医疗机构传统中药制剂配制过程质量控制技术要求DB32／T 3880—2020.pdf

ICS 11.120.99 C 25 DB32 江 苏 省 地 方 标 准 DB32/T 3880 2020 医疗机构 传统中药 制剂 配制 过程 质量控制 技术要求 Technical Requirement of Quality Control on Preparation Process of Traditional Chinese Medicines in Medical Institution 2020-10-13 发布 2020-11-13 实施 江 苏 省 市 场 监 督 管 理 局 发布 目 次 前 言.I 引 言.1 1 范围.2 2 规范性引用文件.2 3 术语和定义.2 4 配制工艺.2 5 质量控制方法.3 6 制剂标准组成.4 参考文献.5 附 录 A（规范性附录）物质基准.6 DB32/T 3880-2020 前 言 本技术要求按照 GB/T 1.1-2009 给出的规则起草。本标准由 江苏省食品药品监督管理局认证审评中心 提出。本标准由江苏省医药标准化技术委员会归口。本标准起草单位：江苏省食品药品监督管理局认证审评中心。本标准主要起草人：王 立新、徐厚明、杨立伟、崔小红、华苏、胡晨 希、潘文、伍衢、周乐、于艪 DB32/T 3880-2020 1 引 言 2017 年7 月1 日正式实施的 中华人民共和国中医药法 鼓励医疗机构根据临床需要配制和使用中药制剂，支持应用传统工艺配制中药制剂（以下简称传统中药制剂），对传统中药制剂实行备案管理。2018 年 2 月12 日 原国家食品药品监督管理总局 发布 关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告（2018 年第 19 号），对传统中药制剂 备案做出了总体要求，明确了传统中药制剂 定义、备案 提交 的技术资料要求。2018年12 月29 日，江苏省 药品监督管理局发布 江苏省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则（试 行），对 传统中药制 剂 备案提出了实施的具体要求，标志着省 内传统中药制剂 备案工作 正式启动。医疗机构传 统中药制剂 实行备案管理 并不意味着质量控制要求的降低，其应符合中药 制剂的特点，以安全、有效和质量可控为目标。本 技术要求为江苏省医疗 机构传统中药制剂提供 了配制工艺、质量控制等研究的推荐 指引，有利于提升我省医疗机构 传统中药制剂 备案的质量和水平。DB32/T 3880-2020 2 医疗机构 传统中 药 制剂 配制 过程 质 量 控制技术 要求 1 范围 本标准 规定了 医疗 机构 传 统中药 制剂 物 质基 准、配 制工艺、质量 控制 方法等 方面的 技术要求,适用于医疗 机构 应用 传统 工艺 配制 中 药制 剂 的 研究。2 规范性 引用 文件 下列文 件对 于本 文件 的应 用是必 不可 少的。凡 是注 日 期的引 用文 件，仅注 日期 的 版本适 用于 本文 件。凡是不 注日 期的 引用 文件，其最 新版 本（包括 所有 的修改 单）适用 于本 文件。中华人 民 共 和国 中医 药法 中华人 民共 和国 药典，国 家药典 委员 会编 医疗机 构管 理条 例，国务 院令 第666 号，2016 年2 月6 日 关于对 医疗 机构 应用 传统 工艺配 制中 药制 剂实 施备 案管理 的公 告，国家 食品 药品监 督管 理总 局（2018 年第 19 号）古代经 典名 方中 药复 方制 剂简化 注册 审批 管理 规定，国家 食品 药品 监督 管理 局、国 家中 医药 管 理 局（2018 年第27 号）国家药 品标 准工 作手 册，国 家药 典委 员会 编 医疗机 构中 药煎 药室 管理 规范，卫生 部、国家 中医 药管理 局，国中 医药 发2009 3 号 3 术语和 定义 下列术 语和 定义 适用 于本 文件。3.1 传 统中 药制 剂Traditional Chinese Medicines in Medical Institution 在 医疗 机构 使用 范围 内，由中药 饮片 经粉 碎或 仅经 水 或醇 或油 按传 统工 艺 提 取制成 的固 体（丸 剂、散剂、丹 剂、锭 剂等）、半固体（膏滋、膏药 等）和液体（汤剂、酒剂、酊 剂等）传 统剂 型；或 由 中药饮片经 水提 取 或 粉碎 按传 统工艺 制成 的颗 粒剂 或胶 囊剂 等 现代 剂型。3.2 对 应实 物 Corresponding Material 以传统 临床 经验 方或 协定 处方为 依据，应 用传 统制 备方法 获得 的临 床 上 使用 的 中药 物质 组成，除 成型工艺 外，其余 制备 方法 应当与 传统 制备 方法 基本 一致，由此 获得 的实物 称为 对应 实物。3.3 物 质基 准Material Benchmark 依据对 应实物 而制 定 的性 状、制法、质控 方法、指 标及限 度等 质控 总和，称 为 物质 基准。3.4 出 膏率 Extract rate 对应 实 物中 所含 干膏 粉量 与其 对 应的 投料 饮片 量之 间 的转移 百分 比。4 配制工艺 DB32/T 3880-2020 3 4.1 提 取工 艺 4.1.1 工艺 描述 和流 程图 简要描 述 传 统中 药 制 剂生 产的前 处理、制备 工序 及 关键工 艺参 数、主要 生 产 设备和 操作 过程。明确传统中 药制 剂 的 制备 方法 与 传统 使用 的一 致性。提 供 传统 中药 制剂 的工 艺流 程图，应涵 盖所 有 的 工 艺 步骤，标 明主 要工 艺参 数等。4.1.2 前处 理 描述前 处理 方法、批 量、工艺参 数及 生产 设备 等信 息。提 供前 处理 工艺 及参 数确定 的研 究资 料，并说明前 处理 制备 过程 的质 量控制 方法。如 需粉 碎的，应说 明具 体方 法、粉碎 的粒度 以及 确定 的 依 据；需进行干 燥处 理的，应 提供 干燥方 式（干燥 原理）、干燥终 点指 标及 热不 稳定 成 分的 研究 资料；确 需 灭 菌的，应 提供 灭菌 方法、工 艺参数、灭 菌效 果及 饮片 质量的 研究 资料。提 供保 证生产 用饮 片质 量 均 一 稳 定的投料 方法（如 采用 多批 饮片均 化处 理后 投料 等）及研究 资料。4.1.3 提取、固 液分 离、浓缩及 干燥 详细描 述提 取、固液 分离、浓缩、干燥 等工 序的 制 备方法、关键 工 艺参 数及 范围、生产 设备（包括设备原理、操作 参 数）等 信 息。制备 方法 及关键 工 艺 参数的 确定 应与 物质 基准 进行比 对 且 不应 超出 物质基准规 定的 范围 或限 度。应 列表说 明饮 片投 料量，提 取 液的得 量，浓缩 液及 干燥 后 制剂中 间体 的得 量（得率）、相对 密度 及水 分等 参数的 限 度，不应 超 出物 质基准 规定 的 范 围或 限度。4.2 制 剂工 艺 4.2.1 提供 详细 的 剂 型选 择的依 据和 理由。4.2.2 列出 主要 制剂 工艺 参数及 范围、生产 设备 等 情况，并 提供 制剂 成型 工 艺的研 究资 料，相 关工 艺 的确定应 以物 质基 准为 参考，不 应 超出 物质 基准 规定 的 范围 或 限 度。4.2.3 提供 浓缩 浸膏、干 膏粉、颗粒 等制 剂中 间体 的特性 研究 资料（如 水分、粒度、堆 密度、流 动 性、溶化性、吸 湿性、黏 附性、酸碱 度等）。4.3 关 键步 骤和 中间 体控制 4.3.1 结合 生产 工艺 研究 数据，以 物质 基准 为依 据，说明各 工序 对 传 统中 药制剂 的质 量影 响水平，明 确关键生 产步 骤的 工艺 参数 控制范 围，汇总 描述 煎煮 液、浓 缩液、浸 膏、干膏 粉、颗 粒等 制剂 中 间 体 的 得率、相 对密 度或 水分 等指 标的限度。4.3.2 根据 关键 质量 属性 研究结 果，结 合中 间体 的 特性，拟 定多 个质 量控 制 指标和 限度，建立 中间 体 的质量标 准。汇总 说明 制剂 中间体 的质 量标 准，包括 项目、方法 和限度，应提 供方法 学验 证资 料。明 确 制剂中间 体的 存放 条件 和期 限，提 供确 定的 依据。4.3.3 应考 察工 艺过 程中 的量值 传递 规律。建 立从 中 药饮片、各 主要 中间 体到 制 剂的量 值传 递控 制方 法，以物质 基准 为依 据，重点 说明含 量指 标在 工艺 过程 中的转 移率 情况，同 时考 察工艺 过程 中指 纹 或 特 征 图谱的变 化趋 势。4.3.4 应固 定制 成量，辅 料用量 应尽 可能 少用，在 制法中 应明 确辅 料加 入的 顺序，并明 确加 入 量 范围。5 质量控制 方法 5.1 性状 应根据 样品 特征 和制 剂要 求进行 准确 描述，包 括外 观和气 味，依次 描述 其颜 色、外 形和 气味。DB32/T 3880-2020 4 5.2 鉴别 5.2.1 显微 鉴别 含生药 原粉 入药 的品 种，应建立 具有 专属 性的 显微 鉴别项，并 明确 显微 鉴别 特征的 药味 归属。5.2.2 薄层 色谱 鉴别 对于煎 煮提 取的 药味，应 研究建 立具 有 专 属性 的薄 层色谱 鉴别 项，应 优先 选择 对照 药材 作对 照，并开展相 应的 方法 学验 证，包括专 属性 试验（阴 性对 照试验）、不同 薄层 板、不同温 湿度 等条 件的 考 察。研究以 物质 基准 为依 据，符合要 求的 应列 入标 准正 文，同 时在 起草 说明 详细 描述研 究内 容并 提 供 相 关 的研究图 谱；对于 不能 列入 标准正 文的 研究 药味，也 应在起 草说 明详 细描 述研 究过程 并提 供相 关 的 研 究 图谱，为 将来 标准 提 高 提供 参考。5.3 浸 出物 应根据 制剂 的特 性，选择 合适的 溶剂，建 立浸 出物 的控制 方法，同 时开 展相 关的方 法学 验证，包 括准确度、重 复性 等试 验。对于含 有辅 料的 制剂，应 考察辅 料对 浸出 物的 影响 程度。5.4 指 纹图 谱/特征 图谱 为了控 制制 剂的 整体 质量，有条 件的 机构 应建 立传 统中药 制剂 的指 纹或 特征 图谱。指纹 图谱 可 采 用中药指 纹图 谱相 似度 评价 系统对 供试 品图 谱的 整体 信息（包 括其 色谱 峰的 峰 数、峰位、峰与 峰之 间的 比例等）进行 分析，并 与物 质基准 比较 得到 相似 度值，进行 结果 评价。特 征图 谱可采 用色 谱峰 相 对 保 留 时间、峰面 积比 值等 进行 结 果评价，主要 成分 在指 纹 或特征 图谱 中应 尽可 能得 到指认，色谱 峰个 数不得超出物质 基准 的限 度。在对中 药材 产地、采 收期、基原 调查 基础 上建 立作 为初始 原料 的药 材特 征或 指纹图 谱。中药 饮 片、中间体、制 剂特 征或 指纹 图谱应 具相 关性，并 具有 明确的 量值 传递 规律，应 与物质 基准 一致。中药制 剂的 特征 图谱/指 纹 图谱的 测定 一般 采用 色谱 法，如 采用 高效 液相 色谱 法。5.5 含 量测 定 以 物质 基准 为依 据，选择 具 有专属 性的 物质 成分 进行 含量控 制，并尽 可能 建立 多 组分的 含量 控制 项。应优先 选择 原型 成分 作为 测定指 标，避免 选择 水解、降解等 产物 或无 专属 性的 指标成 分及 微 量 成分 作 为指标，特殊 情况 请详 细说 明。对 于被 测成 分含 量低 于 0.01%者，可 增加 大类 组分 的 测定 项，如总 黄 酮、总生物 碱、总 皂苷 等控 制 项。同时 开展 相关 的方 法 学验证。含量 限度 的制 定 不得超 出物 质基 准规 定的 范围或限度。6 制剂标准 组成 制剂质 量标 准应 包含【性状】、【处 方】、【制法】、【鉴别】、【检查】、【指 纹图 谱】/【特征图谱】、【含量 测定】、【功 能与 主治】、【用 法与用量】、【注意】、【规格】、【贮藏】等项 目，其中【处方】、【鉴 别】、【指 纹图 谱】/【特征 图 谱】及【含 量测 定】应 与 物质基 准基本 一致；【制法】中 应增 加成 型 工 艺和 辅 料，简述 制剂 的制 备方 法，包 括主 要工 艺参 数、出膏率 范围、制 成 总 量 等。DB32/T 3880-2020 5 参 考 文 献 1 国 家药 品监督 管理 局.关于 发布古 代经 典名方 中药复 方制剂 简化 注册审 批管理 规定的 公告（2018年第27 号）附件1，2018.5.29.2 杨 立伟，王 海南，耿莲等.基于 标 准汤 剂的 中药 整 体质量 控制 模式 探讨，中 国 实验方 剂学 杂志，2018，4（24）：1-6.3 代 云桃，靳 如娜，吴 治丽 等.基于 标准 汤剂(物 质基准)的经 典名方 制备 工 艺和质 量标准 研究，中国实验 方剂 学杂 志，2020，1（26）：164-174._ DB32/T 3880-2020 6 附 录 A（规范 性附 录）物质基 准 A.1 饮 片 应选取 一定 量的 具有 代表 性药材（一 般从 道地 产区 或主产 区采 集药 材至 少 6 批），明确 基原，并 按法定的 炮制 方法 炮制 成饮 片。A.2 制 备工 艺 将收集 的不 同批 次 饮 片按 一定的 排列 组合，按 传统 的提取 工艺 制备 至 少 6 批 临床用 量样 品，可 用 适宜的方 法进 行浓 缩 或 干燥 制成一 定形 式的 实物，作 为物质 基准 的对 应实 物。A.3 质控 体系 A.3.1 以物 质 基 准的 对应 实物为 研究 对象，建 立以 性状、鉴别、出膏 率、含 量测定 及转 移率、指 纹 图谱或特征 图谱 等为 核心 技术 指标的 质量 控制 体系。A.3.2 经相 关 的 方法 学验 证通过 后，对6 批 以上对 应实物 进行 测定，根 据测 定结果 的平 均值 及 离 散 程 度制订相 关的 限度。A.3.3 建立 能全 面反 映对 应实物 的 质 量控 制指 标，应满足 如下 要求：a)处方 应 明确 处方 中的 饮 片名称 和剂 量。b)制法 应 简述 物质 基准 的 制备方 法，包括 主要 工艺 参数、出膏 率范 围、制成 总量等。c)性状 应 根据 多批 物质 基 准的实 际情 况进 行描 述，包括外 观和 气味，依 次描 述其颜 色、形状 和气味。d)鉴别 制定 处 方中 各药 味 的 显微（适 用于 处方 中 饮 片粉末 直接 投料 的 制 剂）或 薄层 鉴别 等方法，避免使用 非 专属 性的 理化 方法。e)检查 应 考虑 毒性 成 分 限 量检查。f)指纹 图谱/特 征图 谱 应 尽可 能 体现 更多 的药 味特 征，对 于易 混淆 品 应 建立 可 区分的 图谱 并加 以 说明。指 纹图 谱 一 般选 择用“相似 度”来评价 并 制定 限度；特征 图谱 应至少 规 定特征 峰的 个数。g)出膏 率 经煎 煮 后 的过 滤 液应制 定出 膏率 来控 制 煎 煮工艺。h)含量 测定 一 般选 择 高 效 液相色 谱法 进行 含量 测定 并根 据6 批 以上 的物 质基 准 对应 实物 含量 转移率均值，再 结合 投料 饮片 的含量 限度 制定 物质 基准 的限度。