20240226_国投证券_合成生物学行业：生物制造产业升级医药行业多点开花_24页.pdf

本报告版权属于 国投 证券股份有限公司，各项声明请参见报告尾页。1 2024 年 02 月 26 日 医药 行业专题 合成生物学 行 业专 题 系 列二：生 物制造产 业 升 级，医 药行 业多 点开 花 证 券 研究报告 投资评级 领先大市-A 维持评级 首选股票 目 标 价（元）评级 行业表现 资料来源：Wind 资讯 升幅%1M 3M 12M 相对收益-7.5-12.7-7.0 绝对收益 0.5-14.7-21.9 马帅 分析师 SAC 执业证书编号：S1450518120001 相关报告 合成生物学行业专题 系 列一：建物致知，建物致用，合成生物赋能未来 2023-12-31 合 成 生 物 推动 产业 升级，制 药企 业把 握黄 金 机遇。集采后 制药企业 毛利率 呈现 下滑趋势，2019 年SW 化学制药、SW 原料药、SW化学制剂板块毛利率分别为50.75%、34.94%、54.97%，2022 年分别下滑至46.40%、31.01%、50.69%。当前 国内 合成生物行业 快速发展，为医药企业提供创新升级选择，叠加初创合成生物 平台及产品 公司 快速发展，国内高校及科研院所承担重要平台角色，可为具备产业化基础的企业提供技术 赋能，制药企业 有望通过 内生+外延逐步实现从 合成生物技术平台构建到产品落地的战略布局。合 成 生 物 技术 或将 是医 药 原料 合成 的理 想手 段。理论 上，在 底盘细胞被高度驯化后，天然产物大都可以实现异源合成，从而替代传统植物提取法和化工路线，我们以 红没药醇 为例，分析其异源合成 有望成为替代传统植物提取的理想手段，未来 具备合成生物技术竞争力的企业有 望在 天然 产物 如 红 没药 醇 赛道 中脱 颖而出。非天然产物不具备自然代谢通路，小分子的合成通常以化学法为主导，合成生 物学促进工具酶的突破有望实现对化学合成中传统催化剂的替代，主要优势在于突变酶具备高效的酶活及 催化效率、反复套用多次后酶活依旧保持，并可缩短工艺路线，催化底物范围广，兼 具降本增效、绿色环保、反应安全等优势，合成生物学促进 工具酶的突破 有望为原料药生产赋能。医药领域 合成生物布局：现阶段二级市场上医药领域的合成 生物公司基本为传统制药企业通过合成生物技术引入为自身赋能，行业 已呈现多点开花之势。我们认为对于 制药企业在布局合成生物技术平台并最终实现产业化落地的过程中，重点关注两个方向：1）技术升级的过程中优化存量产品的工艺路线既契合环 保政策，也起到巩固技术壁垒的效果，同时可优化毛利，促进内生增长；2）着重关 注新品种技术突破后实现产业化 带来 的新 增量，此过 程中选品（下游需求/商业模式/竞争 格局）、研 发（技术 壁垒）、规模化生产（降本增效/低碳 环保）、商 业化 TO B 或 TO C（TO B 稳健，TO C 的空 间更 大）均至 关重 要。2024 年有望实现特色合成生物学产品陆续落地及 放量的企业：川宁生物、富祥药业、金城医药、普利制药、浙江震元、华神科技等。风 险 提示：企业研发进展不及预期；新增产能建设较慢的风险；产 品 获 批进 度不 及 预期。-31%-21%-11%-1%9%19%29%39%2023-02 2023-06 2023-10 2024-02医药 沪深300 108313757行业专题/医药 本报告版权属于 国投 证券股份有限公司，各项声明请参见报告尾页。2 内 容 目 录 1.合成生物助力制药企业实现产业升级，开辟新一轮增长空间.4 2.技术角度解读合成生物技术有望成为医药原料合成的理想手段.8 2.1.天然产物：合成生物法将是替代传统提取法及化学法的理想技术路径.8 2.2.医药中间体：缩短工艺路线&固定化酶可套用&产率及 ee 值显著提升.10 3.医药领域布局合成生物情况：企业各有特色，呈现多点开花之势.14 3.1.川宁生物：合成生物平台及产业化实力强劲，天然产物品种陆续落地.14 3.2.富祥药业：微生物蛋白实现商业化，有望快速放量.17 3.3.金城医药：具备生物原料药发酵基础，关注天然产物落地.18 3.4.普利制药：布局天然产物及原料药，合成生物有望打造第二增长极.19 3.5.浙江震元：多个氨基酸品种落地在即，有望为公司注入新活力.20 3.6.华神科技：推进绿色制造产能落地，合成生物 CDMO 蓄势待发.21 4.风险提示.22 4.1.企业研发进展不及预期.22 4.2.新增产能建设较慢的风险.22 4.3.产品获批进度不及预期.22 图 表 目 录 图 1.A 股 SW 化学制药、SW 原料药、SW 化学制剂企业历年销售毛利率情况（整体法）.4 图 2.国内高校/研究所及企业的工程菌专利数量（项）.7 图 3.国内工程菌株的专利布局（%）.7 图 4.国内保有工程菌株专利的 TOP10 单位（项）.7 图 5.酵母细胞中部分天然产物的合成途径.8 图 6.-红没药醇的化学结构式.8 图 7.-红没药醇在德国洋甘菊中的生物合成途径.9 图 8.大肠杆菌中构建红没药醇的代谢路径.9 图 9.部分手性胺类药物分子结构.11 图 10.各厂商对西他列汀合成的国内相关专利布局占比.11 图 11.化学法及生物酶法构建西他列汀氨基手性中心的合成路线对比.12 图 12.固定化转氨酶重复利用实验（固定材料：环氧树脂）.13 图 13.固定化转氨酶重复利用实验（固定材料：海藻酸钠）.13 图 14.固定化转氨酶催化底物的转化率对比.14 图 15.川宁生物的合成生物学的业务流程.15 图 16.川宁生物的改造菌种及酶库介绍.15 图 17.川宁生物历年营业收入情况.16 图 18.川宁生物历年归母净利润情况.16 图 19.川宁生物的合成生物产品设计产能（吨/年）.16 图 20.富祥药业历年营业收入情况.17 图 21.富祥药业历年归母净利润情况.17 图 22.全球新蛋白市场规模（万吨）.18 图 23.微生物蛋白在食用蛋白中的占比（%）.18 图 24.金城医药历年营业收入情况.18 图 25.金城医药历 年归母净利润情况.18 图 26.普利制药历年营业收入情况.19 图 27.普利制药历年归母净利润情况.19 ZXDWuNmRtQpOrPtQmRoRnMbRbPaQpNrRpNrNeRqQpNkPtRpQ7NnMmMxNmNuMMYsRpR行业专题/医药 本报告版权属于 国投 证券股份有限公司，各项声明请参见报告尾页。3 图 28.浙江震元历年营业收入情况.20 图 29.浙江震元历年归母净利润情况.20 图 30.浙江震元合 成生物产品设计产能（吨/年）.20 图 31.华神科技历年营业收入情况.21 图 32.华神科技历年归母净利润情况.21 表 1：制药企业合成生物学布局梳理.5 表 2：2023 年中国合成生物学企业融资事件汇总.5 表 3：合成红没药醇的相关发明专利.10 表 4：合成生物法生 产(-)-红没药醇的发明专利情况.10 表 5：弈柯莱的系列转氨酶突变体催化底物转氨反应.12 表 6：转氨酶突变体 4 催化下底物转氨反应.13 表 7：以西他双酮和吗啉双酮为底物测试酶活性.13 表 8：普利 制药的合成生物学产品布局.19 行业专题/医药 本报告版权属于 国投 证券股份有限公司，各项声明请参见报告尾页。4 1.合 成 生物 助力 制药企业 实现产业 升级，开辟 新 一轮 增长空间 集采后 制药企业 毛利 率 呈现持续下滑趋势，合成 生物 为企业带来第二条创 新路径。近年 来 受到 国家药品集采影响，传统制药企业利润空间受到挤压，毛利率呈现下滑趋势，2019 年 SW化学制药、SW 原料药、SW 化学制剂板块毛利率分别为 50.75%、34.94%、54.97%，2022 年分别下滑至 46.40%、31.01%、50.69%。此背 景下，企业 纷纷 进军 创新 药领 域，当前，国内 合成生物学行业迎来快速发展阶段，为医药企业提供新的创新升级选择。合成生物技术具备降本增效优势，叠加 全球 政策驱动传统化学法、传统 发酵法合成工艺向 更加 绿色环保的生物 制造转型升级，合成生物学有望驱动制药企业的存量业务利润空间提升+布局 新 品种 打 开 新 一 轮增长空间。图1.A 股 S W 化 学 制药、S W 原料药、S W 化学制剂企业历年销 售毛利率情况（整体法）资 料 来源：Wind，国投 证 券研究 中心 生 物 制 药新 途径：合成 生 物技 术 引领生物制药 新发展。合成生物技术 的突破 不仅 可实 现 具 有全新功能的生命体创建，而且 在生物制造领域 相比传统化工及非理性生物 发酵技术具备明显的降本增效、绿色环保等优势。理论上，通过 传统发酵技术合成的医药中间体/原料药/天然产物/大健康原料等 产品 均可以通过 合成 生物 学“自 上而 下”策略 改造或“自 下而 上”策略 重构发酵菌株 从而 实现工 艺优 化，化学 法产 品可 通过 合成生物学促进 高效工具酶 的突破从而 实现 对传统化工催化剂置换，优化生产工艺，在 降低成本 的同时获得绿色低碳 的 优势。此外，诸如创新疫苗、生物药、酶制剂、科研试剂 等各种生物制品的开发和生产几乎均可以通过合成生物学技术对底盘细胞进行优化，从而达到理想目标。制药企业 正在 把握 良 机，布局 合 成生 物实 现产 业升 级。国内 制药企业正在通过内生+外延逐步实现从 合成生物技术平台构建到产品落地 的战略布局。各厂商 通过合成生物技术优化存量品种的工艺路线 实现降本增效，部分厂商合成生物管线布局丰富，新产品已经陆续进入收获期。0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%SW 化学制药 SW 原料药 SW 化学制剂 行业专题/医药 本报告版权属于 国投 证券股份有限公司，各项声明请参见报告尾页。5 表1：制药企 业合 成生 物学 布局 梳理 公司 可 优 化的存量 品种 特 色 合成生物 学品种/业务 布局 川 宁 生物 抗 生 素中间 体（6-APA、7-ACA 等）红 没 药醇上 市销售；5-羟基色氨 酸、麦 角硫因 等有望 逐步落 地 富 祥 药业 抗 生 素原料 药 微 生 物蛋白（人造 蛋白/人造 肉）落 地；拟 建设年 产 20 万吨 微生物 蛋白产能 浙 江 震元 抗 感 染原料 药 聚 焦 氨基酸、功能 性脂肪 酸、健 康糖、抗氧化 剂；组 氨酸、左旋多 巴、酪氨 酸、丝 氨酸等 待量产 华 神 科技 原料药/大健康 原料 戊 环 吗啉原 料药的 中间体、双氟 磺酰亚 胺锂、硫酰氟；拟 收 购博浩 达，重点 产品为 肌醇 广 济 药业 核 黄 素（VB2）、核黄 素磷酸 钠 与 蓝 晶微生 物 合作 开发非 转基因 核黄素；与中 科院就“大肠 杆菌从 头合成维 生素B12 技术”合作；2023 年上半 年 立项 甜菊糖 苷、人 乳寡糖 等项目。华 东 医药 特 色 原料药 和中间 体（伊 维菌素、利 拉 鲁肽等）原料药&中间体、大健 康&医美原 料（维 生素K2）、动保及 特色生 物材料 亿 帆 医药 泛 酸 钙（VB5）等 2 个 维生素项 目预计2024 年投 产 凯莱英 赋能 CDMO 工 具 酶，2023 年 上半年，合成 生物平 台接到 订单70+，获得 并完成 首个酶进 化订单 昂利康 头 孢 原料药（酶法）、甾 体原料 子公司 锦和 生物布 局 合成 生物，聚焦抗 生素药 物、甾 体化合 物、食 品和保健 品、生 物酶等 金 城 医药 谷 胱 甘肽、腺苷蛋 氨酸等 虾 青 素、Reb M 等 溢多利 工 业 酶、饲 料酶、洗涤酶 等 高 附 加值产 品处于 研发阶 段 普 利 制药-红 景 天苷、司美格 鲁肽、罗米司 亭、依 克多因 等 健康元 医 药 中间体、原料 药高附 加值化-华 海 药业 原料药-华 北 制药 环 孢 素、链 霉素等 品种-美诺华 赋能 CDMO 多 肽 中间体 奥锐特 原料药 司 美 格鲁肽，瑞美 吉泮，维贝格 隆等 诺唯赞 酶产品 日 化、食品、保健 品、医 美等领 域的原 料 科 兴 制药 生 物 制品-酮戊二酸、5-氨基 乙酰丙 酸（5-ALA）新和成 营 养 品、香 精香料、高分 子材料、原料药-普 洛 药业 原料药 入 股 合生科 技，有 望发挥 产业协 同作用 资 料 来源：Wind，公司公 告，国 投证券 研究中 心 一 级 市场 上初创的 合成生物 学平台及产品型 公司 持续受到 资本市场青睐，上市 公司 可通过 投并购、战略合作 等 手段 快速 扩展 业务 布局。近年来 国内一级市场上的平台型合成生物学 公 司快速发展，根据 SynBioCon 的统计数据，2023 年中国合成生物学融资事件达到 约 57 起，其中 聚焦 生物医药、营养成分、美妆个护、食品和农业、绿色化工等开发天然绿色创新原料 的企业受到资本市场青睐。我们认为一级市场上 拥有自主且完善的技术平台、数据库、工具酶库、菌种库并能开发不同下游管线产品 的平台型企业具备较强的合成生物学技术能力及衍生品种，上市公司可通过投并购、成立合资公司、技术 及产业 合作 等形 式扩 展 自身 业 务 布 局。例如，奥锐 特 2021 年收购广东卓肽医药，目 前公司已实现合成生物法生产司美格鲁肽，瑞美吉泮，维贝 格隆 等产 品；四环医药与蓝晶微生物成立合资公司，共同开发下一代再生材料 PHA微球及基于生物制造的再生医学材料；广济药业与 蓝晶微生物 合作 开发非转基因核黄素产品线，优化主业；普洛药业入股合生科技，有望发挥在合成生物 领域的产业协同作用；华神科技拟收购 博浩达生物，进一步打造合成生物 CDMO 平台。表2：2023 年中国合成生物 学企业融资事件 汇总 时间 公司 赛道/用途 轮次/募资 金额 投 资 机构 1 月 5 日 依 诺 基科 天 然 香料、营养健 康、生 物医药 领域 天使轮 5000 万元 景 盛 基金，怀格资 本 1 月 8 日 引 加 生物 高 门 槛核心 蛋白原 料，辅 助创新 疗法的 伴随诊 断产品 A 轮 近亿元 招 银国际、苏州信 禾国清 基金 1 月 10 日 东富龙 制 药 装备 募资 超 24 亿 国 投 招商 1 月 11 日 佳 嘉 乐生物 中 试 平台，以菌种、酶和 光学纯 原料为 核心产 品 天使轮 未披露 深 圳 湾天使 三期基 金 1 月 12 日 柏 垠 生物 蛋 白、多糖 类等原 料，用 于医药、医美、化妆 品、食 品 等领域 Pre-A 轮 逾亿元 沃 永 基金、云启资 本等 1 月 29 日 中 合 基因 Oligo 生物合 成仪、Kb 级 基因组 装仪；开发一 体化桌面式Kb 级基 因合成 仪 天使轮 数 千 万元 中 科 海河母 基金等 2 月 2 日 微 构 工场 万 吨 级生产 线建设，PHA 材料 A+轮 3.59 亿元 中 石 油昆仑 资本、义翘神州、红杉中 国等 2 月 15 日 蓝 晶 微生物 PHA、再生医学 材料、益生菌 产品等 B4 轮 逾 4 亿元 中 平资本、江苏黄 海金融 控股集团 2 月 20 日 分 子 之心 用于 Al 蛋白质 优化与 设计平 台 MoleculeOS 进 一步开 发，以及 在大分 子药物 设计、合成生 物学等 产业领 域 的应用 探索 战 略 投资 超亿元 凯 赛生物、联想创 投、红 杉中国 行业专题/医药 本报告版权属于 国投 证券股份有限公司，各项声明请参见报告尾页。6 3 月 1 日 莱 豪 事科技 为 药 物研发、体外 诊断、合成生 物学等 提供实 验室智 能 化自动 化工具 天使轮 千万级 紫 金 港资本、晶泰 科技 3 月 2 日 合 生 科技 天 然 产物合 成技术 开发 A 轮 未披露 蒙 牛、百赢 生物、峰瑞资 本 3 月 9 日 贻 如 生物 生 产 微生物 纤维、蛛丝蛋 白和贻 贝粘蛋 白等生 物材料 种 子 轮、天使轮 数 千 万元 奇 绩创坛、线性资 本、旦 恩资本等 3 月 13 日 呈 元 科技 布局 Al+合成 肽药物 研发 Pre-A 轮 数 千 万美元 联 想 创投、格力产 投 3 月 21 日 光 玥 生物 构建光 合细 胞工厂 库，重 点：功 能活性 原料、保健营 养、可持 续农业 Pre-A 轮 近亿元 绿 洲 资本 4 月 1 日 微 新 生物 打 造 数据驱 动的微 生物组 工程平 台，研 发促进 农作物、动物和 人体健 康的功 能微生 物及生 物活性 物质 天使轮 数 千 万元 和 达生物医 药产业 基金、雅亿 资 本等 4 月 20 日 瑞 德 林生物 氨 基 酸、糖、核苷 酸 B+轮 未披露 协 同 资本、东方富 海等 5 月 6 日 百 福 安生物“智 能设计+合成科学+工程技术”技术 研发链 Pre-A 轮 数 千 万元 成 为 资本独 家 5 月 25 日 智 峪 生科 Al+合成生物学 A 轮 上亿元 青 岛清池创 投基金、惠每 资本等 6 月 1 日 森 瑞 斯生物 生 物 基材、活性成 分，如 大麻素、高端 液体橡 胶、植 物 药活性 分子等 A+轮 未披露 华 熙集团、天士力 控股集 团等 6 月 5 日 微 远 生物 提 供 酶进化、多肽 产业化、功能 蛋白定 制、核 苷酸修 饰 服务 种子轮 数 千 万元 大 晶 创投、藕舫天 使等 6 月 6 日 昌 进 生物 微 生 物蛋白 A+轮 1.5 亿元 益 联资本、锦秋基 金联合 等 6 月 16 日 食 未 科技 细 胞 培养肉 A+轮 数 千 万元 未披露 6 月 25 日 凯 赛 生物 生 物 基聚酰 胺材料 募资 不超66 亿元 招 商 局集团 7 月 5 日 百斯杰 工 业 酶制剂 A 轮 2.5 亿元 高 瓴 投资、华泰紫 金等 7 月 6 日 曼 森 生物 智 能 化生物 实验室 A 轮 数千万 南 京 高科 7 月 6 日 微 元 合成 用 于 扩建研 发实验 室和多 个产品 管线试 生产 pre-A 轮 数亿元 顺 禧基金，河南投 资集团 汇融 基 金等 7 月 27 日 力 文 所生物 Al 蛋 白质 设计平 台优化 天使轮 数 千 万元 凯 泰 资本、磐霖资 本等 7 月 27 日 微 景 生物 17 型 重组 胶原蛋 白、纤 连蛋白、超氧 化物歧 化酶、黄 体 酮、褪 黑素、NMN 等产 品 天使轮 未披露 如 山 资本、瑞法康 科技 7 月 28 日 仅 三 生物 生 物 医药领 域的 研 发商 天使轮 6000 万元 中 信 国际投 资控股 7 月 31 日 芯 宿 科技 基 于 分子芯 片的DNA 合成 Pre-A 轮、Pre-A+轮 约亿元 绿 动 资本、复星集 团-复健资 本、阿里 健康等 8 月 7 日 修 实 生物 创 新 型多肽 生物合 成 天使轮 数 千 万元 拾 萃 资本 8 月 10 日 纳 科 生物 重 组 蛋白医 用材料，可降 解塑料 等 战 略 投资 数 千 万元 隆 门 福瑞达、石科 创投等 8 月 11 日 引 航 生物 工 业 生物技 术 D 轮 数亿元 礼 来亚洲基 金、夏 尔巴投 资 8 月 14 日 睿嘉康 非 粮 大宗醇 酸 A 轮 2000 万 凯 风 创投、华恒生 物 8 月 16 日 微 元 合成 多 个 生物制 造产品 生产 股 权 融资 数 千 万元 经 纬 创投 8 月 16 日 元 育 生物 微 藻 合成生 物学原 料 A 轮 近亿元 恒 旭 资本、厚实投 资等 8 月 22 日 兮 生物 乳 低 聚糖、非粮来 源饲用 单细胞 蛋白 Pre-A+轮 近亿元 黄 埔 生物、元禾控 股等 9 月 4 日 柯 泰 亚生物 个护/营养/医药创 新原料 B 轮 2.5 亿元 恒 旭资本、斯道资 本联合 等 9 月 5 日 三 黍 生物 植 物 基新材 料 Pre-A 轮 千万元 南 通 投管、知耕基 金 9 月 7 日 无 锡 晶海 高 端 氨基酸 原料 IPO 募资 39993.06 万元-9 月 11 日 翱 锐 生物 PCR+蛋白的 消化道 癌症早 筛平台 B+轮 近亿元 达 晨 财智、热景生 物等 9 月 13 日 肽 盛 生物 实 体 多肽库,多肽药物 发现 Pre-A 轮 数千万 富 增 基金 9 月 16 日 创 健 医疗 重组 XVII 型胶 原蛋白 B 轮 2 亿元 LCatterton 旗下 首支人 民币 基金、中 信证券 旗下中 信里 昂 资本等 9 月 20 日 百 开 盛生物 绿 色 生物制 造方案、产品 开发 新一轮 未披露 钟 鼎资本、深圳高 新投资 集团 9 月 27 日 合 生 科技 新 天 然产物 分子的 挖掘与 定向改 造 A+轮 3000 万元 普 洛 产投 10 月 9 日 微 元 合成 甘 露 醇、阿 洛酮糖 等糖醇 类、类 胡萝卜 素等高 附加值 化 合物 股 权 融资 未披露 北 京 协同创 新研究 院 10 月 18 日 元 一 生物 药 物 原料、医美配 料、功 能性饲 料、植 保原料 A 轮 4000 万元 天 海 基金 10 月 20 日 绽 妍 生物 生 物 材料、终端产 品 天使轮 未披露 鼎 晖 百孚、楚昌投 资 11 月 1 日 科 兴 生化 营 养 品、香 精香料 B 轮 近亿元 上 海碧水泉 基金，杭州富 阳产投等 11 月 3 日 依 诺 基科 天 然 香料、生物医 药、营 养健康 Pre-A 轮 约亿元 丰 川资本领 投，信 成基金 等 行业专题/医药 本报告版权属于 国投 证券股份有限公司，各项声明请参见报告尾页。7 11 月 6 日 粒 影 生物 重 组 蛋白产 品 Pre-A+轮 数 千 万元 汉 能 创投 11 月 6 日 墨 卓 生物 基 因 检测、生科工 具平台 Pre-B 轮 数 千 万元 深 创投，前 海母基 金和博 远资本等 11 月 14 日 基 茵 达生物 食 品、保健 品、饲 料原料 A 轮 未披露 松 禾 资本、中化资 本 11 月 17 日 聚 树 生物 HMO、酶和蛋白 原料、胶原蛋 白、CHO 细胞系 Pre-A 轮 上亿元 滨 湖 国投、锡创投 等 11 月 23 日 格 纯 生物 生 物 医药、创新中 药、化 妆品配 方溶液 A 轮 近亿元 由 川 创投、元生创 投领投 11 月 24 日 元 一 生物 药 物 原料、医美配 料、功 能性饲 料、植 保原料 A 轮 近亿元 天 士 力、瑞 鹏象屿 基金 12 月 11 日 瀚 鸿 科技 非 天 然氨基 酸、保 护氨基 酸、氨 基酸衍 生物、多肽类 和 拟肽类 药物中 间体 A 轮 近亿元 盛 山 资本 资 料 来源：SynBioCon，DT 新材料，国投 证券研 究中心，备注：上述 融资事件 为 不完 全统计 国 内 高 校 及科 研院 所承 担重 要的 平台 角色，可 充分 为具 备产 业化 基础 的企 业 提供技术 赋能。根据 国家知识产权局 数据（我们基于工程菌这一合成生物学的关键词检索得到下述数据分析结果，一定 程度 上可 以反 映国 内合 成生 物学 的科研成果 情况），目前国内高校 和研究所 拥有合成生物菌株专利最多，占比达到 71%（4022 项），企业占比 29%（1605 项），前 十位 均为 国 内知名高校及研究所。因此通过专利转化、科研合作等手段，国内具备生物发酵产业化基础的企业可快速补足科研短板，聚焦合成生物品种落地。图2.国内高校/研究 所及 企业 的工程菌 专利数量（项）图3.国 内 工 程菌 株的 专利 布局（%）资 料来源：国家知 识产权 局，国投 证券 研究中 心，备 注：数 据分析 结果基于 关 键词“工程菌”，时间截 止至2024 年 1 月19 日。资 料来源：国家知 识产权 局，国投 证券 研究中 心，备 注：数 据分析 结果基于 关 键词“工程菌”，时间截 止至2024 年 1 月19 日。图4.国 内 保 有工 程菌 株专 利的 T O P 1 0 单位（项）资 料 来源：国家知 识产权 局，国投 证券 研究中 心，备 注：数 据分析 结果基于 关键词“工程 菌”，时间 截止至2024 年1月 19 日。050010001500200025003000350040004500企业 高校/研究所企业,29%高校/研究所,71%0100200300400500600 行业专题/医药 本报告版权属于 国投 证券股份有限公司，各项声明请参见报告尾页。8 2.技 术 角度解读 合成生物 技术 有望 成为 医药 原料合成 的理想手 段 2.1.天然产物：合成 生 物法 将是 替代 传统提取法 及化 学 法 的理想技术路径 理 论 上，在底 盘细 胞被 高度 驯化 后，天然 产物 大都 可以实现异源合成，从而替代传统植物提取 法 和化 工路 线。我们以(-)-红没药醇为例，从技术升级的角度 分析 合成生物学 在天然产物合成 中的具体应用。图5.酵 母 细 胞中 部分 天然 产物 的合 成途 径 资 料 来源：合 成生物 学及其 研究进 展，国投 证券研 究中心 红没药醇 特征介绍：红没药醇是一种存在天然精油中无毒的倍半萜烯醇，在自 然界 中 以 和 两种结构存在。-红没药醇 主要来源于 玉米和棉花中，常用作调味剂 原料；-红没药醇具有抗炎、抗肿瘤、镇痛、抗寄生虫、抗阿尔茨海默病、保护肾脏等多种药效作用，在医药行业中的用途广泛。其中，(-)-红没药醇可 加速皮肤 的治愈过程，尤其适用于 敏感皮肤，被广泛应用于 护肤 及化妆品(皮肤和身体的护理液、须后水和晒后护理产品、口腔卫生产品 如牙膏和漱口水)的配方中。图6.-红 没 药醇 的化 学结 构式 资 料 来源：-红没 药醇药 理作用 研究进展，国投 证 券研究 中心 行业专题/医药 本报告版权属于 国投 证券股份有限公司，各项声明请参见报告尾页。9 合成途径：合成 生 物法 是未 来趋 势。目前，天然(-)-红没药醇 主要是来自 巴西 Candeia 树和 德国 洋甘菊，其中 Candeia 树从幼苗 生长到 能够提取红没药醇 大致 需要经过 12-15 年 的 生长时间，受制于植物生长周期、自然 环境、扩大生产规模会导致生态环境的破坏 等因素，植物提取法的供应量无法满足市场需求，因此市场上开始出现合成红没药醇，由于红没药醇的复杂手性化学结构 使得直接化学合成难度 较 高，分离难度大，且具有生物活性低、纯度低等缺点，因此利用合成生物学构建 工程菌实 现以廉价 的碳源 和培养基 生产具有 高附 加 值 的(-)-红没药醇 逐渐成为一条最具 潜力的途径，成本低、产量高且具备绿色环保优势。天 然 路 径解 析及 合成 生物 法改 造：-红没药醇 的天然代谢路径起始于异戊二烯焦磷酸（IPP）和其异构体双甲基丙烯基焦磷酸（DMAPP），二者 在自然界中可 通过甲基赤藓糖醇（MEP）路径和甲羟戊酸（MVA）路径合成。MEP 路径起始于甘油醛-3-磷酸和丙酮酸，主要存在于原核生物及植物质体中；MVA 路径起始于乙酰辅酶 A，主要 存在 于真 核生 物和 少量 细菌 中。例如，大肠杆菌具有一条天然的 MEP 路径，外源导入组成 MVA 途径的基因序列同样可以实现 IPP 和DMAPP 的大量合成，2 分子 IPP 和 DMAPP 在法尼 基焦磷酸 聚合酶（FPS）的催 化下 可合成 FPP，FPP 经过-红没药醇合成酶继续催化脱磷、环化、水和反应 可 生成-红没药醇。根据 国家 知识产权局最新公开专利 CN116496961A，锐康 生物 通过 合成 生物 技术 在大 肠杆 菌中 构建 的异 源合成路径最高发酵产率达到 14.5g/L,并已实现产业化。图7.-红 没 药醇 在德 国洋 甘菊 中的 生物 合成 途径 图8.大肠杆菌 中构 建红 没 药醇 的 代谢路径 资 料 来源：Biosynthesis of-Bisabolol by Farnesyl Diphosphate Synthase and-Bisabolol Synthase and Their Related Transcription Factors in Matricaria recutita L.，国投 证券 研究中心 资 料 来源：专利CN116496961A，国投 证券研 究中心 具 备 合 成生 物技 术竞 争力 的企 业有 望在 红没 药醇 赛道 中脱 颖而 出。根据 新思 界产 业研 究 中 心的 数据，目前红没药醇 的海外 供应商主要包括德国巴斯夫、Atina、Symrise、德之馨等，国内 方面，入局厂商 较多但规模大小 不一，包括河北陌槿生物、赛搏生物、诺纳化学、西安康诺化工、川宁生物等企业。而 近年来由于 红没药醇市场监管 愈发 严格，部分产能 及 技术落后的厂商逐渐退出，未来 具备技术及产业化竞争力从而 能实现降本增效，契合低碳环保政策趋势的厂商有望获得更多市场份额 并打开下游空间。根据国家 知识产权局 目前已公开的专利显示，(-)-红没药醇的 合成专利中主要为合成生物法，并 主要集中在川宁生物 子公司 锐康生物 手中。行业专题/医药 本报告版权属于 国投 证券股份有限公司，各项声明请参见报告尾页。10 表3：合 成 红 没药 醇的 相关 发明 专利 公开号 申请日 方 法 类型 发 明 名称 申请人 CN116496961A 2023.02.09 合 成 生物 一 种 用于(-)-红没 药醇合 成的基 因及高 产(-)-红没药 醇菌株的构建 上 海 锐康生 物技术 研发有 限公司 CN116716196A 2023.02.07 合 成 生物 一 种 生产(-)-红没 药醇的 重组菌 及其制 备方法 和用途 上 海 锐康生 物技术 研发有 限公司 CN115094015A 2022.06.01 合 成 生物 一种产(-)-红没药 醇的重 组基因 工程菌 及其制 备方法 和用途 上 海 锐康生 物技术 研发有 限公司 CN115074302A 2022.05.17 合 成 生物 一种产(-)-红没药 醇的重 组基因 工程菌 及其制 备方法 和用途 上 海 锐康生 物技术 研发有 限公司 CN110982723A 2019.12.30 合 成 生物 一 种 重组酿 酒酵母 及其在 生产-红没药醇 中的应 用 江 苏 瑞霆生 物科技 有限公 司 CN110016458A 2019.04.24 合 成 生物 一 种 发酵合 成-红没 药醇的 工程菌 株及其 构建方 法 江 南 大学 CN109913380A 2019.03.25 合 成 生物 生产(-)-红没药醇 的重组 解脂耶 氏酵母 菌及其 构建方 法和应 用 南 京 工业大 学 CN108300726A 2018.01.08 合 成 生物-红没药醇合 成质粒 及其构 建方法 与大肠 杆菌工 程菌株 苏 州 大学 CN106831322A 2017.01.10 化学法 一种-红没药 醇的生 产方法 南 宁 辰康生 物科技 有限公 司 CN101400650A 2007.01.12 化学法 制 备 不含法 尼醇或 法尼醇 含量低 的红没 药醇的 方法 巴 斯 夫欧洲 公司 CN101300217A 2006.10.26 化学法 由 法 呢醇制 备-红没 药醇的 方法 巴 斯 夫欧洲 公司 资 料 来源：国家知 识产权 局，国 投证券 研究中 心 合 成 生 物 学法 生 产(-)-红没 药醇 已实现高产。2019 年 江南 大学的公开专利显示其在大肠杆菌、枯草芽孢杆菌 中构 建(-)-红没药醇合成途径，实现 摇瓶阶段 最高发酵产率 分别 达到3.37g/L、4.15g/L，至 2023 年，锐康生物 公开专利显示其在 大肠杆菌 中对合成路径 进行重构，提高工程菌发酵效率，可实现 发酵 50h 摇瓶阶段有机相中产量可达 8.1g/L，再经 传 代 培养，产量进一步提升至 14.5g/L，此外，其还在一种重组酵母菌中实现(-)-红没药醇在 生产过程的摇瓶阶段产量超过 2g/L，补料分批发酵阶段产量超过 30g/L。根据 川 宁公告，公司合成生物学法生产 的(-)-红没药醇 为单一手性，与植物提取产物绝对构型一致，具有 100%天然度，纯度大于 98%（天然度及纯度是天然产物异源合成的重要参考指标），发酵 工程 菌 及生产工艺均达到业内最高 发酵水平（有机相大于 120g/L 发酵浓度和较高的糖转化率），目前川宁的合成生物法(-)-红没药醇产品已顺利实现上市销售。未来通过扩大发酵规模，持续优化工艺降本增效，川宁有望在红没药醇行业占有重要席位。表4：合 成 生 物法 生产(-)-红没药醇 的 发明专利 情况 申请人 申请日 发 明 名称 底 盘 细胞 最 高 发酵产率 备注 锐康生物 2023.02.09 一 种 用于(-)-红没 药醇合成 的 基因及 高产(-)-红没药 醇 菌株的 构建 大 肠 杆菌 14.5g/L 发酵 50h 摇 瓶阶段 有机相 中产量 可达8.1g/L，再经 传代培养，产量进 一步提 升至14.5g/L 锐康生物 2023.02.07 一 种 生产(-)-红没 药醇的重 组 菌及其 制备方 法和用 途 重 组 酵母菌 30g/L 摇 瓶 阶段产 量超过2g/L，5L 发酵罐 补料分 批发酵（约96h）阶段产量 超过30g/L 锐康生物 2022.06.01 一种产(-)-红没药 醇的重组 基 因工程 菌及其 制备方 法和用途 大 肠 杆菌 9.5g/L 摇 瓶 阶段产 量提升 至 9.5g/L 锐康生物 2022.05.17 一种产(-)-红没药 醇的重组 基 因工程 菌 及其 制备方 法和用途 大 肠 杆菌 6.8g/L 摇 瓶 阶段产 量达到6.8g/L 江苏瑞霆生物 2019.12.30 一 种 重组酿 酒酵母 及其在 生产-红没药醇 中的应 用 两 种 酿酒酵母 10.26g/L，9.88g/L 两 种 菌株：发酵100h 可使发 酵液中 产量高 达 10.26g/L、9.88g/L 江南大学 2019.04.24 一 种 发酵合 成-红没 药醇的工 程 菌株及 其构建 方法 大 肠 杆菌，枯 草 芽孢杆菌 3.37g/L，4.15g/L 大 肠 杆菌重 组菌在 摇瓶上 培养60h 后-红没药醇 积累量高达 3.37g/L，枯草 芽孢杆 菌重组 菌在摇 瓶上培 养 60h 后-红没药醇积 累量高 达 4.15g/L 南京工业大学 2019.03.25 生产(-)-红没药醇 的重组解 脂 耶氏酵 母菌及 其构建 方法 和 应用 解 脂 耶氏酵母菌 120 mg/L 发酵 5 天后 两种工 程菌中 的(-)-红没药 醇产量 最高，达到 120mg/L 苏州大学 2018.01.08-红没药醇合 成质粒 及其构建 方 法与大 肠杆菌 工程菌 株 大 肠 杆菌 2090 mg/L 发酵 48h 达 到产量2090 mg/L 资 料 来源：国家知 识产权 局，国 投证券 研究中 心 2.2.医 药 中 间体：缩短 工艺 路线&固定化酶可套用&产 率及 ee 值显著提升 行业专题/医药 本报告版权属于 国投 证券股份有限公司，各项声明请参见报告尾页。11 非 天 然 产物 由于 不具 备自 然代 谢通 路，因此 小分子 的合成通常以化学法为主导，合成生物学促进 高效工具酶的突破有望实现对化学 合成 中传统催化剂 的替 代，其主 要优 势在 于突 变酶 具备 高 效的 酶活 及催 化效 率、反复套用多次后酶活依旧保持，并可缩短工艺路线，催化底物范围 广（如 转氨 酶可 构建 含有 氨基 手性 中心 的小 分子 药物 中间 体），兼具降本增效、绿色环保、反 应 安 全等 优势。图9.部 分 手 性胺 类药 物 分 子结 构 资 料 来源：转 氨酶的 发酵、固定化 与酶法 制备西 他列汀 的研究，国投 证券 研究中 心 以 生 物 酶法 生产 西他 列汀 为例