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1/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 行业研究报告 慧博智能投研 我国将逐步迈入老龄化社会，而庞大的老龄人口将对中国的医疗产业提出更高的要求。人口快速老龄化，带来的一 个主要 疾病就 是阿 尔茨海默 症，患 者在认 知、记忆、自 主行为 等能力 上会 出现持续 衰退。国内阿尔茨海 默病市 场需求 旺盛，国内已 有至少 983 万 AD 患者，随 着人口 老龄化 的发 展，国内 AD 患 者数量也将维 持增长 态势。一方 面 阿尔兹 海默症 从病理 改变 到临床症 状出现 周期跨 度较 久，提前 诊断和 预防逐渐得到 重视；另一方 面 阿 尔茨海默 病的药 物研发 已有 单抗药物 成功上 市，血 液测 试亦将写 入指南，AD 领域 终将实 现治疗 和诊 断领域的 双突破。那么，什 么是阿 尔茨海 默病，有着怎 样的发 病机制，国 内治疗现 状如何，有哪 些诊 断方法以 及药物 对于治疗阿尔 茨海默 病是行 之有 效的，治 疗及诊 断方面 的市 场空间有 多大，相关公 司又 有哪些？通过阅 读下文我们 来 逐一了 解。目录 一、阿尔 茨海默 病概述.1 二、阿尔 茨海默 病发病 状况.6 三、阿尔 茨海默 病诊断.9 四、阿尔 茨海默 病药物 治疗.13 五、阿尔 茨海默 病药物 研发 市场竞争 格局.23 六、阿尔 茨海默 病非药 物治 疗.25 七、阿尔 茨 海默 病行业 市场 空间.26 八、相关 公司.28 九、参考 研报.31 1.AD 痴呆（dementia）是由 于脑 功能障碍 而产生 的获得 性和 持续性智 能障碍 综合征，变 性病性痴 呆是指 大脑出现退行 性病变 的痴呆 类型。阿尔茨海 默病（Alzheimers disease，AD）属 于变性 病 性痴呆，患者数 量约占 痴呆 的 6070%。AD 的显著特征是-淀 粉 样 蛋 白和 Tau 蛋白在大脑中积聚到阻碍正常认知功能，通常 表现为记忆、抽象思维、判断、行 为和情 绪的变 化，并最终干 扰对身 体的物 理控 制。2/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 阿尔茨海 默病和 血管性 痴呆 的早期症 状鉴别 比较容 易，到晚期鉴 别比较 困难。二者 发病机制 不同，AD由神经系 统病变 导致，而 VD 与血 管疾病 引起，此外两 类患者在 发病速 度、流 行病 学、发展 进程、高风险因素、症状和 治疗方 面仍 有所差异。3/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 2.早在 1906 年，德国 精神 病 学家阿洛 伊斯 阿尔茨 海默(Alois Alzheimer)就公布 了 其发现的 第一例 阿尔茨海默病患 者，该 病以他 的名 字命名。但人们 只知道 AD 是一种导 致大脑 细胞退 化的 疾病，其 特点是 思维能力和个 人日常 活动独 立性 下降。随 着研究 的深入，AD 被认 为是一 种多因 素疾病：作为 AD 的病 因，主要有 2 种假 说：假说 和 Tau 蛋白 假说。此外，年 龄增长、遗传因 素、头 部受 伤、血管 疾病、感染和环境因 素等多 种危险 因素 也在该疾 病中发 挥作用。AD 患 者 大 脑 呈 现 弥 漫 性 脑 萎 缩，镜 下 以 淀 粉 样 斑 块、神 经 元 纤 维 缠 结、神 经 元 减 少 为 主 要 病 理 学 特 征。4/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 1 A 细胞外 淀粉样 蛋白（蛋白）是 由淀粉 样前体 蛋白（APP）通过分 泌酶（包括 和 分泌 酶）裂 解产生，在 大脑中 沉积和 积累，导致淀 粉样斑 块（俗 称老 年斑）的 形成，从而引 起大 脑中神经 元和突 触毒性，这种 神经元 的损伤 和死 亡会 进一 步影响 患者的 记忆 和认知。2 Tau 神经元纤 维缠结（Neurofibrillary Tangles，NFTs）的 主要组分 为高度 磷酸化 的 Tau 蛋白。Tau 是 一种高度可溶 微管相 关蛋白，主 要在大脑 部分表 达。胞 内异 常磷酸化 的 Tau 蛋白，由可 溶转变为 不可溶 同时高度聚集，丧失 与微管 蛋白 结合促进 微管稳 定的活 性，使微管解 聚、轴 突运转 出现 障碍，进 而导致 神经元变性，引起神 经细胞 的凋 亡。5/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 3 其他机制 还包括 基因突 变假 说、胆碱 能损伤 假说、氧化 应激假说、神经 炎症假 说、雌激素缺 乏假说、传染病假说、肠道 微生物 群破 坏假说和 自噬缺 陷假说 等，诸如此类 的机制 也为 AD 的 干预提供 了新颖 的治疗方案。目前主流 假说是 蛋白 生 产和清除 失衡，诱导 Tau 蛋 白过度磷 酸化、炎症反 应、神经元死 亡等一 系列病理过程。3.AD 病程可达 12 年，早 诊断 及 治 疗助 于 延缓 疾 病进 展。AD 的临床 表现通 常包括 多个方面，这些 表现会随着病情 的进展 而逐渐 加重。根据 AD 协会 数据，AD 连续体存 在三个 主要阶 段，即临床前 阿尔茨 海默 6/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 病、阿尔 茨海默 病引起 的轻 度认知障 碍（MCI）和阿 尔 茨海默病 引起的 痴呆（也称 为阿尔茨 海默病 痴呆）。阿 尔茨海 默病痴 呆阶 段进一步 分为轻 度、中 度和 重度痴呆：1 1 3 具体表现 为 1）记忆 力下降，特别是 对最近 发生的 事情 的遗忘明 显；2）判 断力减 弱，患者 难以进 行事件分析、思 考和做 出判断，处 理复杂问 题的能 力下降；3）在工作 或家务 劳动方 面表 现出漫不 经心，无法独立完成 购物和 财务事 务等，社交方 面也遇 到困难；4）尽管仍 然能够 完成一 些熟 悉的日常 工作，但对新的事物 感到迷 茫，情 感变 得淡漠，偶尔会 表现出 兴奋 或多疑的 情绪；5）时间 定 向能力受 损，患 者仍能够识别 自己所 处的地 点和 人物，但 难以准 确定位 自己 在地理空 间上，视觉空 间能 力对复杂 结构的 理解有困难；6）语 言表达 词汇 减少，命 名困难 等。2 2 10 具体表现 为 1）记忆 严重衰 退，对远 和近期 记忆受 到严 重影响，简单的 空间认 知能 力下降，时间和 地点的辨识困 难；2）在 问题解 决、事物 的相似 性和差 异性 辨别方面 存在严 重障碍；3）需要协 助进行 户外活动，穿着、个人 卫生和 外貌 维护方面 需要协 助；4）数 学计算能 力受损；5）出 现 各种神经 症状，例如失语、失用 和失认；6）情感 状态由淡 漠逐渐 转为焦 躁和 不安，常 常不停 地走动，可 能出现尿 失禁等。2 8 12 具体表现 为患者 已完全 依赖 照顾者，记忆严 重受损，仅 保留片段 性记忆；无法 独立 进行日常 生活，出现大小便 失 禁，呈 现肢体 僵硬，体检时 出现锥 体束征 阳性，表现出 强握、摸索和 吸吮 等原始反 射。最 终陷入昏迷，通常是 由于感 染等 并发症导 致的死 亡。1.国际阿尔 茨海默 病协会 网站 显示，每 3.2 秒钟 全球有 1 人罹患痴 呆。2019 年，全 球已有 5，520 万痴呆患者，按 照联合 国人口 预测 进度，到 2030 年，痴 呆患 者数量预 计将攀 升至 7，800 万，2050 年将至1.39 亿。痴呆是 全球残 疾损 失生命年 的主要 原因之 一，经济负担 重。2015 年，全 球痴呆年 总花费 8，7/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 180 亿 美元，相当于 全球 GDP 的 1.09%。2019 年已 达 1.3 万亿 美元，根据测 算，2030 年预 计将达 2.8万亿美元。2.1 AD 根据弗若 斯特沙 利文统 计，2020 年我 国共有 1，250 万 AD 患 者，随 着中国 人口 老龄化，中国 AD 患者人数正在 逐渐增 加，预 计到 2025 年，将有 1，550 万 AD 患者，2030 年 进展趋 势 加速，AD 患者 将进一步增至 1，950 万 人。根 据中国 阿尔茨 海默病 2022 报 告，2019 年我国 AD 年龄标化 患病率 为788.3/10 万 人，因 AD 的 死 亡顺位在 1990 年处 于第 10 位，20 年后 已跃升 至第 5 位，年龄 标化死 亡率为 23.3/10 万人。2019 年 全球 AD 年 龄标化 患病率 为 682.5/10 万人，年龄标 化死亡率 为 22.9/10 万人。8/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 总体而言，我 国 AD 以及 其他痴呆 的患病 率、发 病率 以及死亡 率均高 于全球 平均 水平，在 老龄化 趋势下，疾病负担 将进一 步加重。2 AD 根据一项 名为2022 年中 国阿尔茨 海默病 知晓与 需求 现状调查 的线 上问卷 调查，20671 名成年 人调查样本中 阿尔茨 海默病 的总 知晓率为 95.9%，而主动 愿 意去医院 就诊的 比例只 有 12.9%，其 中 农村 居民和低学历 居民主 动就诊 愿望 明显较低。9/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 3 AD 与此同时，国内 AD 患 者支 付意愿跟 水平并 不低。根据 The World Alzheimer Report 2022，中 低收入国家 AD 人均 年花费 大概 在 11000 美元，其中 轻中度 患者花费 大概在 7400-10000 美元 之间（折合人民币约为 5.4 万-7.3 万元），包括药 物支出 和护理 支出。另外，根据2022 年中 国阿尔茨 海默病 知晓与需求现状 调查，接近 50%的调查对 象愿意 为入住 专业 护理机构 付出月 费用在 1000-3999 元，年均 费用在 1.2 万-4.8 万元 之间。根据中 国阿尔 茨海默 病痴 呆诊疗指 南，目前针 对阿 尔茨海默 的检查 主要有 临床 评估、脑 影像学 检查和实验室 检查三 种方式，临 床评估作 为常规 检查，性能 一般，目 前全球 主流诊 断方 式是 脑影 像检查 技术与实验室 检查联 合诊断。10/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 目前 AD 主要诊 断方法 为联 合诊断。对于有 疑似痴 呆的 患者，首 先进行 认知功 能评 估，并且 进行常 规的CT 和 MRI 等 影像学 检查。目前用于 辅助 AD 诊断 的生 物标志物 主要分 为影像 标志 物和体液 标志物。AD诊断产业 链上游 包括影 像设 备、检测 设备及 试剂耗 材供 应商，中 游为医 疗检测 公司，下游主 体为 AD 患者。1.脑影像学 检查分 为结构 影像 学及功能 影像学。根据 中国 阿尔茨海 默病痴 呆诊疗 指南(2020 年版)推荐意 见，各个标志 物用于 鉴别 AD 性 能有差异。2.AD 根据中 国阿尔 茨海默 病痴 呆诊疗指 南(2020 年版)数据，AD 实验 室检查 分为 脑脊液检 查、基 因检测以及血液 检查。1 CSF 标记 物有较 高的诊 断准 确性，如 临床前 期或 MCI 阶段，准 确诊断 最困难，此 时 CSF 生物 标志物 尤其有价值。在 MCI 期的敏 感度和特 异性可 达 85-90%，可作为 AD 痴 呆期的 诊断 标志物。11/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 2 许多研究 表明，阿尔茨 海默 症与一些 特定的 基因变 异有 关。2018 中国 痴呆与 认 知障碍诊 疗指南 指出，有明 确痴呆 家族史 的痴 呆患者应 进行基 因检测 以帮 助诊断。阿尔 茨海默 病源 性轻度认 知障碍 诊疗中国专家 共识 2021 也指 出，有明 确痴呆 家族史 的 MCI 患者应 进行基 因检测 以帮 助诊断。中国 阿尔茨海默病 痴呆诊 疗指南(2020 年版)认为 致病基 因突变(APP、PSEN1 或 PSEN2)有助于识 别早发 型、家族性 AD(1A)；易感 基因 突变(APOE4 等位 基因)有助 于预测家 族性 AD 的风 险和 脑淀粉样 血管病 的严重程度。3 东丽株式 会社提 到，血 液中 MicroRNA 分析，有可能 对 鉴别脑血 管性痴 呆以及 预测 从轻度认 知障碍 向痴呆的发展 有所帮 助。此 外 2023 年 7 月底，国际临 床医 生和研究 人员委 员会在 7 月 16 日发布 了新修 订的阿尔茨海 默病诊 断指南 草案（NIAAA Revised Clinical Guidelines for），其中 包括在 临床设置中使 用基于 血液生 物标 志物检测 的建议。血液与 CSF 相比易 于获取，侵袭性小，是临 床试验 的理 想标本。12/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 3.AD 4.1 截至 23 年 11 月 8 日，国内 有两款 AD 影像 学检查 相关 产品获批，分别 为先通医药 欧韦宁氟18F 贝他苯注射液，及北陆药业磁共振成像辅助 AI 软件 医未脑 医生。此 外根据东诚药业 23 年 9 月 15 日公告，公司老年 痴呆诊 断性核 素药 物 18F-APN-1607 国内 目 前正在进 行 III 临 床试验，临床病例 入组已 经过半；关于老年 痴呆治 疗性药 物，公司的参 股公司 新旭生 技的 mAb005 产品 已在美 国开 展 I 临 床试验。13/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 2 目前中国 AD 诊 断赛道 参与 厂商数量 较少，主要集 中在 新兴技术 研究方 向。针 对 AD 血液 核心标 志物，目前国内 上市的 主要方 法学 有：酶联 免疫、免疫层 析、流式荧光、化学 发光以 及数 字酶联免 疫法。预计随产品布 局进程 推进，将逐 步丰富国 内 AD 体液检 测市 场。5.AI 1 AI 2 英国 Llewellyn 团 队通过 对 患者在初 诊时的 家族史、病 史、药物 史等 256 种 临床病 理数据进 行整合，发现四种 AI 模型 的诊断 性能 相近，与 CAIDE 模型、BDSI 模型 相比，都能够 更加准 确地预测 未来 2 年内的 AD 风 险，尤 其是基于 XGB 的 AI 模 型，准确率达 92%，AUC 达 0.92。国内 脑医生 亦可通过 MRI图像辅助 诊断。2“”人工智能 听 声 辨 痴 呆 的 诊 断 逻 辑 是 大 约 60-80%阿 尔 茨 海 默 氏 症 患 者 有 语 言 障 碍 症 状；除 认 知 测 试 外，最常用的 阿尔茨 海默氏 症早 期检测测 试还包 括声学 特征，例如停 顿、清 晰度和 声音 质量。人 工智能 的方案是基于 Framingham 心 脏 研究（n=1084）进 行的受 试者神经 心理学 测试的 数字 语音记录 的自动 转录来识别痴 呆的不 同阶段，将 测试中转 录的句 子编码 为定 量数据，并使用 这些数 据和 参与者的 人口统 计特征训练和 测试几 个模型。结 果显示，对照测 试数据 的平 均曲线下 面积（AUC）分别 达到 92.6%、88.0%和 74.4%，用 于区分 正常 认 知与痴呆、正常 或轻度 认知 障碍（MCI）与痴 呆以及 正 常与 MCI。ChatGPT也会给 AI 诊断 带来新 的机 遇。AD 治疗 强调尽 早诊断、及 时治疗、终身管 理。临 床常 用的认知 改善药 物包括 胆碱 酯酶抑制 剂和谷 氨酸受体拮抗 剂，使 用较多 的为 多奈哌齐 和美金 刚。对 于中 度、中重 度的 AD 患者，1 种胆碱酯 酶抑制 剂加上美金刚 能有更 好获益。针 对伴发的 精神行 为症状，非 药物治疗 是首选，必要 时联 用抗精神 病药，常用药物包括 利培酮、奥氮 平等。14/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 1.1993 年 FDA 批准全 球首个 用于治疗 中重度 AD 的 药物 他克林，但由于 其肝毒 性太 大而后退 市，随 后的10 年内 FDA 又连续 批准了 多奈哌齐、利斯 的明、加兰 他敏与盐 酸美金 刚这四 种新 化学实体。其中，除美金刚为 NMDA 抑 制剂外，其余几 款产品 均为乙 酰胆 碱酯酶抑 制剂(AChEI)。2.从疗效来 看，已 上市的 几种 阿尔茨海 默药物 只能短 期控 制症状，难以针 对明确 病 因 机制入手 延缓疾 病进程。根据 阿尔 茨海默 病患 者需求洞 察报告，在 接受 调查的 1000 名受访 患者中（75.7%接受 了药物治疗），其中有 近半数 接受 药物治疗 患者反 馈了对 现有 药物治疗 效果的 不满意。15/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 3.A 从研发端 来看，目前全 球 AD 药物 开发靶 点集中 在 淀粉样蛋 白、Tau 蛋 白以及 胆碱酯酶（及其 受体）等靶点，其中 淀粉样 蛋 白为目前 在研项 目最多、最 为前沿的 创新药 物靶点。4.发病机制 不明确、发病 原因 复杂、病 程长且 持续进 展等 是 AD 新 药研发 的主要 困境。据文 献 报道，AD新药开发 失败率 高达 99.6%，高于癌 症药物 研发失 败率 92%。以目前 研究最 为热门 的 淀粉 样蛋白 级联反应通 路以及 Tau 蛋 白两 个开发路 径为例，近 20 年 来不少国 际 MNC 都纷 纷折 戟，最常 见的失 败原因包括没 有疗效 或疗效 不足、毒副作 用等。16/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 5.A 1 A 自 2003 年美金 刚获批 之后，AD 疾 病领域 连续 18 年没 有新化学 实体获 得 FDA 的 批准。直 至 2021 年，Biogen 与 卫材药 业联 合开 发的 单 抗药物 Aducanumab 首次获 得 FDA 加速批 准，随后 Lecanemab、Donanemab 相继 发布积极 III 期临床 数据并 递交上 市申 请，表明 监管机 构对于 疗法的逐 步认可。针对极具潜 力的 单抗，多 家 MNC 药企都 有加速 布局，例如 礼 来、罗 氏、诺华、辉 瑞 等。17/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 1 Aducanumab A Aducanumab(Aduhelm)（阿杜那单 抗）是由 Biogen 和 Eisai 合作开 发的一 种靶 向 蛋白的单 抗药物，在 2021 年 6 月获得 FDA 加 速批准上 市，是 18 年来 FDA 首次批 准的 AD 治疗药 物。作用机制：Aducanumab 可 选择性地 与大脑 中 的 聚 集物、可 溶性寡 聚体以 及不 溶性原纤 维发生 反应，从而减少 大脑中 淀粉样 蛋白 的负担；同时，另有文 献报 道在剩余 斑块周 围发现 有脑 巨噬细胞 的积累，意味着其吞 噬作用 可用于 去除 斑块，从而减 缓神经 退 行性变和 疾病进 展。18/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 两项 III 期临床 结果有 所出 入。只有 试验 EMERGE 的 高剂量组 在临床 痴呆总 和(CDR-SB)评分 以及其 他次要终点 的实现 了相较 于安 慰剂组的 明显改 善（P 值0.05)，该药物 能持续 并且 显著降低 大脑中 淀粉样蛋白斑块 的含量。但是 该 疗 效备受争 议，商 业化远 不及 预期。Aducanumab 由 于在 疗 效上具 有 不 确定性，美 国医保 与医助 服务 中心（CMS）将 其医保 覆盖 范围严格 限制为 仅用于 参加 临床试验 的患者，拒绝为普通 患者支 付医保 费用，2021 年与 2022 年 Aducanumab 的全 球销售 额仅分 别为 300 万和 480 万美元。2022 年 4 月，Biogen 宣布 撤回 Aducanumab 在 欧洲的上 市申请，并于 同年 5 月宣布 决定基 本取消 Aducanumab 的商业 化 措施。2 Lecanemab A Lecanemab（Leqemb）（中文名 为 乐意 保）是 Biogen 与 卫材联 合开发 的一款 A 单抗，2023 年 1 月获 FDA 加速 批准用 于早期 阿尔茨海 默病治 疗，2023 年 7 月获得 完全批 准，成 为 20 年 来全球 首个获 得FDA 完全 批准的 AD 创新 药。III 期临 床研究 取得阳 性结 果，且具 有高度 统计学 意义。相关临 床试验 结果显 示：相较于安 慰剂组，Lecanemab 治疗 18 个月 后 认知能力 下降减 缓了 27%。3 Donanemab Donanemab（多奈 单抗）是礼来公 司研发 的靶向 N3pG（修饰 化 淀 粉样蛋 白斑 块，是 淀粉样 蛋白的一种亚 型）的 单抗药 物。2021 年 10 月 首次向 FDA 递交 上市 申请，不过由 于临 床证据不 足被 FDA 拒绝，2023 年 7 月礼 来再次 向 FDA 递交 BLA 申请。相关试验 结果显 示：无 论疾 病基线和 病理阶 段如何，与 安慰剂相 比 Donanemab 都 能带来认 知和功 能益处。若与 采用与 Lecanemab 同 样的 CDR-SB 评 价体系，Donanemab 相 比于安 慰 剂将患者 认知能 力衰退速度减缓 36%。4 Remternetug N3pG Remternetug 是礼来 的又一 款靶向 N3pG 的 单抗，目前 正在开展 治疗早 期症状 性阿 尔茨海默 病的国 际多中心（含 中国）3 期临 床试 验，国内 已 获得 CDE 突 破 性疗法认 定。相关试验 结果显 示：试 验中 所有 Remternetug 剂 量组都 出现了剂 量依赖 性的淀 粉样 蛋白减少，在第 169天 24 例 接受 治疗的 患者中 有 18 人 实现了 淀粉样 蛋白 清除。19/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 A 单抗药物小结：单抗作 为阿尔 茨海默 病 领域备受 瞩目的 创新药 物，在临床试 验中已 经展现 出了 突破性的 疗效，但目前仍缺乏 单抗 与传统 AD 药物（胆碱 酯酶抑 制剂或 NMDA 受 体抑制 剂）的 头 对头临床 研究，尚难以直接对比 二者疗 效差异。不 过可以明 确的是，单 抗 基于淀粉 样蛋白 假说，是一 种全新的 治疗机 制，与传统 AD 药物 并无绝 对的 替代关系，未来 甚至也 可能 探索多种 不同机 制药物 的联 用方案。2 Tau Tau 蛋白研发 同样活 跃，但 至今没有 药物获 批。目 前全 球仍有多款 tau 蛋白 靶向药 物处于研 发活跃 状态，但大多处 于早期 临床阶 段，其中全球 进度最 快的是 Tau Rx Pharmaceuticals 公司 开 发的氢甲 硫堇，已经进入到 III 期临 床阶段；而 中国区仅 有强生 的 Tau 单抗 药物 posdinema 进入 到临 床阶段。20/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 甲磺酸氢 甲硫堇（HMTM）是 Tau Rx Pharmaceuticals 开发的 一款口服 tau 蛋白 聚集抑制 剂。相 关实验结果显 示：对 早期 AD 患 者显示出 认知和 功能的 持续 改善（可 超过 18 个月），对轻中度 AD 患 者显示出认知和 功能的 稳定。总体而言，靶向 Tau 蛋白的 HMTM 在 AD 疾病相 关 生物标记 物变化 以及初 步疗 效方面展 现出了 潜力，但临床证 据仍比 较缺乏，疗 效还需进 一步验 证。3 GLP-1 53%III GLP-1RA 在降糖 和减重 领 域的表现 已然靓 眼，有 文献 表明 GLP-1RA 对早 期 AD 亦有潜在 疗效。相比于安 慰剂，GLP-1RA（司美格鲁 肽或利 拉鲁肽）受 试者的痴 呆发生 率降低 了 53%。目前诺 和诺德 正在进行两 项关于 口服司 美格 鲁肽的 III 期安 慰剂对 照试 验，以评 估对早 期 AD（轻 度认知障 碍和轻 度痴呆）的疗效，GLP-1 靶点在 AD 领域的潜 力值得 关注。6.国内 AD 创新药 研发同 样是 久旱待甘 霖，NMPA 仅在 2019 年附条 件批准 了绿 叶制 药的 GV-971 这 一款创新药，不过至 今仍未 获得 完全批准。另外，国内 在创 新靶点例 如 蛋 白、Tau 蛋白等领 域的新 药开发上也明 显落后 于国际 MNC。1 GV-971 AD 甘露特钠(GV-971)由 中国海 洋大学、中科 院 上海药 物研 究所和上 海绿谷 制药联 合研 发，是一 种由海 藻中提取的寡 糖类分 子。结 果显 示：与安 慰剂组 相比 GV-971 能明显 改善 AD 患者认 知 功能障碍。安全 性方面：与安 慰剂组 相比不 良事 件或严重 不良事 件的发 生率 无显著统 计学差 异。21/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 虽有争议，但国 内销售 可圈 可点。因 其作用 机制尚 不明 确，加上 全球 III 期临 床中 断，GV-971 自 上市以来便饱受 争议。抛开学 术问 题，我们 从 PDB 数据 库可 以看到：GV-971 上市 以来 国内样本 医院销 售表现可圈可点，2023 年 H1 样本 销售达 0.57 亿元，预计 全 年将实现 破亿（实际终 端销 售一般还 需放大 2-6倍）。2 琥珀八氢 氨吖啶 片是由 通 化 金 马 自主研发的治 疗轻中 度 AD 的创 新药物，属于 传统 的胆碱酯 酶抑制 剂，可以同时 抑制乙 酰胆碱 酯酶 和丁酰胆 碱酯酶 从而发 挥双 重抑制功 能。琥珀八氢 氨吖啶 片在 2023 年 9 月完 成 III 期临床 的盲 态数据审 核，统 计结果 表明：与安慰 剂组比 较，琥珀八氢 氨吖啶 片对 ADAS-cog 的改 善具有 明显的 临床 意义。虽 然琥珀 八氢氨 吖啶 片在 III 期临床 中展 22/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 现出了相 较于安 慰剂的 疗效 明显改善，但与 阳性对 照药 物（多奈 哌齐）相比是 否达 到优效或 非劣效 还尚未明确。3 II AD 发病 机制的 病理过 程十 分复杂，涉及多 种机制 参与，而中药 具有多 成分、多途 径、多靶 点的作 用特点，对于 具有复 杂病理 机制 的 AD 或 许具有 独特治 疗潜 力。目前 国内有 养血清 脑、五加益智 以及棉 花花总黄酮这 几款产 品进入 到 II 期临床研 究阶段。其中，五 加益智颗 粒是康 弘药业 子公 司济生堂 自主研 发的6.1 类中 药创新 药物，目前 正在开展 头对 头 盐酸 多奈 哌齐片的 IIb 期 临床 试验。一些天然 药物已 被证明 可以 减缓 AD 的进展 和相关 症状，比如：木脂素、类黄 酮、单宁、多 酚、三 萜类化合物、甾醇和 生物碱，已 被证明具 有抗炎、抗淀 粉样 变性、抗 胆碱酯 酶和抗 炎性 的属性。国内目 前 天士 力、康弘 药 业、石 药集 团 等均将中 药及天 然产物 推进 到了临床 I、II 期。4 在寻找阿 尔茨海 默病的 治疗 方法的过 程中，一个新 兴的 医学分支 带来了 新的希 望。干细胞疗 法已经 被用于治疗各 种癌症 以及血 液和 免疫系统 的疾病。目前 我国 已有多家 机构将 干细胞 及外 泌体疗法 推进到 了临床 I 期和 II 期，临床前 试验 和临床试 验表明：干细 胞移 植治疗阿 尔茨海 默症不 仅可 以调节脑 内炎症 的大环境，还 能促进 神经再 生和 突触连接，能够 有效的 改善 患者病情，干细 胞治疗 阿尔 茨海默症 未来可 期，能让更多 老年痴 呆患者 病情 得到控制 和有效 改善。23/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 5 A 与 MNC 形成对 比，国 内针 对 单抗 的研发 鲜有进 展。针对创 新靶点，国内 厂家中仅 润佳医 药的小分子 RP-902 以及恒 瑞医药 的单抗 SHR-1707 进入到 临 床阶段。其中，SHR-1707 是由恒瑞医药 自主研发的人源 化 单 抗，2023 年 3 月在 国内刚 刚完 成 针对 早期 AD 的 Ib 期 临床试 验（NCT05681819）的首例患者 入组。1.AD 相较于竞 争激烈 的癌症 研发 领域，中 国 AD 新药研 发市 场参与者 仍较少，而且 主要 玩家为跨 国药企。根据 Insight 数据库 数据，筛 选尚活跃 的 AD 新药研 发相 关临床 试 验，截 至 2023 年 6 月，我国共有 44 项临床研究，大部 分集中 在 I 期。10 项 III 期 临床试 验包 括礼来 的 remternetug、lanabecestat、donanemab，罗氏 的 gantenerumab，卫材的多奈 哌齐 和 lecanemab，绿谷制药的 GV-971 和神尔 洋高的琥珀八 氢氨吖 啶。在 靶点 上，14 项 临床试 验都针 对传 统的 AChE 靶点。10 项研 究针对 靶点，大多数为跨国 药企研 发的药 物。相较于中 国庞大 的 AD 患者 人群，目 前本土 药企在 AD 研发上的 投入还 较少，主要源于 前期各 大跨国 药企 均折戟 AD 药物 研发，整体 研发难度 较大。2.24/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 我国药企 主要集 中在传 统靶 点（胆碱 酯酶相 关）的 小分 子化药上，且除 了 GV-971，大多处 于临床 早期阶段。先 声从 Vivoryon 引 进了小分 子药 varoglutamstat，目前处于 II 期阶 段。新 华制药与 沈阳药 科大学联合开 发的 OAB-14 是靶 向 清除 的多靶 点小分 子 抗 AD 药 物，目 前处于 I 期 阶段。在 生物药 上，我国参与 者只有 恒瑞医 药，针对 的 SHR-1707，为 自主研发 的单抗，目前 处于 I 期阶 段，2023 年 3月完成首 例患者 给药。3.licensein AD AD 2021 年 6 月，先声 药业与 德国 Vivoryon 达成战 略性 区域许可 合作，在大中 华区 开发和商 业化两 款靶向pGlu-的 AD 治疗药 物，分别是目 前处于 II 期的 Varoglutamstat 和尚处 于临床 前阶段的 靶向 N3pE的单抗 PBD-C06。Varoglutamstat 是一种口 服小分 子 谷氨酰肽 环转移 酶抑制 剂，可抑制神 经毒性N3pE-的生 成，并 减少 神经炎症。在欧 洲开展 的 IIa 期 SAPHIR 研究（n=120）显示，在神经 心理量表（CogstateNTB）中，varoglutamstat（800mgbid，用药 12 周）与 安 慰 剂 相 比 具 有 明 显 统 计 学 差 异，且 AD 相 关生物 标志物 研究 也显示使 用 varoglutamstat 有明显获 益。2023 年 3 月，Vivoryon 在AD/PD2023 会议上 更新 了 II2b 期 VIVIAD（n=259）研究数据，varoglutamstat（维持剂 量 600mgbid，用药 48-96 周），100 名用 药超过 48 周 的患者 中尚未 观察到 ARIA，安 全性良 好。2022 年 2 月，先声药业宣布 varoglutamstat 在 中国获批 进入临 床 II 期 研究，同时 Vivoryon 在欧 洲的 II2b 期 VIVIAD 和美国的 IIa/b 期 VIVA-MIND 也在稳步 推进中。25/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 1.神经调控 治疗应 用于治 疗 AD 是 国内外 近年来 发展较 快 的领域，其分为 侵入性 脑刺 激和非侵 入性脑 刺激。脑刺激装 置包括 1）DBS：通过立体 定位技 术，在 大脑 内特定的 靶点植 入刺激 电极 进行高频 电刺激，从而调节核团兴奋性以达到治疗目的。前提是需要确定刺激的精确的大脑区域，才能进行安全有效的治疗。穹窿和 Meynert 的基底 核（NBM）被 认为是 DBS 的目 标区域。2）VNS：迷 走神 经刺激分 为侵入 性（iVNS）和非侵 入性方 法（nVNS），iVNS 治疗 12 个月后，估计有 70%的患者 认知表现 稳定或 改善；nVNS 在 AD 治疗 中的潜 力，但临床 证据仍 然缺乏。3）rTMS：左侧背 外侧前 额 叶皮质（DLPFC）刺激似乎是 AD 治疗 中最流 行最 有希望的 方案。2 周 20HzrTMS 治 疗可改 善语言 表现，4 周干 预带来 更大的变化和更 持久的 效果。rTMS 已经获得 阿尔茨 海默病 源性轻度 认知障 碍诊疗 中国 专家共识 2021 推荐。4）tDCS/tACS：经颅直 流 电刺激是 治疗 AD 最常 用的 经颅电刺 激选择。对 AD 中 tDCS 的研 究集中 在几个靶向区 域：左 DLPFC、左颞叶和 颞顶叶。26/31 2023 年 11 月 20 日 行业|深度|研 究报 告 2.由麻省理 工学院 的蔡立 慧教 授和 Ed Boyden 教 授开发 的 专利 频率 神经调 节平台 技 术是一种 利用视 觉和听觉刺激 治疗神 经退行 性疾 病的非侵 入性疗 法。II 期 OVERTURE 研究（NCT-03556280）采 用多中 心随机对照 临床试 验，用 于评 估 频率神 经调节 治疗轻 度 至中度 AD 患者 6 个月 的安 全性和有 效性。该研究纳入 了 76 例年 龄为 50 岁或以上 患者，在治疗 期间，他们随 机在家 接受 40Hz 无创视听 刺激或 假刺激，每天一小 时。实 验结果 表明，频率 神经调 节安全 且耐 受性良好。与安 慰剂组（n=20）相 比，在 6 个月的时间内，治疗 组（n=33）患者基 于 ADCS-ADL 评 分的日常 生活能 力下降 显著 减缓 84%；基于MMSE 评 分的记 忆和认 知 下降显著 减缓 83%。此 外，与安慰剂 组（n=19）患者相 比，治疗 组（n=30）患者在 6 个月时 与 AD 相关 的大脑萎 缩和脑 容量损 失的 速度也显 著减少 了 61%。目前国内 已有至 少 983 万 AD 患者 和 3877 万 MCI 患 者，目前的 治疗方 案仍然 以多 奈哌齐和 美金刚 等传统药物为 主，缺 乏有效 的药 物治疗方 案，目 前仅有 5%左右的患 者在用 药过后 感到 明显好转。并不 如意的疗效也 伴随着 患者较 低的 用药依从 性。随 着 Lecanemab、Donanemab 及其 他临 床药物的 审批进 展，国内患者 也将获 得更好 的医 疗资源。同时为 贯彻落 实 健 康中国行 动提出 的 到 2022 和 2030 年，65 岁及以上人群 老年期 痴呆患 病率 增速下降 的目 标要求，增 强全社会 的老年 期痴呆 预防 意识，推 动预防 关口前移，政 府部门 加大对 于老 年痴呆病 症的宣 传，强 调预 防的重要 性。因 此，政 策推 动叠加药 物的审 批进展，将开 启国内 AD 治 疗和 诊断的新 篇章。行业上 游领 域 包括 头 部企业 如药明生物；AD 治 疗领域 包括恒 瑞 医 药、先 声药 业、康 弘药 业、天士 力、东 阳 光 等；AD 诊断 领域包 括 东 诚 药 业、金 域 医学 等。1.AD 1 AD 根据 Global Data 数 据，在 全球 8 个主 要国家 中（美、英、法、德、意 大利、西班 牙、中、日），2020年 AD 和 MCI 市场 规模为 22 亿 美金。2021
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