东吴证券-全球创新药系列研究之会议追踪_ASCO-2022透视全球ADC研发进展_72页_6mb.pdf

ASCO-2022透视全球 ADC研发进展全球创新药系列研究之会议追踪证券研究报告证券分析师 ：朱国广执业证书编号： S0600520070004联系邮箱： 二零二二年六月六日2研究成果1、全球 ADC药物研发方向及临床进展2、 ASCO2022 本土 ADC药物介绍及数据解析3、 ASCO2022 海外 ADC药物介绍及数据解析4、研发方向：技术创新、对外合作的开发路径风险提示：创新药疗效不及预期风险、研发速度不及预期风险、竞争格局恶化风险、医保谈判价格不及预期风险31、全球 ADC药物研发方向及临床进展4ADC药物：集合靶向性与杀伤性的“ Magic bullets”1. ADC通过人体循环接近靶组织，识别抗原并结合2. ADC-抗原复合物内吞进入细胞而内化3. ADC在溶酶体（及早晚期内体）中降解4. 小分子细胞毒素（药物）释放发挥药效5. 靶细胞凋亡、死亡 ADC是将单克隆抗体通过偶联臂（ linker）与小分子药物共价偶联形成的复合物。ADC药物分子包含抗体、 linker、小分子细胞毒素三个结构模块 抗体偶联药物 (antibody-drug conjugate,ADC)是一类通过化学接头将单克隆抗体与不同数目小分子细胞毒素（效应分子）偶联起来的药物 ADC药物结合了单克隆抗体靶向性强和小分子毒素高活性等优点，既可降低小分子细胞毒素的毒副作用，又可提高药物疗效。 ADC药物的出现连接了抗体药物和传统化疗药物，提高了药物特异性，改善了治疗窗口。ADC作用机制ADC结构数据来源： Nature Review，东吴证券研究所整理5ADC药物过去一个世纪的开发和批准的重要事件及时间轴数据来源： Signal Transduction and Targeted Therapy，东吴证券研究所整理 2000年，美国食品药品监督管理局 (FDA)首次批准 ADC药物 Mylotarg(吉妥珠单抗 ozogamicin)用于成人急性髓系白血病 (AML)，标志着癌症靶向治疗 ADC时代的开始。 截至 2022年 6月，全球已批准 14种 ADC药物，有超过 100个 ADC候选药物正处于不同的临床试验阶段。6全球已批准 14款 ADC药物及 2021年销售情况 截止 2022年 6月 1日全球目前已有 14款上市的 ADC药物， 7 款用于血液肿瘤， 7 款用于治疗实体瘤，其中有 4 款 ADC 药物在中国上市。 ADC药物目前主要是用于后线疗法， ADC药物能够为后线患者带了更多的治疗选择和延长生存期的希望，大部份药物通过加速审评审批政策上市。 全球 ADC药物的整体市场规模在 2021年超过 50亿美元， ADC药物当前多数都还是临床后线疗法，在全球 ADC 药物研发热潮下，随着未来更多其它 ADC药物获批以及适应症的不断拓展，销售额有望快速增长。药物 靶点 毒素 公司 适应症 特殊审批 批准时间 21年销售（亿 $）Mylotarg CD33 卡其霉素 辉瑞 CD33 AML 加速批准 (US);孤儿药 (US);孤儿药 (EU) 2017 /Adcetris CD30 MMAE Seagen/武田 淋巴瘤 突破性疗法 (US);加速批准 (US);孤儿药 (US) 2011.8 13.06Kadcyla HER2 DM1 罗氏 HER2阳性乳腺癌 优先审评 (US);突破性疗法 (US);孤儿药 (US) 2013.2 21.78Besponsa CD22 卡其霉素 辉瑞 r/r B细胞急性淋巴细胞白血病优先审评 (US);突破性疗法 (US);孤儿药 (US) 2017.8 1.92Lumoxiti CD22 PE38 AZ r/r HCL 优先审评 (US);突破性疗法 (US);孤儿药 (US) 2018.9 /Polivy CD79 MMAE 罗氏 r/r DLBCL 突破性疗法 (US);加速批准 (US) 2019.6 2.71Padcev Nectin-4 MMAE Seagen/安斯泰来 晚期尿路上皮癌 突破性疗法 (US);加速批准 (US) 2019.12 3.4Enhertu HER2 Dxd AZ/第一三共 Her2阳性乳腺癌 优先审评 (US);突破性疗法 (US);快速通道 (US) 2019.12 4.26Trodelvy TROP-2 SN38 Immunomedics TNBC（ 3L） 优先审评 (US);突破性疗法 (US);快速通道 (US) 2020.4 3.8Blenrep BCMA MMAF GSK r/r MM 优先审评 (US);突破性疗法 (US);加速批准 (US) 2020.8 1.22Akalux EGFR IRDye700DXRakyten Aspyrian 头颈部鳞状细胞癌 2020.9 /Lonca CD19 PBD ADC Therapeutics 弥漫性大 B细胞 优先审评 (US);加速批准 (US);孤儿药 (US) 2021.4 /RC48 HER2 MMAE 荣昌生物 胃癌 /尿路上皮癌 突破性疗法 (US);孤儿药 (US);优先审评 (CN) 2021.6 /Tisotumab TF MMAE Seagen Tisotumab 儿科研究计划 (US);加速批准 (US) 2021.9 0.06数据来源：公司官网， PharmaSnap，东吴证券研究所整理7全球 ADC药物主要创新企业与产品管线布局 从企业的布局情况来看，国外企业由于起步较早，因此 ADC研发管线较为丰富，其中 ImmunoGen、 Seagen、第一三共等企业有较为丰富的在研产品梯度。国内企业方面，荣昌生物已经实现商业化，乐普生物、多僖生物、科伦博泰等产品处于临床开发阶段，国内其他企业的 ADC管线多处于早期临床阶段。 ADC药物领域的商业授权和技术转让是 Biotech和 Bigpharma合作的热点。国外以 PfizerAbbiveRoche为代表的 MSD和以 Seagen第一三共为代表的 Biotech构建了合作授权网络。国内如荣昌生物和科伦博泰核心产品均实现了高额授权合作。企业 上市 合作企业 代表产品ImmunoGen 7 3 2 1 Sanofi/Bayer/Roche，华东医药等 Kadcyla SAR408701 IMGN853Seagen 6 - 1 3 GSK/Roche/Gilead /云顶新耀 /荣昌生物等 Adcetris， Padcev， BlenrepAbbVie 4 2 1 - Pfizer ， Life Science Pharmaceuticals ABBV399， ABBV154， ABBV3373Pfizer 3 2 2 2 AbbVie ， UCB等 Besponsa， MylotargAstraZeneca 1 1 1 2 第一三共， ADC Therapeutics 等 Enhertu， ADCT402， DS1062第一三共 3 1 1 1 AstraZeneca Enhertu， DS 1062Roche - 1 3 2 Seagen， ImmunoGen Servier Kadcyla， PolivyADC Therapeutics 2 2 1 1 AstraZeneca， Genmab ，瓴路药业等 ADCT402， ADCT301， ADCT602乐普生物 3 1 1 - 药明康德 MRG002荣昌生物 2 1 - 1 Seagen RC48多僖生物 3 1 - - 恒驭生物、君实生物 DX126-262， DAC-002、 DXC005科伦博泰 1 - 1 - 默沙东 Trop2-ADC(SKB264)数据来源：各公司官网，医药魔方，智慧芽，东吴证券研究所整理8全球 ADC临床开发情况数据来源：医药魔方数据库，东吴证券研究所整理全球： 350项中国： 166项全球 ADC临床阶段各靶点占比全球中国全球 ADC临床阶段占比 根据医药魔方 NextPharma数据，全球以企业主导的 ADC药物临床来发项目共约 350项，其中中国公司约 166项，占比约 47%。 全球在研 ADC药物的靶点前三分别为 HER2、 TROP2和 CLDN18.2，针对 HER2靶点的 ADC药物“内卷”相对严重。9全球 ADC研发适应症分布数据来源： 2021年医药魔方 ADC分析报告，东吴证券研究所整理所有疾病分布 肿瘤疾病分布 管线数量 TOP5分布 全球 ADC药物主要集中在肿瘤领域，占比约 97%。中国 ADC药物均为肿瘤领域。 全球在研 ADC药物的适应症前三分别乳腺癌、胃癌和肺癌。中外重点布局的适应症实体瘤领域具有较高的一致性。10全球 ADC授权与合作交易情况数据来源：医药魔方数据库，东吴证券研究所整理全球 ADC交易的项目类型和研发阶段占比全球 ADC交易项目转让与受让方 TOP10公司全球 ADC授权交易变化中国 ADC授权交易的变化112、 ASCO2022 本土 ADC药物介绍及数据解析12RC48：荣昌生物 HER2-ADC新药 RC48（ 维迪西妥单抗 ） 作为首个上市的国产 ADC药物 ， 胃癌适应症于 2021年获批上市销售并被纳入国家医保药品目录 ， 尿路上皮癌适应症同年获批上市销售 ， 尿路上皮癌适应症的批准标志着维迪西妥单抗的临床升级开始 。 RC-48是首个 License out的国产 ADC新药 ， 荣昌生物将收取 2亿美元首付款和最多 24亿美元的里程碑付款以及 Seagen所负责地区 RC48高个位数到百分之十几比例的销售提成 。 此交易有利于优化荣昌资源配置 ， 将 RC48实现全球商业化并带来研发支持性资金 。 维迪西妥单抗由亲和力更高的新型人源化 HER2抗体 、 甲基澳瑞他汀 E(MMAE)微管蛋白结合剂 及蛋白酶可剪切连接子 MC-Val-Cit-PAB组成 ， 通过半胱氨酸定点耦联 ， 具有优化的药物抗体比率 （ DAR4） 。 今年的 ASCO年会 ， 维迪西妥单抗有三项临床研究被选中纳入今年壁报讨论环节 ， 且将在同一时段构成维迪西妥单抗治疗尿路上皮癌的专题讨论 。数据来源：公司官网，东吴证券研究所整理RC48分子结构 RC48正在多种适应症中探索 正在开展 HER2（阳性 /低表达 /不表达）乳腺癌、胆道癌和非小细胞肺癌等多种实体瘤的临床研究。 表现出了对 HER2低表达癌种的良好的治疗潜力，有望填补该巨大的治疗市场的空白。RC48-ADC联合 PD-1单抗在 mUC患者中显示出良好疗效和安全性13剂量扩展阶段RC48-ADC2mg/kg+特瑞普利单抗 3mg/kg Q2W安全性与生存随访剂量 递增 阶段RC48-ADC1.5mg/kg或 2mg/kg+特瑞普利单抗 3mg/kg Q2WNCT04264936主要研究 终点：安全性次要研究 终点：疗效和肿瘤组织生物标志物 共入组 41名患者，男性 19名；中位年龄为 66岁 42-76。 61%的患者未接受全身治疗， 54%有内脏转移，其中 24%有肝转移。 54%患者的原发部位位于上尿路。 59%的患者中 HER2表达阳性 (IHC2+或 3+)， 32%的患者中 PD-L1表达阳性 (CPS10)。 试验中未观察到剂量限制毒性，推荐剂量为 RC48-ADC2mg/kg+特瑞普利单抗 3mg/kg，每 2周一次。有效性信息： 中位随访时间为 8.0个月组别 bORR cORR DCR CR mPFS mOS至少接受过一次评估患者（ N=36) 83.3% 76.7% 96.7% 10% 不成熟，目前为 9.2个月 未达到亚组分析：1L既往未接受过治疗患者（ N=17) 82.4%HER2 IHC (2+/3+) PD-L1 (+)（ N=5) 100%HER2 IHC (2+/3+) PD-L1 (-)（ N=13) 92.3%HER2 IHC (1+) PD-L1 (+)（ N=4) 50%HER2 IHC (1+) PD-L1 (-) （ N=6) 50%HER2 IHC (0) PD-L1 (-)（ N=2) 50% 无法接受手术完全切除的局部进展或转移性尿路上皮癌患者 不能耐受或拒绝以顺铂为基础的化疗，或既往接受过至少 1种全身化疗方案治疗后出现疾病进展，或在完成新辅助或辅助顺铂化疗后 12个月内出现疾病进展 2020年 8月 20日 2022年 1月 17日：N=41RC48-ADC（维迪西妥单抗）联合 toripalimab（ 特瑞普利单抗） 用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的 Ib/II期研究初步结果关键入选标准：患者基线信息 ：Preliminary results of a phase Ib/II combination study of RC48-ADC, a novel humanized anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC) with toripalimab, a humanized IgG4 mAb against programmed death-1 (PD-1) in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.资料来源： ASCO官网、东吴证券研究所整理安全性信息：常见 TRAE 最常见的与治疗相关的 AEs是 ALT/AST升高（ 65.9%）、周围感觉神经病变（ 58.5%）、食欲下降（ 56.1%）、虚弱（ 56.1%）、高甘油三酯血症（ 48.8%）。三级以上 AEs 3级的 TRAEs包括 -谷氨酰基转移酶升高（ 12.2%）、ALT/AST升高（ 7.3%）、虚弱（ 7.3%）、高甘油三酯血症（ 4.9%）和中性粒细胞减少（ 4.9%）。 9例患者有免疫相关不良事件（ irAEs） (22.0%， 7.3%G3)， 包括免疫相关性肺炎、肝炎和肌炎。 RC48-ADC联合抗 PD-1（特瑞普利单抗）显示出优异的协同抗肿瘤疗效。 此外， RC48-ADC联合特瑞普利单抗对照铂化疗方案，对既往未治疗的la/mUC患者的随机研究正在开展，期待数据的读出！RC48-ADC在 HER2阴性 mUC患者中观察到初步疗效和良好安全性14安全性与生存随访RC48-ADC 2mg/kgQ2WNCT04073602主要研究 终点： ORR和安全性次要研究 终点：无进展生存期、疾病控制率和总生存期。 共 19例患者入组，患者中中位年龄为 64岁 36-77。 HER2 IHC0 患者有 6例， HER2 IHC1+患者有 13例。 大多数患者（ 13/19）有内脏转移。 15 (79%) 名患者 既往 接受了 2 线治疗。有效性信息：组别 ORR DCR SD mPFS mOS所有患者（ N=19) 26.3% 94.7% 5.5个月 16.4个月亚组分析：HER2 IHC0（ N=6) 6例HER2 IHC1+（ N=13) 38%内脏转移患者（ N=13) 31%肝转移患者 （ N=6) 17%既往 接受 2 线治疗 （ N=15） 27% 组织学证实的局部晚期或转移性尿路上皮癌 HER2阴性 (IHC0或 1+) ECOGPS0-1 既往接受 过至少一种 全身治疗 截止 2022年 2月， N=19RC48-ADC治疗 HER2阴性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的 II期研究open-label, single-center, single-arm, phase II trial关键入选标准：患者基线信息 ：A phase II study of RC48-ADC in HER2-negative patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.资料来源： ASCO官网、东吴证券研究所整理安全性信息：常见 TRAE 最常见的治疗相关不良事件 (TRAEs)为 1级或 2级。 常见的治疗相关 AE 为白细胞减少 (52.6%)、感觉减退(47.4%)、脱发 (47.4%)、 AST 升高 (42.1%)、 ALT 升高(42.1%) 和中性粒细胞减少 (42.1%)、疲劳 (42.1 %)、恶心 (26.3%)、呕吐 (15.8%)。三级以上 AEs 3级 AE为中性粒细胞减少症（ 10.5%）。 SAE为 CPK增加（ 5.3%）。 期 研究表明，在 HER2阴性 局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，RC48-ADC安全 性良好 ， 并 观察到 26.3%的 ORR，显示出初步的疗效数据。直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或终止研究RC48-ADC在至少一次全身化疗失败的 HER2阳性 mUC患者中 显示出良好疗效15NCT03507166、 NCT03809013 RC48-C005和 RC48-C009于 2017年 11月至 2020年 9月 共入组107例 mUC患者 ，其中男性 80例，中位年龄为 63岁 40-79； 64.5%的患者既往接受了 2线全身化疗； 90.7%的患者有内脏转移。有效性信息：组别 cORR DCR mPFS mOs所有患者（ N=107) 50.5% 82.2% 5.9个月 14.2个月亚组分析：肝转移患者（ N=48) 52.1%既往接受过 PD-1/L1治疗患者（ N=27) 55.6%HER2 IHC2+&FISH+或 IHC3+（ N=45) 62.2%HER2 IHC2+&FISH未知（ N=9) 55.6%HER2 IHC2+&FISH-（ N=6) 39.6% 局部进展或转移性尿路上皮癌 HER2阳性 (IHC2+， 3+) 既往 1线全身化疗后出现疾病进展RC48-ADC治疗 HER2阳性转移性尿路上皮癌： RC48-C005和 RC48-C009试验的联合分析RC48005关键入选标准：患者基线信息 ：RC48-ADC for metastatic urothelial carcinoma with HER2-positive: Combined analysis of RC48-C005 and RC48-C009 trials资料来源： ASCO官网、东吴证券研究所整理安全性信息：常见 TRAE 最常见的治疗相关 AEs为感觉减退 (50.5%）、白细胞减少（ 49.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（ 43.0%）、中性粒细胞减少（ 42.1%）、脱发（ 40.2%）、虚弱（ 39.3%）、丙氨酸转氨酶升高（ 35.5%）、食欲下降（ 31.8%）。三级以上 AEs 3级 TRAEs（ 5%）仅包括感觉减退（ 15.0%）、中性粒细胞减少（ 12.1%）和 r-GT增加（ 5.6%）。 在 RC48-C005和 RC48-C009试验中， RC48-ADC对 HER2阳性、化疗失败的局部晚期或转移性 UC患者，显示出有前景的疗效和可管理的安全性，预计能为 mUC患者带来新的解决方案。 mUC含铂药物化疗的一线治疗在早期比较有效，但耐药情况后复发和疾病进展时，二线治疗的选择却极为有限，目前已经获批的用于尿路上皮癌的二线 PD-1/PD-L1抗体药物，整体 ORR仅 20%左右， mPFS约 2-3 个月，疗效并不显著。RC48009关键入选标准： 局部进展或转移性尿路上皮癌 HER2阳性 (IHC2+， 3+) 既往常规化疗药物治疗后均进展 ，包括吉西他滨、铂类以及紫杉类安全性与生存随访RC48-ADC 2mg/kgQ2W主要研究 终点： ORR次要研究 终点：无进展生存期、总生存期和安全性。直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或终止研究HER2评分系统可以用于评估 RC48-ADC在 UC患者中的可能受益群体16HER2评分系统评估及其与尿路上皮癌 HER2靶向 ADC药物的相关性Assessment of a HER-2 scoring system and its correlation of HER2-targeting antibody-drug conjugate therapy in urothelial carcinoma.资料 来源： ASCO官网、东吴证券研究所整理HER2表达水平与 ORR之间的关系： 患者经 RC48-ADC治疗 改进的 HER2检测评分系统可应用于 UC，以确定哪些患者可能受益于抗 HER2-ADC治疗。 RC48-ADC对 HER2扩增的患者有更好的获益，肿瘤的异质性并不影响药物疗效。 HER2过表达与多种肿瘤治疗有关。 HER2的特征性表达和评分系统在乳腺癌、胃癌中已经存在多年，但在 UC中并不成熟。 该项研究的目的是探索 HER2在 UC中的表达模式，并开发一个经过验证的HER2评分系统。HER2表达水平结果：UC中的 HER2评分系统构建：队列 1N=137队列 2N=43被纳入 RC48-ADC的开放标签、多中心、 II期研究队列研究 HER2 状态检测使用 基于 荧光原位杂交 (FISH)原理 的HER2 DNA探针试剂盒 PathVysion检测福尔马林固定、石蜡包埋的尿路上皮癌样本的 HER2状态。使用 Ventana Benchmark XT检测免疫组化(IHC)IHC检测 修正与评分采用 2018年乳腺癌ASCO/CAPHER2评分系统进行修改，对 UC中 HER2的表达水平进行评分 HER2(IHC2+/3+)的表达率为 24.1%（ 33/137）。 在 HER2 IHC状态为 3+或 2+患者中， HER2扩增率为 31%（ 13/42）。组别 ORRIHC3+ 58.8%IHC2+和 FISH+ 66.7%IHC2+和 FISH- 40% HER2蛋白表达的异质性为 55.5%（ 15/27），肿瘤异质性和同质性患者之间的客观应答率无显著性差异。17MRG002：乐普生物 HER2-ADC新药 MRG002是一款创新性 HER2靶向 ADC药物 。 根据招股书 ， MRG002用于 HER2过度表达乳腺癌的注册性试验已经在中国获批 ， 乐普生物计划于2023年递交其上市申请 。 MRG002由 糖修饰曲妥珠单抗 通过 可酶切连接子 与 Auristatin E（ MMAE） 偶联而成 ， 通过独特设计及创新改良的曲妥珠单抗 ， 在保证增强抗肿瘤疗效的同时提高患者安全性及耐受性 。 MRG002创新的经修饰曲妥珠单抗在 Fc区 具有选择性的 较高岩藻糖基化水平 ， 导致 Fc与效应免疫细胞结合减少 ， 以尽量减少 MRG002对免疫细胞的潜在杀伤 ， 从而降低对患者的潜在不良免疫相关影响 ， b 期受试者未发现 间质性肺炎和明显的眼毒性 ， 药物整体安全性良好 。数据来源： CSCO官网，东吴证券研究所整理MRG002分子结构 MRG002在 HER2阳性实体瘤中的早期疗效数据Ib期共入组 51例 HER2阳性晚期实体瘤受试者，覆盖瘤种为乳腺癌、胃癌和结直肠癌。试验结果显示，患者整体 ORR为 51%， DCR为 93%。MRG002：在 HER2低表达、晚期或转移性乳腺癌患者中表现出良好疗效与安全性18直到疾病进展或首次发生不可接受的毒性安全性与生存随访2.6mg/kg Q3W iv;NCT04742153主要研究终点： ORR次要研究终点： PFS、 DCR、安全性 患者中位年龄为 55岁（ 30-72岁）。 大部分患者为 HER2 IHC1+（ 83.9%）、激素受体阳性 (HR+)（ 85.7%），以及 ECOG PS为 1（ 57.1%）。 28例患者（ 50.0%）患者接受了至少 2线化疗，中位治疗线数为 3。 41例（ 73.2%）有内脏转移， 31例（ 55.4%）有骨转移。疗效数据：组别 ORR DCR PR SD PD所有可评估患者（ N=49) 34.7% 75.5% 17例 20例 12例亚组分析：可评估的内脏转移患者（ N=38) 39.5% 76.3%HER2 IHC 1+ 34.1%HER2 IHC 2+ 37.5%HR阴性（ N=8） 37.5% 62.5%不良反应：常见 TRAE 最常见的治疗相关不良事件 (TRAEs)为 1级或 2级。 最常见的TRAEs（ 20%）为中性粒细胞计数下降（ 53.6%）、白细胞计数下降（ 48.2%）、 AST升高（ 46.4%）、脱发和 ALT升高（ 39.3%）、血乳酸脱氢酶升高（ 33.9%）、 GGT升高（ 32.1%）、恶心（ 32.1%）、呕吐（ 23.2%）、便秘（ 23.2%）、腹泻（ 23.2%）和高血糖（ 21.4%）。三级以上 AEs 最常见的 3级 TRAE（ 10%）是中性粒细胞计数下降（ 14.3%）。没有患者因 MRG002而死亡。 从整体数据来看，经多线治疗后，再接受 MRG002治疗的 HER2低表达乳腺癌 患者， ORR仍然有 34.7%，疾病控制率（ DCR）为75.5%，数据优秀。 最常见的治疗相关不良事件为 1级或 2级，药物整体安全性良好。 经组织学确诊的 HER2低表达，至少接受过针对复发 /转移性乳腺癌一线标准治疗的乳腺癌患者，目前处于局部晚期或转移阶段，且不可根治性切除。 ECOG 0-1; 至少具有一个 RECIST1.1标准规定的可测量病灶； 数据截至 2021年 12月 31日： N=56一项多中心、开放标签的单臂 期临床试验： MRG002在 HER2低表达晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效。关键入选标准：患者基线信息 ：资料来源： ASCO官网、东吴证券研究所整理A multiple center, open-label, single-arm, phase II clinical trial of MRG002,an HER2-targeted antibody-drug conjugate, in patients with HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancerMRG002：有望为不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者提供治疗手段19根据结果进行剂量扩展安全性与生存随访初始剂量发现阶段2.2mg/kg或 2.6mg/kg Q3W ivNCT04839510主要研究终点： ORR次要研究终点： PFS/DOR/OS/安全性 9例患者用药剂量为 2.6 mg/kg， 26例患者用药剂量为 2.2 mg/kg。通过安全性分析， 2.2mg/kg的 MRG002显示出可控的安全性， 推荐扩展剂量为 2.2 mg/kg。 80%的患者 (28/35)有内脏转移。大多数患者 (28/35)接受了至少 2线治疗， 29名 (83%)患者之前接受过免疫检查点抑制剂 (ICI)治疗。有效性信息：组别 ORR DCR CR mPFS所有可评估患者（ N=23) 65% 91% 9% 5.5个月亚组分析：过往 2 线治疗患者（ N=17) 65%过往含铂化疗和 ICI治疗失败患者 78%安全性信息：常见 TRAE 最常见的治疗相关不良事件 (TRAEs)为 1级或 2级。 最常见的治疗相关 AE是贫血 (34%)、脱发 (34%)、 AST增加 (31%)、中性粒细胞计数减少 (26%)、周围神经病变 (23%)、便秘(17%), 食欲下降 (17%)三级以上 AEs SAE的发生率为 17% (6/35)。在 2.6mg/kg剂量下， 1例患者因低血压停药， 1例患者出现肠梗阻，考虑为 MRG002的神经毒性所致。在 2.2mg/kg剂量的患者中没有发生上述类似事件。 期初步数据表明：在经过治疗的的 HER2阳性、不可切除的局部晚期或转移性 UC患者中，尤其是经过含铂化疗和 ICI治疗后进展的患者中， MRG002具有临床意义的缓解。 化疗容易产生耐药性， PD-1/PD-L1免疫疗法整体缓解率约 20%，目前晚期转移性尿路上皮癌的二线治疗尚缺乏有效手段 无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者 既往接受至少一次标准化疗 HER2表达阳性（ IHC 3+或 IHC 2+） ECOG 0-1; 具有 RECIST1.1标准规定的可测量病灶； 截至 2021年 12月 31日： N=39MRG002-006： MRG002-ADC治疗不可切除、局部晚期或转移性尿路上皮癌（ UC）的多中心 II期临床试验关键入选标准：患者基线信息 ：MRG002-006: A multicenter phase II clinical trial of MRG002-ADC forunresectable locally advanced or metastatic urothelial cancer资料来源： ASCO官网、东吴证券研究所整理20A166：科伦药业的 HER2 ADC 药物 A166是第三代靶向 HER2的抗体偶联药物（ ADC），通过蛋白酶可裂解 linker将新型毒素分子（ Duo-5，微管蛋白抑制剂）定点偶联至 HER2抗体（曲妥珠单抗）。 A166是全球首个通过赖氨酸定点定量偶联、具有创新连接子和高活性毒素小分子的第三代抗 HER2 ADC，拟用于 HER2阳性乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤的治疗。另外，也是国内首个中美双报品种， 在美国已拿到胃癌孤儿药资格 。 2021年 ASCO年会壁报， A166中国 期研究共纳入 57例患者； 50例乳腺癌， 2例胃癌， 5例肠癌；超过 95%的肿瘤患者分期是 期；超过61.4%的患者经过了至少 5线治疗；整体安全性良好可控，无间质性肺炎发生，血液学毒性和胃肠道毒性的发生率和严重程度均较低。 截至目前， A166首发适应症 HER2+乳腺癌关键 II期多中心注册临床研究已完成入组，正在进行 Pre-NDA的准备工作。 Ib期拓展试验包括NSCLC、结直肠癌和胃癌，正快速推进入组。2022CSCO指南大会： HER2+乳腺癌治疗数据A166分子结构资料来源： ASCO官网、 2020CSCO科伦药业 ADC专场卫星会、东吴证券研究所整理21A166：在靶向治疗进展后的 HER2阳性 mBC患者中显示出优秀疗效和安全性A166治疗 HER2表达局部晚期或转移性实体瘤患者的 期试验结果更新和生物标志物分析KL166-I-01-CTP研究（ CTR20181301）试验设计：单臂、开放标记、剂量递增和剂量扩大的 I期筛选期 剂量递增期 安全和生存随访入选人群： 不可治愈的局部晚期或转移性实体瘤患者 HER2 表达(IHC 1+) ECOG 0-1; 经研究者判断，无法从可获得的标准治疗中获益HER2表达的实体瘤患者 (IHC 1+)主要疗效终点： ORR根据安全性、 PK和初步疗效数据在 第二 阶段推荐剂量 4.8和 6.0 mg/kg剂量下进行剂量扩展研究。剂量扩展期0.1mg/kg, n=10.3mg/kg, n=30.6mg/kg, n=31.2mg/kg, n=32.4mg/kg, n=33.6mg/kg, n=34.8mg/kg, n=66.0mg/kg, n=3Q3W, N=25HER2阳性乳腺癌患者 (IHC 3+, or 2+/ISH+)4.8mg/kg或 6.0mg/kg Q3WN=58NGS检测对基线肿瘤组织样本和血液样本以及治疗后血液样本的组织来源DNA和 ctDNA进行 NGS检测 截至 2021年 12月 10日，共有 58名女性患者被纳入剂量 扩展 队列 ；中位年龄为 53.5岁（ 26-71） 。 58例患者（ 100%）既往接受过 HER2靶向治疗，既往抗 HER2治疗线数中位数为 4，包括 100%接受过曲妥珠单抗帕妥珠单抗， 94.8%接受抗 HER2 TKIs， 20.7%接受抗 HER2 ADC。患者基线信息 ：安全性信息：常见 TRAE 入组患者任意级别治疗相关不良反应 (TRAEs)的发生率为100%，。常见的 TRAEs表现为角膜上皮病变（ 98.3%)、视力模糊（ 89.7%）、周围感觉神经病变（ 67.2%）、肌无力（ 36.2%）和干眼症（ 32.8%）。三级以上 AEs 最常见的 3级 TRAEs为角膜上皮病变（ 34.5%）、视力模糊（ 22.4%)和溃疡性角膜炎（ 10.3%）。 7例患者患有严重的不良事件，其中 3例可能与 A116有关，包括血栓形成、周围运动神经病变和肌肉无力。 TRAEs导致 39.7%（ 23/58）的剂量减少和 1.7%（ 1/58）的停止治疗。有效性信息：组别 bORR CR mPFS mOS4.8mg/kg组（ N=23) 73.91% 1例，持续时间 7+月 12.30个月6.0mg/kg组（ N=35) 68.57% 9.40个月截至 2021年 12月 10日 ， 24名患者（ 41.4%）继续接受 A166治疗。Updated results and biomarker analyses from the phase I trial of A166 in patients with HER2-expressing locally advanced or metastatic solid tumors.NGS检测：分别对基线肿瘤组织样本以及治疗后血液样本的组织来源 DNA和 ctDNA进行 520个基因的 NGS检测。 FGFR1扩增可能是 A166对 HER2阳性乳腺癌疗效的潜在负向预测因子。 结果显示， 4.8mg/kg组客观缓解率 (ORR)为 73.9%，中位 PFS为 12.3个月，不良反应可控。 对比 DS-8201，乳腺癌适应症 ORR为 60.3%， mPFS为 19.4月。科伦在ORR数据上更好，但 mPFS数据不及 DS-8201。综合来看， A166初步数据表现优秀，需要后期的临床来验证。资料来源： ASCO官网、东吴证券研究所整理223、 ASCO2022 海外 ADC药物介绍及数据解析23T-DXd（ DS-8201） ：第一三共的 Her2 ADC新药 Trastuzumab deruxtecan（ T-DXd） （ DS-8201； ENHERTU) 是由 第一三共 和阿斯利康合作开发的新型 HER2靶向 ADC。 T-DXd在治疗难治性HER2+转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性 ， 在 2019年获批准 。 T-DXd几种 HER2表达的实体瘤中也显示出极具潜力的抗肿瘤活性 ， 包括 HER2低表达乳腺癌 、 HER2阳性胃癌 、 HER2表达大肠癌和 HER2表达或突变 NSCLC。 目前 ， 多项临床试验正在进行中 ， 以探索 T-DXd在广泛表达 HER2肿瘤中的活性 ， 已有的初步结果显示出 T-DXd具有改变 HER2+肿瘤治疗模式的潜力 。 T-DXd由抗 HER2人源化单克隆抗体 （ MAAL-9001） 与依沙替康衍生物 MAAA-1181a（ DXd） 组成 ， 抗体部分氨基酸序列与曲妥珠单抗相同 ，DXd是一种 DNA拓扑异构酶 I抑制剂 ， 与伊立替康的活性代谢物 SN-38相比 ， 其抑制效力高出 10倍 。 与 HER2结合后 ， T-DXd会破坏 HER2信号并介导抗体依赖的细胞毒性反应 。数据来源： CSCO官网，东吴证券研究所整理T-DXd（ DS-8201）结构及专利 NCCN 指南将 T-DXd（ DS-8201）为首选方案（胃癌、乳腺癌）2422个 HER2阳性样本量的功效为80%，单边 alpha误差为 5%；阈值ORR， 15%；预计 ORR为 40%5.4mg/kgT-DXd每 3周JMA-IIA00423主要研究终点： ORR次要研究终点： PFS/DCR/OS/安全性 24例 HER2阳性和 8例 HER2低表达的 BTC。 22名 HER2阳性患者（不包括 2名不符合条件的患者）被确定用于主要疗效分析 在 22名患者中， IHC3+和 IHC2+/ISH+分