纯度，残留物方面的指标存在较大 差距，导致市场价格存在较大差别。 在技术难度方面，新药研发与科学实验所需的培养基 要求较高，新药研发需要进行重复性实验对于细胞培 养基稳定性及一致性均有需求。国产公司逐渐开始提 供新药研发与科学实验所需的细胞培养基，如健顺生 物、奥浦迈等。 技术能力是下游客户对中游客户的基本要求，货期与 产能更是企业能否立足的根本。 3 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 研究目标 本报告以生物制药产业链为核心研究对象，从产业链质粒 DNA、细胞培养基、生物反应器等角度分析 生物制药耗材投资逻辑。通过对比核心技术壁垒，讨论不同赛道市场规模、下游市场需求、竞争格局、 市场现状，选择优质企业。 目标： 细胞培养基定义与分类 质粒 DNA运用原理 细胞培养基下游主要市场 生物反应器定义与分类 细胞培养基市场需求 一次性生物反应器 质粒 DNA下游市场需求 不锈钢生物反应器 4 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 目录 名词解释 - 08 生物制药产业链投资分析 - - 09 投资亮点 - 10 投资逻辑 - 11 质粒 - 12 定义与分类 - 13 下游需求分析 - - 14 投资价值分析 - - 15 细胞培养基 - 16 定义与分类 - 17 产业链 - 18 竞争格局 - 19 价格影响因素 - - 20 生物反应器 - 21 定义及分类 - 22 一次性生物反应器 - - 23 一次性生物反应器竞争格局 - - 24 不锈钢生物反应器 - - 25 不锈钢生物反应器VS一次性生物反应器 - - 26 市场总结 - 27 生物试剂企业分析 - - 28 金斯瑞 - 29 森松国际 - 30 东富龙 - 31 方法论 - 35 法律声明 - 36 5 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 目录 Terms - 08 Biopharmaceutical industry chain investment analysis - 09 Investment highlights - 10 Investment logic - 11 Plasmid - 12 Definition and classification - 13 Downstream demand analysis - 14 Investment value analysis - 15 Cell culture medium -16 Definition and classification - 17 Industry chain - 18 Competitive landscape - 19 Price influencing factors - 20 Bioreactor - 21 Definition and classification - 22 Disposable bioreactor - 23 Competitive landscape of disposable bioreactors - 24 Stainless steel bioreactor - 25 Stainless steel bioreactor VS disposable bioreactor - 26 Market summary - 27 Related company analysis - 28 Kingsley - 29 Morimatsu International - 30 East Fulong - 31 Methodology - 35 Legal Statement - 36 6 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 图表目录 图表1：生物制药研发生产服务产业链及投资亮点 - 10 图表2：生物制药细分赛道投资分析 - 11 图表3：质粒的定义与分类 - 13 图表4：质粒的下游应用 - 14 图表5：质粒DNA不同级别生产规范 - 15 图表6：质粒DNA中国市场规模 - 15 图表7：细胞培养基不同分类 - 17 图表8：不同细胞培养基市场占比 - 17 图表9：细胞培养基产业链 - 18 图表10：细胞培养基竞争格局 - 19 图表11：细胞培养基进出口价 格，2009-2018 - 20 图表12：纳微科技获得客户认证的主要产品与周期 - 20 图表13：生物反应器设备要求 - 20 图表14：生物反应器分类 - 22 图表15：生物反应器技术壁垒 - 22 图表16：一次性生物反应器技术优势 - 23 图表17：一次性生物反应器竞争格局 - 24 7 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 图表目录 图表18：不锈钢生物反应器特点 - 25 图表19：一次性生物反应器分类 - 26 图表20：不锈钢生物反应器与一次性生物反应器选择逻辑 - 27 图表21：一次生物反应器中国市场规 模，2020-2027 - 27 图表22：金斯瑞主要业务营业收入占 比，2016-2020 - 29 图表23：森松国际主要业务营业收入占 比，2017-2020 - 30 图表24：东富龙主要业务营业收入占 比，2016-2020 - 31 8 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 名词解释 DNA： DeoxyriboNucleic Acid，脱氧核糖核酸 CAR-T： Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法 CIP： Clean In Place，原位清洗 SIP： Sterilization In Place，现场消毒 9 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 Chapter 1 生物制药产业链投资分析 生物制药产业链投资分析： 投资亮点 投资逻辑分析 10 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 生物制药目前热门赛道是生物试剂与CXO，具有潜在盈利空间的行业是色谱、层析填料与 生物反应器 生物制药产业链投资亮点 生物制药研发生产服务产业链及投资亮点 投资亮点 市场规模 主要企业技术壁垒 生 物 制 药 研 发 国产代替可能性较大 生物试剂 市场规模最高 产品种类多 质量标准要求高 更新速度快 阿拉丁 泰坦科技 义翘神州 百普赛斯 生 物 制 药 生 产 上 游 质粒 GMP质粒平台在细胞基 因治疗业务中的作用 细胞培养基 关注有工艺积累、成本 优势的企业 牛血清 原料进口产品较多，关 注头部企业 生物反应器 生物制药产业链中主要 合成步骤，商业价值高 GMP质粒认证管理要求高 配方保密，需要不断优化 原料来源管控严格 涉及多学科综合应用 金斯瑞 劲威 奥浦迈 健顺 天杭生物 依科赛 东富龙 森松国际 多宁 金仪盛世 石四药 生 物 制 药 服 务 生物检测 细胞检定 供不应求，关注核心竞 争力突出的企业 动物模型和 评价服务 关注发展较早、具有核 心竞争力，业务之间有 协同作用的企业 CXO 关注新技术平台和有成 本优势的企业， 高光赛道 涉及多种微生物、病毒和 基因技术 动物开发及培育难度大、 周期长 生物药研发流程长，要求 搭建一体化平台 恒驭 良辰 百奥赛图 南模生物 昭衍新药 药明生物 和元 百奥赛图 生 物 制 药 生 产 下 游 色谱、层析 填料 行业伴随药物生产同步 扩张 纯化 需求伴随研发项目数量 同步增长 过滤系统 技术门槛高，关注有核 心技术的企业 纳米产品稳定性要求高 涉及多学科综合应用 产品孔径需在纳米级别 纳微 博格隆 天地人和 利穗 赛分 科百特 九龄 来源：头豹研究院 行业平均值 11 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 研发阶段重点关注SKU数量充足、产品质量稳定、渠道能力畅通的公司，生产原材料阶段重点关注技 术壁垒高，客户粘性大，有能力完成国产化替代的公司，服务阶段关注技术优势，成本优势的公司 生物制药产业链投资逻辑分析 生物制药细分赛道投资分析 生 物 制 药 研 发 SKU数量充足 产品质量稳定 渠道能力 生 物 制 药 生 产 拥有技术壁垒 客户粘性大 完成进口替代 生 物 制 药 服 务 具有平台特色 差异化能力 高成功率高效率 研 发 生 态 系 统 市场规模 质粒 生物检测 细胞检定 动物模型和 评价服务 生物反应器 色谱、层析 填料 CXO 细胞培养基 牛血清 生物试剂 纯化 过滤系统 10亿 100亿 生物制药研发阶段：重点关注SKU数量充足、产品质量稳定、渠道能力畅通的公司。生物制药 研发对试剂的种类需求繁多，需要有充足的SKU才能满足客户。用于研发阶段的产品批次要求 质量稳定，在实验失败时能够重现实验。试剂销售需要面对多众多客户，回款时间较长，账期 问题较为严肃。同时存在多级经销商，可能需要配合各地经销商打通渠道。 生物制药生产阶段：重点关注产品技术壁垒高，客户粘性大，有能力完成国产化替代的公司。 生物药生产环节较长，产品间差异巨大。具有分为两类行业，（1）有较高的生产技术壁垒， 需要长时间的研发积累，很难被仿制代替。（2）与药品生产过程接触紧密，在法规和监管上 有排他性，这类产品一旦进入临床后期或商业化生产就很难替换， 能够带来相对稳定的长期 收入。 生物制药服务阶段：中国生物制药服务行业在药明系逐步壮大的情况下，其他公司突出平台的 特色和差异化能力很重要，高成功率高效率是关键。具备细胞基因治疗、protac、病毒等新平 台技术优势，或具备产业链成本优势和工艺开发经验的公司将具备竞争优势，企业收购与并购 是获取新技术优势的重要渠道。 通过并购扩展技 术、业务渠道 来源：头豹研究院 代表生物制药生产阶段 代表生物制药服务阶段 代表生物制药研发阶段 12 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 Chapter 2 质粒 质粒： 定义与分类 下游需求分析 投资价值分析 13 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 质粒是 细菌、酵母菌和放线菌等生物中染色体以外的 DNA分子，存在于细胞质中具有自主 复制能力 质粒定义与分类 质粒的定义与分类 来源：头豹研究院 质粒是存在于细菌等物质 的细胞质中的一类具有自 主复制能力的遗传成分。 游离型质粒随着宿主菌染 色体复制而复制,并随细胞 分裂分离到子代细胞中。 质粒复制过程 细菌 质粒 细菌染色体 开放环境下质粒形态 质粒的形态 双链DNA 插入基因表达的蛋白质 质 粒 D N A 特 点 多数用于基因治疗 来源于大肠杆菌 在大肠杆菌中通过复制可以进行再造 安全性较高 在拓扑中形态各异 质粒DNA结构 复制的起源 抗性基因 免疫刺激部位 多聚腺苷酸 克隆位点 和基因 启动子 14 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 质粒DNA的市场中，GMP级别的质粒DNA是应用最广泛，在CAR-T的制备过程中，质粒必 须在GMP级别的生产标准下生产 质粒下游需求分析 质粒的下游应用 来源：头豹研究院 质粒DNA疫苗 CAR-T 质粒 免疫增强剂 基因治疗 改造细胞基因工程 生产重组蛋白等 CAR-T CAR- T，全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受 体T细胞免疫疗法。原理是经嵌合抗原受体修饰的T细胞，可以特异性地识别肿 瘤相关抗原，使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性均高于常规应用的免疫 细胞，同时克服肿瘤局部免疫抑制微环境并打破宿主免疫耐受状态。 在CAR-T的制备过程中慢病毒将质粒转染入T细胞，由于慢病毒以及质粒会随 CAR-T细胞进入病人体内，因此必须在GMP级别的生产标准下生产。 T细胞 T细胞 嵌合抗原受体 （CAR） 嵌入CAR基因 CAR-T细胞 肿瘤细胞 肿瘤细胞 CAR-T细胞 抗原 从患者体内提取T细胞 在实验室制造CAR-T细胞 CAR-T细胞识别肿瘤细胞并将其杀死 大量扩增 回输至患者体内 CAR-T疗法过程 需要用到质粒 关注GMP级别质粒DNA市场 在质粒DNA的市场中，GMP级别的质粒DNA是应用最广泛的。当质粒被直接用 于人体时，为了对人体的危害降到最低，要采用GMP级别的生产规范。当质粒 DNA不直接用于人体，而是用于体外转染细胞时，质粒DNA的生产可以是高级 别（HQ）。 15 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 3.9 5.4 7.4 10.1 13.8 18.7 24.5 31.3 39 47.6 57.2 68.3 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 质粒DNA在中国市场规模2025年预计达到68.3百万美元，市场规模较小，需要选择更有价 值的细分赛道 质粒投资价值分析 质粒DNA不同级别生产规范 来源：头豹研究院 GMP级别生产规范 HQ级别生产规范 在洁净房中生产，一次一批，层流空气中操作 在隔离的专用房中生产，一次一批，层流空气中操作 操作员需要进行专门的训练，进入操作间需要穿净化服 操作员需要进行专门的训练，进入操作间需要穿净化服 需要环境日常监控 不需要环境日常监控 产品需要完全去除动物源的副产物 动物源性副产物不一定要完全去除 生产设备清洁后需要GMP标准的认证 生产设备清洁后不需要GMP标准的认证 生产记录需要QA人员审查 生产记录由操作人员和生产部门领导审查 测试结果需要由生产部门领导、QC和QA起审查 测试结果由生产部门领导审查 根据质粒的市场规模来看，整体市场规模较小，技术发展较为完善，企业单独以质粒作为业务 线并非长久之计。以质粒、重组蛋白、抗体、肿瘤标志物等完善整体的生物试剂业务属于发展 良方。 投资价值总结 具有GMP质粒车间的企业 质粒DNA中国市场规模 单位：【百万美元】 市场规模 较小 具有生物试剂多业务线 如生物试剂、诊断试剂 具有质粒DNA下游 如CDMO企业或基因治疗企业 16 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 Chapter 3 细胞培养基 细胞培养基： 定义与分类 产业链 竞争格局 价格影响因素 17 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 细胞培养基是生物制药生产的最关键原材料之一，化学限定培养基未来细胞培养基的发展 方向 细胞培养基定义与分类 细胞培养基不同分类 来源：头豹研究院 无血清培养基 无蛋白培养基 细胞培养基 化学限定培养基 有血清培养基 51.7 31.5 11.3 4.5 无血清培养基 有血清培养基 化学限定培养基 无蛋白培养基 基础培养基 维持细胞生存 完全培养基 细胞培养基 细胞生长和繁殖 添加天然培养基，如牛血清 平均售价 1-2万元/吨 平均售价 25-30万元/吨 不同细胞培养基市场占比 单位：【%】 细胞培养基是生物制药生产的最关键原材料之一，是人工模拟细 胞在体内生长的营养环境 细胞培养基是生物制药生产的最关键原材料之一，是人工模拟细胞在 体内生长的营养环境，提供细胞营养和促进细胞生长增殖的物质基础， 细胞培养基的重要作用无可替代。细胞培养基是生物制药产业必不可 少，且极为重要的原材料。细胞培养基广泛应用于疫苗、单抗等生物 制药产业，以及各类生物医药技术研究。 培养基主要包括有血清培养基、无血清细胞培养基、化学限定培养基、 无蛋白培养基。目前无血清细胞培养基和有血清细胞培养基是最为主 要的两大类产品，分别占据市场的51.7%、31.5%。 相比于无血清培养基，化学限定培养基成分完全已知，不含蛋白、水 解物。化学限定培养基经过特殊设计和优化，可支持并最大限度提高 悬浮培养物中细胞系的生长和蛋白质表达，提高生产批次间的一致性 和稳定性。不含动物来源成分，引入外援物的可能性降至最低，便于 通过法规审查，为多个药物的批量生产和上市提供了可靠的保障。这 也奠定了未来细胞培养基的发展方向。 18 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 细胞培养基产业链上游主要是牛血清供应商，细胞培养基产业链中游是生产添加剂、培养 基的供货商，细胞培养基产业链下游是药品制造商，如制造抗体药物。蛋白药物等 细胞培养基产业链 细胞培养基产业链 来源：头豹研究院 细胞培养基产业链中游细胞培养基产业链中游 细胞培养基产业链下游细胞培养基产业链下游 无血清培养基：添加剂 蛋白药物 抗体药物 人用疫苗 兽用疫苗 细胞及基因治疗 其他新药研发和 科学实验 细胞培养基产业链上游细胞培养基产业链上游 有血清培养基：血清 牧场（美洲、澳洲、新西兰） 新生牛、小牛及成年牛血 清原料 主要供应商：天杭生物、 民海生物、依科赛 氨基酸、维生素等 （要求为药用级别） 主要以进口为主，如 Sigma、Thermo Fisher 基础培养基、无血清培养基 化学限定培养基 外援物污染的可能性降至最 低，保持生产批次稳定，最 大限度提高悬浮培养物中细 胞系的生长和蛋白质表达 无蛋白培养基 排除了蛋白纯化过程中 多余蛋白的干扰 由血清带入的荷尔蒙不 再存在 培养基成本大幅度降低。 利用植物来源的蛋白水 解物可以降低细胞培养 过程中由动物来源的蛋 白水解物带入的污染的 风险。 葡萄糖 氨基酸 微量元素 维生素 缓冲盐 生长因子 脂类 降低了蛋白含量，进而减小批 间差异。唯一不足之处是不知 道这些物质的确切化学成分 细胞培养基下游市场规模细胞培养基下游市场规模 严重依赖进口，培养 基需要定制开发 GIBCO是最大的供货 商，产品均价200- 300元/升 中国产品均价100元/ 升 口蹄疫疫苗、乙肝疫苗、 狂犬疫苗、流感疫苗等多 种疫苗应用细胞培养 传统疫苗多用低血清 培养基， 市场价低于 10元/升 重组埃博拉病毒疫苗 要求用无血清培养基， 国产培养基 50-60元/ 升 GIBCO供应此类产品 均价3,000-4,000元/ 升 产品包括500ml培养 液+生长因子+添加剂 技术壁垒最高、生 产难度最大 市场规模较小，客 户有较大粘性 19 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 细胞培养基衡量标准在于是否可以进行标准化生产、平均售价是否合理、制备难度、下游 需求旺盛程度、公司的货期与产能 细胞培养基竞争格局 细胞培养基竞争格局 来源：头豹研究院 细胞培养基衡量标准在于是否可以进行标准化生产、平均售价是否合理、制备难度、下游 需求旺盛程度，标准化流程会降低生产成本。 细胞培养基衡量标准在于是否可以进行标准化生产、平均售价是否合理、制备难度、下游需求 旺盛程度。气泡大小代表下游需求旺盛程度，颜色深浅代表此类细胞培养基能进行标准化生产。 标准化生产将影响产品售价的高低，标准化流程会降低生产成本。定制化培养基难以量产，批 次稳定性小于标准化培养基，但经济附加值较高。 在平均售价方面，（1）用于细胞及基因治疗的培养基基本完全依赖于进口产品，多数来源于 Hyclone和Gibco，所以细胞及基因治疗所需的培养基平均售价较高（2）同类产品在纯度，残留 物方面的指标存在较大差距，导致市场价格存在较大差别。 在技术难度方面，新药研发与科学实验所需的培养基要求较高，新药研发需要进行重复性实验 对于细胞培养基稳定性及一致性均有需求。国产公司逐渐开始提供新药研发与科学实验所需的 细胞培养基，如健顺生物、奥浦迈等。 技术能力是下游客户对中游客户的基本要求，货期与产能更是企业能否立足的根本。 技 术 难 度 平均售价 已经能够进行标准化生产 需要进行定制化生产 抗体及蛋白所 需培养基 疫苗生 产所需 培养基 细胞及基因治疗 其他新药研发和 科学实验 属于Thermo Fisher公司产品，是 中国大多数细胞培养基提供商 属于cytiva公司产品，是中国大 多数细胞培养基提供商 20 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 进口细胞培养基价格与国产细胞培养基价格相差巨大，主要原因在于产品结构上、生产技 术上以及产品性能、产能利用率具有较大差距 细胞培养基价格影响因素 细胞培养基进出口价格，2009-2018 来源：头豹研究院 细胞培养基未来需要布局高端产品，中低端细胞培养基价格预计呈下降趋势 全球无血清冷冻培养基平均价格呈下降趋势，从2013年的1792美元/升降至2017年的1678美元/ 升，在全球经济形势下，预计2020年细胞培养基价格将呈下降趋势。 2018年中国细胞培养基约为3万元/吨，海外细胞培养基产品均价约22万元/吨，是国产细胞培养 基均价的7倍多。中国细胞培养基进出口价格有明显地收窄趋势，但总体价差依然巨大。 进口细胞培养基价格与国产产品价格相差巨大，主要原因在于产品结构上、生产技术上以及产 品性能、产能利用率上具有较大差距。中国细胞培养基生产企业产能较大，产能利用率不高， 国产产品处于低端供给结构，对于疫苗市场需求巨大的下游，缺乏高端细胞培养基满足需求 17.5 17.4 9.7 44.6 21.2 66.3 63.0 13.3 22.7 32.0 170.5 181.8 139.7 172.7 210.1 221.4 271.4 335.2 261.8 221.3 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 出口价格 进口价格 货期 中国细胞培养基货期大约为 13个月，部分企业长期备有现货 海外细胞培养基货期大约在 6个月左右，同时海关检测手续繁杂 细 胞 培 养 基 价 格 波 动 因 素 产能 下游需求 产能扩张缓慢，当细胞培养基需求上涨时，反应弹性较大，价格 迅速上升 下游是疫苗一类的生物制品，在疫情突发时期，疫苗的需求将会 迅速上升，导致价格上升 细胞培养基价格上涨 技术壁垒 部分高端细胞培养基只有几家公司可以提供，专利性较强，缺少 竞争者，定价权大，市场价格高 单位：【元/千克】 21 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 Chapter 4 生物反应器 生物反应器： 定义与分类 一次性生物反应器 一次性生物反应器竞争格局 不锈钢生物反应器 不锈钢生物反应器VS一次性生 物反应器 市场总结 22 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 生物反应器中搅拌式反应器的应用最为广泛，搅拌技术最为关键，较大程度影响细胞是否 能够长时间生存分泌 生物反应器定义与分类 生物反应器分类 来源：头豹研究院 搅拌反应器 悬浮细胞培养 中空纤维反应器 气升式反应器 搅拌反应器（微载体/纸片） 贴壁细胞培养 中空纤维反应器 生物反应器中搅拌式反应器市场最为前景开阔 生物工程中的生物反应器是指用于微生物和细胞体外培养，通过生化反应或生物自身的代谢等 来获得各种目标产物药物的装置。 搅拌式反应器的应用最为广泛，通过搅拌器的作用使细胞和养分在培养液中均匀分布，使养分 充分被细胞利用，并增大气液接触面，有利于氧的传递 根据动物细胞培养进行生物反应器分类 根据材质进行生物反应器分类 重组蛋白 不锈钢生物反应器 疫苗 抗体 一次性生物反应器 细胞治疗 下游场景分析 过 程 自 动 化 操 控 搅 拌 技 术 主要内容 影 响 细 胞 的 剪 切 力 技术核心 软 实 力 硬 实 力 控制 pH 值在 恒定 范围 反 应 器 加 碱 二 氧 化 碳 的 时 间 点 补 料 量 恒 温 的 控 制 技 巧 传 热 传 质 传 氧 细胞是 否能够 长时间 生存分 泌 较大程度影响 快速调 整生物 制造设 施，满 足不断 变化的 需求 最终目的 生物反应器技术壁垒 优异的细胞活率和密度 更高的产品纯度 更低的批次丢失或不一致风险 更好的工艺理解控制和生产率 节省药品生产各个周期的成本 23 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 一次性生物反应器的反应袋是需要更换的耗材，其膜是技术核心难点，也是成本最高的耗 材，国产的生产专利，则可以保障供货的货源，也可以降低价格，减短货期 生物反应器一次性生物反应器 一次性生物反应器技术优势 来源：头豹研究院 一次性生物反应器膜材料是技术核心，国产膜专利会极大程度降低生产成本，缩短货期 一次性生物反应器的反应袋是需要更换的耗材，其膜是技术核心难点。Cytiva（思拓凡）公司 的膜具有10层结构，外层膜的设计是为了保证膜的耐磨性，在工业生产中膜不破损。中间设有 隔气层，最内部保证膜的生物相容性。生物反应器的膜多有专利保护，如果有国产的生产专利， 则可以保障供货的货源，也可以降低价格，减短货期。 在生产过程中，减少反应袋内细胞培养基与外界的接触、污染的来源也可以提高生产质量。使 用无搅拌杆的磁力搅拌，以及使用不接触料液的电极均减少细胞培养基暴露的风险。 生物制药成为热门赛道 中国生物制药领域的不断升温，上游领域也正受到资本愈发密切的关注 一 次 性 生 物 反 应 器 生物反应器成为生物制 药上游生产的核心设备 一次性生物反应器减少 清洗步骤 作为细胞进行发酵并生成目标产物的承载设备，可靠的生物反应器可以帮助生产企 业进行更为快速且低成本的大规模。生物反应器的先进水平直接影响着一个产品产 能高低。 反应罐在每次反应过后都要进行比较复杂的消杀清理，一方面会浪费很长时间，一 方面也会需要消耗更多人力。不锈钢反应罐要搭配专用的清洗、消毒设备，同样会 造成空间的浪费、成本的增加 外部支撑容器 生物反应袋 控制系统 一次性生物反应器内部结构 微型一次性生物反应器开发工艺，具有极好的放大延展性 一次性生物反应器购置期短、前期投入较少，且在产品从研发向生产 进发的过程中具有明显优势。使用微型一次性生物反应器开发工艺， 具有极好的放大延展性。根据一份默沙东的研究报告，使用250mL一 次性生物反应器培养细胞，与放大到2500L甚至15000L的各种大体积 生物反应器比较，在细胞密度、活力以及表达等指标方面相差无几。 微型一次性生物反应器 培养细胞与放大后细胞 特性方面几乎无差异 微型一次性生物反应器 24 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 金仪盛世 多宁 中国一次性生物反应器性价比较高、货期风险较低；海外一次性生物反应器生产规模较大， 生物制药供应链较为完善 生物反应器一次性生物反应器竞争格局 一次性生物反应器竞争格局 来源：头豹研究院 平 均 价 格 平均货期 具有相关膜专利 膜专利较少或正在研发过程 乐纯 森松 赛多利斯 思拓凡 赛默飞 6个月 中国厂商中，货期基本低于 6个月，价 格较为低廉，仅有乐纯具有一次性生 物反应器专用膜专利。金仪盛世工业 级反应器已经上市，将推出自己的膜 产品。 海外成熟生物反应器提供商成集团化集中趋势。赛 多利斯、思拓凡的膜材料具有公开专利，具备独有 膜材料配方。赛默飞具有多年的研发经验，可以达 到 5000L的生产规模。 中国一次性生物反应器性价比较高、货期风险较低。海外一次性生物反应器生产规模较大， 生产经验较为丰富 中国厂商都分布在坐标轴第区域，产品特点较为集中。3个国产厂商中，仅有金仪盛世已经上 市，同时一次性反映其生产规模可以达到0.3-2000L，与海外厂商思拓凡保持一致。中国一次性 生物反应器优点突出，均具有货期短、性价比高的特点， 海外一次性生物反应器生产规模均领先于中国厂商，赛多利斯一次性反应器生产规模范围在 0.1=2000L之间，思拓凡生产规模范围在0.3-2000L之间，赛默飞生产规模最高，范围在50- 5000L之间。森松目前进行自己的一次性反应袋研发，同时企业深耕多年不锈钢反应器领域，积 累了通用经验，未来客户有望进行导流。赛多利斯、思拓凡、赛默飞均已上市，膜专利数量较 多，拥有膜材料配方，可以自行生产减少上下游依赖，生物制药供应链较为完善。 附注：气泡大小代表一次性反应器生产规模范围，气泡 越大，生产规模范围越大。气泡颜色深浅代表企业具有 相关膜专利的多少，颜色越深膜专利越多。 25 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 不锈钢生物反应器可以达到20,000L，现有的一次性生物反应器最大规模一般在2,000L，后 期耗材费用低，废弃物处理简单 生物反应器不锈钢生物反应器 不锈钢生物反应器特点 来源：头豹研究院 前期投资大，需 CIP/SIP 不 锈 钢 生 物 反 应 器 规模不受限， 30L10,000L 自动化程度高，可追溯 工艺成熟稳定，容易放大 后期耗材费用低，废弃物处 理简单 去除生物反应器及管路的残留物质 去除微生物繁殖需要的有机物 达到GMP认证时所需的重现性和有效性 CIP目的 消灭微生物，创造无菌环境； 避免生产过程中出现染菌现象； 达到GMP认证时所需的重现性和有效性 SIP目的 清洗方式 清洗效果 重现性 有效性 质量风险 自动化水平 手工清洗 不稳定 低 低 高 低 半自动清洗 较稳定 中中中中 全自动 CIP清洗 很稳定 高 高 低 高 不锈钢生物反应器清洗方式 不锈钢生物反应器工艺较为成熟，生产规模不受限制，清洗费用较高 不锈钢细胞生物反应器主要用于大肠杆菌、酵母、真菌、昆虫细胞、植物细胞和动物细胞培养 等，应用领域有医用疫苗、动物疫苗、抗体、微生物发酵、细胞组织工程、干细胞培养、重组 蛋白药物、抗生素、酶制剂和生物燃料等实验室级别的研究和中试，也可作为生产规模的发酵 罐。 一次性生物反应器是由不锈钢夹套和夹套内可以更换的一次性反应袋构成，它们通常由 304L型 （UNS S30403）不锈钢制成（因为容器的一次性内衬需要与产品接触），不锈钢支持容器采用 医用级聚乙烯作为内衬来生产一批特定分子。每批生产结束后，对内衬进行处置。这意味着同 一台不锈钢生产设备可以用于不同分子的小批量生产。 不锈钢生物反应器可以达到20,000L，现有的一次性生物反应器最大规模一般在2,000L（赛默飞 有5000L的一次性生物反应器） 26 2021 LeadLeo 中国：生物制药系列系列化报告| 2021/09 400-072-5588 在2000L规模以下，一次性反应器与不锈钢反应器的机械很接近，平均程度一次性反应器每 一批次的成本要明显高于不锈钢反应器，约高30% 生物反应器不锈钢生物反应器VS一次性生物反应器 一次性生物反应器分类 来源：头豹研究院 一次性生物反应器 不锈钢生物反应器 生产规模 一般可达2,000 L 可达20,000 L 生产工艺与成本 减少了清洁歩骤如消毒工作和清洁验证 批次之间的更替耗时更短 仅需要1-2天 需要做反应袋的固废处理，需要储备反应袋以备断供风险 生产中的无菌对接成本高 搅拌的设计难度更高 反应袋膜是核心难点 生产非全自动化 大规模生产：具有规模效应，可以降低成本 生产全自动化：需要清洁、消毒、作清洁验证 批次之间的替换时间 为5-10天 建厂 建立生产线节省时间和经费，需9-12个月 正常需要24个月 国内模块化建设可以减少建厂的时间,一般12- 18月交付，快速的可以做到半年 平均程度一次性反应器每一批次的成本要明显高于不锈钢反应器，约高 30%，具体成本取决于生产的产品种类多少以及生产的规模和其它因素 一次性生物反应器设备尚不完全成熟，比如自动化程度不足，某些环节只能 依赖繁重的手动操作，需要大批技术娴熟的工人。因此人力成本也是使用一 次性设备需要考虑的一大因素。然而一次性反应器系统可以更加快速的的安 置、投入使用并产生效益，能在最短时间内将资金成本回收。 不锈钢反应器与一次性生物反应器的成本需要通过具体计算和实际考量而得 出，根据反应的不同要求选择不同种类的生物反应器。如果需要经常更换反 应细胞系、产品的生产线，生物反应器下游可以考虑一次性生物反应器以减 少成本和批次之间的污染。 不锈钢生物反应器VS一次性生物反应器成本对比 一次性生物反应器 不锈钢生物反应器 30% 在2000L规模以下，一次性反应器与不锈钢反应器的表现很接近 不锈钢