结核病防控专题报告：EC+微卡或为结核防控提供更优解.pdf

请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 Table_Main 证券研究报告 | 行业专题 2021 年 10 月 22 日 行业专题 证券分析师 陈铁林 资格编号： S0120521080001 邮箱： chentl 王绍玲 资格编号： S0120521090003 邮箱： wangsl 单击或点击此处输入文字。 相关研究 结核病 防控 专题报告： EC+微卡或 为结核防控提供更优解 投资要点 投资逻辑： 1）我国结核疾病负担第二，创新诊疗手段需求迫切： 我国 结核潜伏感 染人群（ LTBI） 逾 2亿 ， 预防性治疗进展缓慢，创新诊疗手段需求迫切 ； 2）现有 三级预防手段无法完全阻止结核蔓延： 卡介苗对 主要易感人群： 成人 的 保护效力 低，复种无效；预防性治疗停药复发； 3） EC+微卡上市 ，有望成为同品类最优解： EC有望逐步替代 TST检测 ， 微卡是首个针对 LTBI的预防 +治疗性产品。 我国结核疾病负担第二，创新诊疗手段需求迫切： 据 WHO 2021 年全球结核病 报告估算，我国结核疾病负担排名第二，结核病传染性强， 潜伏感染人群（ LTBI） 众多，耐药后治疗难度大， 创新诊疗手段必不可少。 现有三级预防手段无法完全阻止结核蔓延： 1）一级预防：卡介苗保护效力仅能维 持 15年，且逐年递减，复种无效， 对 15岁以上 的 主要易感人群 保护效力低 ； 2） 二级预防： TST检测无法区分卡介苗接种者，有假阳性结果、 IGRA 价格 昂贵，对 设备要求高，不利于广泛使用； 3）三级预防：预防性治疗停药后易复发 。 重磅产品 EC 试剂 +微卡上市，有望成为同品类最优解： 智飞 两大自研重磅产品 EC、微卡获批上市，或成同品类最优解： 1） EC诊断试剂兼顾效果与可及性，有 望逐步替代 TST检测手段。 2）微卡是首个针对潜伏感染人群（ LTBI）的预防 +治 疗性产品 ， 根据临床数据，微卡的保护率达到 54.7%、完成率为 95.2%。 智飞生物结核矩阵 布局全面，“诊断 +预防 +治疗”体系完善： 公司目前针对结核病 的上市产品有注射用母牛分枝杆菌（微卡）、重组结核杆菌融合蛋白（ EC）（宜卡）， 在研产品有皮内注射用卡介苗、卡介菌纯蛋白衍生物以及冻干重组结核疫苗 （ AEC/BC02），均处于临床期阶段。 投资建议： 结核病传染性强、耐药后治疗难度大，且我国结核疾病负担全球第二， 国内 LTBI 人数逾 2 亿，形式依旧严峻。现有三级预防手段无法完全阻止结核蔓 延：卡介苗对成人保护效力低，复种无效、预防性治疗停药后复发。智飞的 EC检 测无假阳性，灵敏度、特异度优于 TST检测、微卡是首个针对 LTBI的预防 +治疗 性产品，有望成为同品类最优解。 乐观 估计 微卡 累计市场 空间 或超 400 亿元。同 时康希诺 的结核加强疫苗研发进展顺利，同样值得关注。推荐关注布局 EC、微卡 等结核产品序列的智飞生物，建议关注积极推进结核病加强苗研发的康希诺。 风险提示： 研发进度不及预期、疫苗销售不及预期、政策风险、疫苗安全事故风 险 专题报告 医药 2 / 20 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 内容目录 1. 结核病：我国疾病负担全球第二 . 4 1.1. 疾病概况：传染性强，病原携带者众多，极易出现耐药 . 4 1.2. 流行病学：我国疾病负担全球第二，潜在感染者逾 2亿 . 5 1.3. 防控策略：全球结核病防控偏离预期，现状依旧严峻 . 6 2. 结核防控的重中之重：潜伏感染人群的筛查与干预 . 9 2.1. 一级预防：卡介苗应用广泛，但无法完全阻止结核病情蔓延 . 9 2.2. 二级预防：肺结核诊断尚无金标准， EC或将成为高性价比筛查方法 . 9 2.3. 三级预防：针对 LTBI的预防性治疗意义重大 . 11 3. 全球加速研发结核疫苗，中国率先推出诊断 +微卡方案 .13 3.1. 智飞龙科马预防用产品率先上市，康希诺加强苗研发进展顺利 .13 3.2. EC诊断试剂（宜卡）：针对 LTBI检测的诊断新技术 .13 3.3. 微卡：首个针对 LTBI人群的预防用生物制品 .14 3.4. 微卡累计市场空间或超 400 亿 .15 4. 相关上市公司： .16 4.1. 智飞生物：结核矩阵布局全面， EC+微卡重磅上市 .16 4.2 康 希诺生物：结核加强针 .17 5. 投资建议 .18 6. 风险提示 .19 专题报告 医药 3 / 20 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 图表目录 图 1：我国肺结核分类标准 . 4 图 2：肺结核感染与发病过程 . 5 图 3：几种常见传染病的基本传染数 R0对比 . 5 图 4： 2020 年新发结核病患 者比例 . 6 图 5：全球历年结核病患者死亡人数（万人） . 6 图 6： 2020 年结核高负担国家中前八位新发患者数 . 6 图 7：我国历年结核项目预算（分来源）（百万美元） . 8 图 8：我国历年结核项目预算（分用途）（百万美元） . 8 图 9：我国历年卡介苗 批签发情况（万人次） . 9 图 10：全球新型结核疫苗研发管线（截至 2019 年 8月） .13 图 11：三种检测方法在不同感染状态人群上的阳性诊断结果比较 .14 图 12：微卡临床试验过程 .15 图 13：公司主要在研产品管线 .17 图 14：康希诺主要在研管线 .17 表 1：全球结核病防控阶段性目标及实现情况 . 7 表 2：国家结核防控相关政策 . 7 表 3：我国肺结核诊断标准 .10 表 4：需要开展结核预防性治疗的人群 .10 表 5：不同疗法常用抗结核药物及用量 . 11 表 6：常用抗结核药物不良反应 .12 表 7：结核分枝杆菌潜伏感染者化学预防 性治疗方案 .12 表 8： EC与其他两种诊断技术对比 .14 表 9：微卡与化学药物预防效果对比 .15 表 10：微卡累计市场空间测算 .15 表 11：公司结核产品矩阵 .16 专题报告 医药 4 / 20 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 1. 结核病：我国疾病负担全球第二 结核病是由结核分枝杆菌引起的 慢性传染病，其主要表现为肺结核病 （俗称 “肺痨”）， 占各器官结核病总数的 80%90%。据 WHO 2019年公布的全球死因 数据 ， 结核病是单一传染源的头号死亡原因，也是全球第 13 大死因 ，而我国结核 病负担全球第二，且潜在感染人群占全人群的 17%。 1.1. 疾病概况：传染性强，病原携带者众多 ，极易出现耐药 结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病 ， 人体 各 器官系统都有可能 受到结核菌感染 。根据我国结核病分类，结核病分为 ： 1）结核分枝杆菌潜伏 感染者； 2）活动性结核病； 3）非活动性结核病。其中按照病变部位，活动性结 核病可分为肺外结核与肺结核、非活动性结核病可分为非活动性肺外结核病与非 活动性结核病。 结核病中， 以肺结核 、 乳房结核 及 肠结核最为常见 ，或导致严重并发症 。 肺 结核患者主要症状为长期顽固性干咳，严重可致呼吸困难。乳房结核患者主要症 状为乳房淋巴结 肿大 ，严重可致乳 腺萎缩和泌乳停止。肠结核主要表现为消瘦、 便秘，严重可致粪便带血或脓汁。 图 1：我国肺结核分类标准 资料来源：中华人民共和国卫生行业标准：结核病分类，德邦研究所 大部分感染者与细菌共存，潜在感染者众多，弱免疫感染者可能发生疾病进 展。 结核杆菌侵入机体后 的 感染和发病过程可分为起始期、 T 细胞反应期、共生期和 细胞外繁殖传播期。大多数感染者发展至 T 细胞反应期，仅少数发生原发性结核病。 大部分感染者 会与 细菌处于共生状态 ，成为潜在感染人群， 如果机体的抵抗力很弱 ， 则疾病 会进展， 可能进入血液 系统 ,散布全身 ,引起其它组织器官或者脏器的结核病 的发生 ,或者引发全身性结核的发生。 结核耐药后治疗难度大，预防性治疗意义重大。 据 WHO 估算， 首次诊断患有 耐多药结核病的结核病人比例 为 3-4%，接受过结核病治疗 后 的 耐多药 结核病人 为 18- 21%。 当前我国耐多药结核病的治愈率仅 52%，因此，结核病患者一旦出现耐药， 预后极差，并且对患者及家属、社会都会造成极大的负担。 因此，预防性治疗的意 义重大。 专题报告 医药 5 / 20 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 图 2：肺结核感染与发病过程 资料来源：公共卫生科学数据中心，德邦研究所 结核杆菌主要通过飞沫核传染，传染性较强。 结核菌感染主要见于人与人之 间 ,传染源是肺结核病患者 ， 患者急剧呼气 时（ 咳嗽 、 喷嚏 、 大声说话 ） 通过呼吸 道 将 含有结核菌 的飞沫传播到空气中， 形成以单个结核菌为核心的 较轻 飞沫核在 空气中飘浮 ，未被太阳光杀死的结核菌被 未受感染的人吸入 ， 结核菌 便 会侵入新 宿主 ，因此，结核病的传染性相对较强，基本传染数 R0为 4.3约是新冠 原始株 的 1.5 倍 。 图 3：几种常见传染病的基本传染数 R0 对比 资料来源：维基百科，德邦研究所 注：新冠病毒原始株 R0 为 2.6，最强的 Delta 突变株为 7.5； 1.2. 流行病学：我国疾病负担全球第二，潜在感染者逾 2亿 据 WHO 2021年全球结核病报告估算， 2020年全球新发结核病患者 987 万 ，发病率为 127/10 万，其中 HIV 感染者约占 8%，在所有结核病新发病例中， 大于 15 岁的 男性患者占 58%，大于 15 岁的 女性占 35%， 儿童占 7%。 新冠 大流行逆转 全球减少结核死亡人数的进展，首次同比增加。 2020年，全 球 HIV 阴性人群的结核病死亡数从 2019 年的 120 万增加到 130 万， HIV 阳性人 群的结核死亡人数由 2019年 20.9 万人增加至 21.4 万人，这是自 2005 年以来结 核病死亡数首次增加。 5.5 4.3 2.9 2.6 1.8 1.3 0 1 2 3 4 5 6 百日咳 肺结核 新冠病毒 白喉 埃博拉 H1N1 专题报告 医药 6 / 20 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 图 4： 2020 年新发结核病患者比例 图 5：全球历年结核病患者死亡人数（万人） 资料来源： WHO，德邦研究所 资料来源： WHO，德邦研究所 在 30 个结核病高负担国家中我国估算结核病发病数排第 2 位 ，仅次于印度 （ 259 万）。 据估算， 2020年我国结核新发患者数为 84.2万， 总 发病率为 59/10 万 人。 HIV 阳性结核病发病人数 1.2 万，发病率为 0.84/10 万人。同时 HIV阴性 结核病死亡数 3 万，结核死亡率为 2.1/10 万， HIV 阳性结核病死亡数 2100 人， 结核死亡率为 0.15/10 万 。整体上， 我国疾病负担巨大主要系 我国人口基数庞大 所致。 图 6： 2020 年结核高负担国家中前八位新发患者数 资料来源： WHO，德邦研究所 结核分枝杆菌潜伏感染 者（ LTBI）数量众多，预防性治疗进展缓慢 。 据估算， 全球近 1/3 的人感染 结核杆菌 ，感染人数约 20亿 。 我国潜在感染人群占全人群的 17%， 估算我国 LTBI数逾 2亿 。 研究表明， 5%-10%的 LTBI者将 会在一生的某 个时期 发生结核病 。 2018年“第 73届联合国大会防治结核病问题高级别会议” 曾提出阶段性目标： 2018-2022 年全球要完成 3000 万 LTBI高危人群的抗结核预 防性治疗，而据 WHO 2021 年全球结核病报告统计， 截至 2020 年，全球完成 抗结核预防性治疗的人数为 870 万，完成率仅为 29%。 1.3. 防控策略：全球结核病防控偏离预期，现状依旧严峻 全球结核病防控偏离预期，创新诊疗手段需求迫切。 WHO终止结核病战略 的目标是，到 2030 年，以 2015年为基线，将结核病死亡数减少 90%，结核病发 病率减少 80%。该战略为 2020年确定的目标是，将结核病发病率降低 20%，结 核病死亡数减少 35%。 据 WHO 2021 年全球结核病报告，全球结 核病防控阶 儿童（ 0-14 岁） , 7% 男性（ 15 岁） , 58% 女性（ 15 岁） , 35% 130 130 120 120 130 37.4 30 25 20.9 21.4 0 50 100 150 200 2016 2017 2018 2019 2020 HIV阴性 HIV阳性 259 84.2 82.4 59.1 57.3 45.2 36 32.8 0 50 100 150 200 250 300 印度 中国 印度尼西亚 菲律宾 巴基斯坦 尼日利亚 孟加拉国 南非 专题报告 医药 7 / 20 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 段性目标实现情况并不理想， 2020 年结核发病率降低 11%（目标 20%），结核病 死亡数降低 9.2%（目标 35%）。 WHO 指出， 为实现 2030 年全球结核病目标，需 要在 2025 年年底前实现技术突破 ， 提供快速简便且 可 负担的医疗点 检测 ，并需要 提供新的、更安全和更有效的 治疗工具 和 疫苗 。 表 1： 全球结核病防控阶段性目标及实现情况 年份 目标 实际 2015-2020 年 结核防控里程碑 结核发病率降低 20% 11% 结核病死亡数降低 35% 9.2% 面临灾难性支出的患者比例 0 47% 2018-2022 患者治疗目标（万人） 治疗人数（全人群） 4000 1980 治疗人数（儿童） 350 140 MDR/RR 治疗人数（全人数） 150 48.3 MDR/RR 治疗人数（儿童 11.5 1.22 2018-2022 结核病预防性治疗目标（万人） 全人群（万人） 3000 870 HIV 感染者（万人） 600 720 家庭密切接触者（ 5岁） 400 120 家庭密切接触者（ 5岁） 2000 32 每年，至 2022 年 经费目标实现情况（亿美元） 普及预防、诊断、治疗、关怀 130 53 2018-2022 结核病研究（ 2019 年） 20 9.01 资料来源： WHO 2021 年全球结核病报告，德邦研究所 我国高度重视结核防控，政策频出。 2013 年，卫生部发布结核病防治管理 办法明确各级卫生行政部门与结核病防治相关机构的职责； 2017 年，国务院办 公厅发布 “十三五 ”全国结核病防治规划 提出到 2020 年 ， 全国肺结核发病率下 降到 58/10 万的总体目标 ； 2017 年，国家卫健委与教育部联合发布关于印发学 校结核病防控工作规范（ 2017 版）的通知， 提出将结核病检查项目作为学校新 生入学体检和教职员工常规体检的必查内容 ； 2019 年，卫健委联合其他七部门发 文遏制结核病行动计划（ 2019 2022 年），指出我国结核病流行形势仍然严峻 的现状，并且提出到 2022 年，要将全国肺结核发病率降至 55/10万以下，死亡率 维持在较低水平（ 3/10 万以下）。 表 2： 国家结核防控相关政策 相关政策 主要内容 结核病防治管理办法 明确各级卫生行政部门与结核病防治相关机构的职责 “十三五 ”全国结核病防治规划 提出到 2020 年，全国肺结核发病率下降到 58/10 万的总体目标。从患者及早发现、规范治疗管理、关怀救助、重点人群防治、服务体系建设等 5 个方面提出可量化的具体工作指标 关于印发学校结核病防控工作规范 （ 2017 版）的通知 重视学校结核病防控工作，提出将结核病检查项目作为学校新生入学体检和教职员工常规体检的必查内容 普通高等学校传染病预防控制指南 要求高校应定期对学生、教职员工进行传染病预防控制知识、技能的健康教育 遏制结核病行动计划（ 2019-2022） 指出我国结核病流行形势仍然严峻的现状，并且提出到 2022 年，要将全国肺结核发病率降至 55/10 万以下，死亡率维持在较低水平（ 3/10万以下） 资料来源：卫生部，国务院办公厅，卫健委，教育部，德邦研究所 我国结核病形式仍然严峻，高质量诊断及预防技术需求迫切。 肺结核根治疗 程长、易复发、且容易产生耐药，因此肺结核的防治是一项世界难题。遏制结核 病行动计划（ 2019 2022 年）在结核病诊疗服务质量提升行动中指出， 需要推 广方便、快捷的结核病检测技术，提高患者诊断准确性，以最大限度发现患者 。 在结核病科学研究和防治能力提升行动中指出，需要探索拥有自主知识产权的结 核病新型诊断技术，支持新型疫苗自主研发，鼓励国产抗结核药创新。 专题报告 医药 8 / 20 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 图 7：我国历年结核项目预算（分来源） （百万美元） 图 8：我国历年结核项目预算（分用途） （百万美元） 资料来源： WHO，德邦研究所 资料来源： WHO，德邦研究所 0 200 400 600 800 1000 Domestic Global Fund Grants 0 200 400 600 800 1000 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 Drug-resistance TB Other TB programme TB/HIV 专题报告 医药 9 / 20 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 2. 结核防控的重中之重：潜伏感染人群的筛查与干预 结核病的防控需要三级预防协同发力，从各个阶段干预结核病对人群的影响： 1）结核的第一级预防是 预防结核菌感染的发生和 阻止 结核病的根本措施，其中包 括卡介苗的接种、自我保健和健康教育 ； 2）第二级预防为筛查， 早发现、早诊断、 早治疗 ； 3）第三级预防为预防性治疗， 防止肺结核患者病情恶化 。 2.1. 一级预防：卡介苗应用广泛，但无法完全阻止结核病情蔓延 自 1921 年以来， BCG 疫苗（卡介苗）一直被广泛用于预防抗结核病疫苗 ， 该疫苗由牛结核分枝杆菌减毒而来，对婴幼儿播散性结核病具有很好的保护作用， 在全球范围内已经接种超过 40 亿人，据 WHO 统计，卡介苗全球覆盖率 84%， 并且 我国 已 将卡介苗纳入国家免疫规划，新生儿在出生时均须接种卡介苗 ， 和乙 肝疫苗一起 被称为“出生第一针”。 图 9：我国历年卡介苗批签发情况（万人次） 资料来源： 中检院， 德邦研究所 卡介苗的广泛接种并不能有效阻止结核病情蔓延。 事实上， BCG的广泛接种 并没有阻止结核病在全球范围内的蔓延，主要基于两点原因： 1）保护效果仅能持 续 15年 ，其保护效果会随着接种时间的延长而逐步降低，并不能对青少年及成年 人群产生较好的保护作用。据报道， BCG 对成人型肺结核的保护率一般为 40%- 60%，如上所述，在 2020年全球所有结核病新发病例中，大于 15岁的男性患者 占 58%，其是结核病的主要易感人群。 2）复种不能增强免疫效果 ， WHO 曾发表 关于卡介苗复种预防结核病声明，提出卡介苗的复种效果 无法得到证实，不提 倡复种，因此卡介苗并不能完全满足结核防控的需求，需要更多有效的防控方案 协同防控结核病。 2.2. 二级预防：肺结核诊断尚无金标准， EC或将成为高性价比筛查 方法 肺结核的诊断是以细菌学实验室检查为主 ，结合胸部影像学、流行病学和临 床表现、必要的辅助检查及鉴别诊断，进行综合分析作出的。咳嗽、咳痰 2周或 咯血是发现和诊断肺结核的重要线索。痰涂片显微镜检查是发现传染性肺结核患 者最主要的方法。 2,378 3,533 1,888 1,128 1,522 2,151 2,593 1,216 1,739 1,162 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 2016 2017 2018 2019 2020 成都所 上海所 专题报告 医药 10 / 20 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 表 3： 我国肺结核诊断标准 诊断标准 症状 结核菌素培养 /TST/IGRA 测试 影像学检查 痰涂片诊断 其他 疑似病例 符合条件 之一 条件一 有肺结核可疑症 状 伴有与痰涂片阳性肺结核患者 密切接触史或结核菌素皮肤试 验（ TST)强阳性或 -干扰素 释放试验（ IGRA）阳性 5 岁以下儿童 条件二 胸部结果显示有与活动 性肺结核相符的病变 临床诊断 病例 符合条件 之一 条件一 伴有咳嗽、咳 痰、咯血等肺结 核可疑症状 胸部检查显示有与活动 性肺结核相符的病变 痰涂片 3次阴性 条件二 TST 强阳性 胸部检查显示有与活动 性肺结核相符的病变 痰涂片 3次阴性 条件三 胸部检查显示有与活动 性肺结核相符的病变 痰涂片 3次阴性 结核抗体检查阳性 条件四 胸部检查显示有与活动 性肺结核相符的病变 痰涂片 3次阴性 肺外组织病理检查证实为结 核病变 条件五 痰涂片 3次阴性 疑似肺结核病例，经诊断性 治疗或随访观察可排除其他 肺部疾病者 条件六 支气管镜检查符合气管、支 气管结核改变 条件七 TST 阳性或 IGRA 阳性 单侧或双侧胸腔积液，胸水 检查提示渗出液，胸水腺苷 脱氨酶（ ADA）明显升高 确诊病例 符合条件 之一 条件一 2 份痰涂片阳性 条件二 肺部检查符合活动性肺 结核影像学表现 1 份痰涂片阳性 条件三 1 份痰标本结核菌培养阳性 1 份痰涂片阳性 条件四 1 份痰标本结核菌素培养阳性 肺部检查符合活动性肺 结核影像学表现 痰涂片阴性 条件五 肺部检查符合活动性肺 结核影像学表现 分子生物学检测阳性 条件六 肺或胸膜病变标本病理学诊 断为结核病变者 资料来源：肺结核基层合理用药指南，德邦研究所 指南中指出， 若影像学表现不典型、结核菌检查阴性，无法确定是否为肺结 核时，可进行以下检查： 1） TST； 2） IGRA、结核抗体检测 ； 3） 胸部 CT（需与 其他疾病鉴别诊断时） ； 4） 支气管镜检查（疑存在气管、支气管结核或肿瘤者） ； 5） 气管、支气管黏膜、胸膜、肺组织活体组织检查 。 2.2.1. LTBI 诊断缺乏金标准，诊断新技术需求迫切 针对重点人群筛查及预防治疗。 LTBI 人数众多，若均进行筛查及预防治疗， 医疗花费巨大，管理困难，因此 WHO推荐 对 特定人群进行筛查 ：并发 HIV 感染、 成人及儿童结核病密切接触者、接受免疫抑制剂治疗的患者，以及透析、器官移 植、矽肺病患者进行 LTBI筛查，除此之外，学校结核疫情时有发生，因此新生入 学体检 LTBI的筛查同样重要。同时，中国结核病预防控制工作技术规范（ 2020 年版） 要求对特定人群开展结核预防性治疗。 表 4：需要开展结核预防性治疗的人群 重点对象 与病原学阳性肺结核患者密切接触的 5 岁以下儿童 LTBI者 HIV 感染者中的结核潜伏感染者，或感染监测未检出阳性而医生认为确有必要进行治疗的个体 与活动性肺结核患者密切接触的学生等新近潜伏感染者 其他人群：需使用肿瘤坏死因子治疗、长期应用透析治疗、准备做器官移植或骨髓移植者、矽肺患者及长 期应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂的结核潜伏感染者 资料来源：中国结核病预防控制工作技术规范（ 2020 年版），德邦研究所 专题报告 医药 11 / 20 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 目前 LTBI 诊断缺乏金标准 ，因为没有检测技术可找到机体内的结核杆菌， 因此和诊断 LTBI的原理是检测结核病特异性免疫反应。在 微 卡上市前， 结核病 的 筛查手段主要为结核菌素皮肤试验 （ TST）、 干扰素释放试验分析技术 （ IGRA）。 TST： 通过皮内注射结核菌素，并根据注射部位的皮肤状况诊断结核杆菌感 染 。其具有价格便宜，操作简单等优点，被 广泛 用于结核病的筛查。由于结核菌 素有 200 多种抗原成分，其中部分与卡介苗（ BCG）和非结核分枝杆菌的抗原成 分相同，因此检测结果会出现假阳性。 IGRA： 结核感染者体内存在特异的效应 T 淋巴细胞 ，再次受到结核抗原刺 激时会分泌 INF-r。 IGRA利用 结核分枝杆菌 株系表达的抗原刺激 外周血 单核 细胞 产生 IFN- 来进行结核病诊断 。 IGRA的灵敏度及特异性高 ， 获得有意义结果的 几率均超过 96%，但其检测过程需要抽血，并且对设备 要求 高，不利于广泛应用。 2.3. 三级预防：针对 LTBI的预防性治疗意义重大 2.3.1. 联合用药治疗 ：化药副作用大、依从性差 根据中国结核防治规划实施工作指南 凡被确诊为活动性肺结核的患者都 是化疗的对象 ，其中痰涂片阳性的肺结核患者是化疗的主要对象，尤以新涂阳肺 结核患者为重点。 免费化疗对象： 1）初治活动性肺结核患者； 2）复治涂阳肺结 核患者（对复治涂阳患者提供一次标准短程化疗方案治疗）。 免费内容： 由结防机 构或定点医院为患者免费提供指南化疗方案中规定的抗结核治疗药品等。 目前的临床疗法多为 联合用药 ， 根据 肺结核基层合理用药指南 ，对于 初治 活动性肺结核 ， 通常选用 2HRZE/4HR 方案，即强化期使用异烟肼、利福平、吡 嗪酰胺、乙胺丁醇， 1次 /d，共 2 个月；巩固期使用异烟肼、利福平， 1次 /d，共 4 个月。若强化期第 2 个月末痰涂片仍阳性，强化方案可延长 1个月，总疗程 6 个月不变。对粟粒型肺结核或结核性胸膜炎上述疗程可适当延长，强化期为 3 个 月，巩固期 69 个月，总疗程 912 个月。在异烟肼高耐药地区，可选择 2HRZE/4HRE 方案 。 联合用药 对多药耐药菌株的产生具有预防作用，但 易 引起较 多不良反应，联合用药治疗需要坚持 6个月以上，患者的临床依从性差 。 表 5：不同疗法常用抗结核药物及用量 药名 每日疗法 间歇疗法 成人（ g） 儿童 成人（ g） 50kg 50kg （ mg/kg） 50kg 50kg 异烟肼 0.3 0.3 10 15 0.6 0.6 链霉素 0.75 0.75 20 30 0.75 0.75 利福平 0.45 0.6 10 20 0.6 0.6 利福喷汀 - - - 0.6 0.6 乙胺丁醇 0.75 1.0 - 1.0 1.25 吡嗪酰胺 1.5 1.5 30-40 1.5 2.0 资料来源：中国结核防治规划实施工作指南，德邦研究所 专题报告 医药 12 / 20 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 表 6：常用抗结核药物不良反应 药名 常见不良反应 异烟肼 肝毒性、末梢神经炎 链霉素 听力障碍、眩晕、过敏反应 利福平 肝毒性、胃肠反应、过敏反应 利福喷汀 （同利福平） 乙胺丁醇 视力障碍、视野缩小 吡嗪酰胺 肝毒性、胃肠反应、痛风样关节炎 资料来源：中国结核防治规划实施工作指南，德邦研究所 2.3.2. 预防性治疗 ：疗程长、不良反应大且停药后保护效果迅速消失 目前预防 LTBI 人群发生疾病进展的常用方法为化学预防性治疗 ，主要药物 有异烟肼、利福喷丁 及利福平，治疗方案为： 1）每日 1次， 69个月服用异烟肼； 2）每周 2次， 3个月服用异烟肼联合利福喷丁； 3）每日 1次、 3个月服用异烟肼 联合利福平； 4）每日 1次、 4 个月服用利福平。 预防性治疗仍存在停药后发病率上升的问题。 对 LTBI人群进行筛查并预防性 治疗可降低高危人群发病率，但化学预防性治疗疗程长、且可能有药物不良反应 以及耐药性等问题；且有研究显示在结核高负担国家，预防性治疗期间，结核病 发病率下降，停药 12-18 个月，发病率逐渐上升，保护效果迅速消失，因此预防 性治疗可能并不是最优的 LTBI患者干预手段。 表 7： 结核分枝杆菌潜伏感染者化学预防性治疗方案 治疗方案 成人剂量 儿童剂量 用法 疗程 体质量 50kg 者（ mg/次） 体质量 50kg者（ mg/次） 体质量（ kg） 最大剂量（ mg/次） 单用异烟肼方案 异烟肼 300 300 10 300 每日 1次 69 个月 异烟肼联合利福喷丁方案 异烟肼 500 600 1015 300 每周 2次 3 个月 利福喷丁 450 600 10（ 5岁） 450（ 5 岁） 每周 2次 3 个月 异烟肼联合利福平方案 异烟肼 300 300 10 300 每日 1次 3 个月 利福平 450 600 10 450 每日 1次 3 个月 单用利福平方案 利福平 450 600 10 450 每日 1次 4 个月 资料来源：高危人群结核分枝杆菌潜伏感染检测及预防性治疗专家共识，德邦研究所 专题报告 医药 13 / 20 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 3. 全球加速研发结核疫苗， 中国率先 推出 诊断 +微卡方案 由于卡介苗预防效果有限，全球正在加速研发新型结核疫苗 ，据 WHO 统计， 截至 2019 年，全球一共有 14种在研新型结核疫苗， 按照技术工艺主要可分为基 因工程疫苗、亚单位疫苗、活疫苗等。 3.1. 智飞龙科马预防用 产品 率先上市，康希诺 加强苗 研发进展顺利 智飞微卡成全球第一个获批预防用生物制品， 康希诺结核 加强苗研发进展顺 利 ： 中国制药企业积极 参与 新型 结核 疫苗上市研发 ， 2021 年 6月，智飞龙科马的 注射用母牛分枝杆菌 获得中国 NMPA批准， 用于预防潜伏感染人群发生肺结核疾 病 ，成为全球第一个成人用预防用生物制品 。 康希诺正在研发一款针对适用年龄 为 4-18 岁的卡介苗初免人群的结核病加强疫苗， 该疫苗在 a期临床试验中显示 出良好的 安全性与耐受性，目前正在加拿大进 行 b期临床试验 ，评价其安全性及 其在血液及肺部刺激所产生的免疫应答。 同时，智飞正在研发一款基础免疫用结 核病疫苗（ AEC/BCO2）正在进行期临床试验。 加强苗虽然临床进展顺利，但 均处于临床早期，短期内结核防控仍需其他解决方案。 图 10： 全球新型结核疫苗研发管线（截至 2019 年 8 月） 资料来源： WHO， 德邦研究所 3.2. EC 诊断 试剂 （ 宜卡 ） ：针对 LTBI检测的诊断新技术 EC 诊断试剂兼顾效果与可及性，有望 逐步 替代 TST 检测。 智飞的 EC诊断 试剂于 2013 年 5 月份获得临床批件，于 2017 年完成期安全性、有效性验证。 用法为通过皮试反应，诊断结核杆菌感染。其检测结果不受卡介苗接种的影响， 灵敏度、特异度优于 TST 检测，在临床试验中，卡介苗接种后诊断结核杆菌感染 的特异性结果显示： EC 的诊断特异度为 92.7%，而 TST 检测的诊断特异度为 26.6%。 EC用法为皮内注射，无须抽血，操作方便，能够大规模推广使用。并且 宜卡可与结核菌素皮肤试验联合使用，可进一步区分卡介苗接种的阳性结果。 专题报告 医药 14 / 20 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 表 8： EC 与其他两种诊断技术对比 技术 价格 操作性 便利性 准确性 TST 价格低廉 操作方便 无设备要求 无法区分卡介苗接种者、会有假 阳性结果 IGRA 价格昂贵 需要抽血、操作复杂 设备要求高 灵敏度、特异性高 EC 价格低廉 操作方便 无设备要求 结果不受卡介苗接种的影响 灵敏度高、特异性强 资料来源：说明书，德邦研究所 据 2021结核潜伏感染筛查与预防治疗新技术发布会暨高峰论坛 数据 ： 1）在 结核病辅助诊断效果上， EC、特异性 -IFN与 TB-PPD 在结核病患者中的检测结 果一致性较好，阳性检出率 均在 90%以上； 2）在卡介苗接种与结核杆菌感染鉴别 效果上， EC 与 T-SPOT法具有非常高的一致性， 表明 EC能够很好地区分卡介苗 接种者与结核杆菌感染者。 图 11：三种检测方法在不同感染状态人群上的阳性诊断结果比较 资料来源 ： 2021 结核潜伏感染筛查与预防治疗新技术发布会暨高峰论坛， 德邦研究所 3.3. 微卡：首个针对 LTBI人群的预防 用生物制品 注射用母牛分枝杆菌（微卡）是首个针对潜伏感染人群（ LTBI）的预防性 生 物制品 ， 是 WHO 在“结核病研究与发展战略划”中推荐的唯一免疫制剂，临床 试验入组 1 万结合潜伏感染人群，研究持续近 5 年，于 2021年 6月获得国家药 品注册证书，适用于 15-65 岁结核分枝杆菌潜伏感染人群，预防潜伏感染人群发 生肺结核疾病。 7.30% 4.76% 73.65% 10.37% 18.89% 53.96% 27.11% 21.48% 40.66% 90.75% 91.25% 91.00% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% EC TSPOT TB-PPD 三阴人群接种卡介苗人群 健康筛选人群 非结核患者 结核病患者 专题报告 医药 15 / 20 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 图 12：微卡临床试验过程 资料来源： 2021 结核潜伏感染筛查与预防治疗新技术发布会暨高峰论坛， 德邦研究所 据 2021 结核潜伏感染筛查与预防治疗新技术发布会暨高峰论坛数据： 微卡 的保护率达到 54.7%、完成率为 95.2%。 相比于化学药物，微卡具有较高且明确 的保护率、更高的完成率、更简便的用药程序、更长的保护周期、更高的安全性， 且不产生耐药。微卡的上市为我国 LTBI者预防性治疗提供了更优解，对结核防控 具有重要的促进作用。 表 9： 微卡与化学药物预防效果对比 微卡 化学药物 保护率 54.7% 36.76%69.12% 完成率 95.2% 59.70% 用药程序 每 2 周注射 1针，共 6针 3-9 个月 保护周期 长达数年 作用局限，存在停药即发病风险 安全性 安全性好、无肝毒性 转氨酶升高（ 10-20%） 肝毒性（ 0.7-17%） 严重者可导致死亡 诱发耐药 不产生耐药 存在着诱发耐药的可能性 资料来源： 2021 结核潜伏感染筛查与预防治疗新技术发布会暨高峰论坛，德邦研究所 3.4. 微卡 累计 市场空间或超 400亿 乐观 预计 国内结核苗的 累计 市场空间 或 超 400 亿。 预计未来 接受 EC 筛查人 数达到 2亿人， 在乐观 /中性 /保守估计下， 微卡 未来接种率能达到 60%/50%/40%， 按照微卡当前中标价进行估算，乐观估计微卡未来 累计 市场空间超过 400 亿。 表 10： 微卡累计市场空间测算 EC 筛查人数 （万人） 20000 潜伏比例 15% 筛查出 的 LTBI 人数 （万人） 3000 微卡接种率 60% 50% 40% 接种人数 （万人） 1800 1500 1200 单价 （元） 2388 （ 398*6） 累计空间 （亿元） 429.8 358.2 286.6 资料来源： 药智网， 德邦研究所 专题报告 医药 16 / 20 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 4. 相关上市公司： 4.1. 智飞生物：结核矩阵布局全面， EC+微卡重磅上市 智飞生物结核矩阵 布局全面，“诊断 +预防 +治疗”体系完善 。公司目前针对 结核病的上市产品有注射用母牛分枝杆菌（微卡）、重组结核杆菌融合蛋白（ EC） （宜卡），在研产品有皮内注射用卡介苗、卡介菌纯蛋白衍生物以及冻干重组结核 疫苗（ AEC/BC02），均处于临床期阶段。 表 11：公司结核产品矩阵 药物名称 适应症 进展 注射用母牛分枝杆菌（微卡） 1. 适用于 15 65 岁结核分枝杆菌潜伏感染人群，预 防潜伏感染人群发生肺结核疾病 2. 可联合用药用于结核病化疗的辅助治疗 已上市 重组结核杆菌融合蛋白（ EC） （宜卡） 用于结核杆菌感染诊断 已上市 皮内注射用卡介苗 用于预防结核病 期临床 卡介菌纯蛋白衍生物 用于结核病的临床辅助诊断、结核病流行病学调查及卡介 苗接种后机体免疫反应的监测 期临床 冻干重组结核疫苗（ AEC/BC02） 预防结核分枝杆菌潜伏感染