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华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 1 华安证券研究所创新药专题之二 慢乙肝临床治愈研究乙肝治愈新希望频现，新疗法进度与海外比肩华安证券医药团队分析师：谭国超（S 0 0 1 0 5 2 1 1 2 0 0 0 2）2 0 2 3年 2月 2 3日证券研究报告华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 2主 要 观 点敬请参阅末页重要声明及评级说明 证券研究报告q 市场大小每年新增百万患者大病种：中国系全球乙肝病毒中高度流行区，为全世界慢性乙肝发病人数最高的国家。中国乙肝存量患者7000万8600万人，根据2021中国卫生健康统计年鉴发布的最新乙肝发病情况数据，从2013年到2016年乙肝新发人数都相对稳定在95万左右，2017年又开始出现增长趋势，突破100万，2019年至今，乙肝新发人数变动幅度不大，基本维持在100万以上。q 临床痛点慢乙肝临床治愈药物尚缺：HBV由于与肝细胞形成环状DNA，往往难以完全清除，临床治愈（又称：功能性治愈或免疫学治愈）即完成有限疗程治疗后，持续检测不到血清HBsAg和HBV DNA，HBeAg转阴，残留cccDNA可持续存在，终末期肝病发生率显著降低，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。临床治愈可在优势慢乙肝人群中通过优化治疗方案，如联合用药、序贯疗法等方案实现。q 关注重点国内研发进度比肩海外，关注疗效及应用潜力：国内公司在多个机制路径上均有布局，且不发全球领先的疗法。乙肝临床治愈疗法针对需要清除最后“一公里”的血清HBsAg小于100IU/ml的亚组人群，占全部慢乙肝患者15%22%（中国约12001900万人），应关注药物对该亚组的疗效；且慢乙肝患者多集中于门诊，药物的给药方式值得注意；药物的后期应用延展性，是否能在优势人群外扩展应用范围，决定该药物天花板高度。q 建议关注：特宝生物：深耕临床多年，派格宾已进行多年真实世界大队列研究，临床端医患接受度高，是国内仅有的经过大队列验证的乙肝临床治愈疗法；应用线数靠前，接续核苷类似物进行治疗或单药使用，且在研创新药物多数需与干扰素联用；市场稀缺性，目前国内仅派格宾一款上市产品，持续放量中；歌礼制药：全球进度最快，皮下注射慢乙肝PD-L1抑制剂已到IIb期临床，领先MNC；小样本临床结果优异，可达42.9%(3/7)临床治愈率；NASH领域2款产品潜在同类FIC，关注公司在肝脏疾病领域（HBV、NASH）的进展；腾盛博药：多疗法布局：siRNA联用重组蛋白、siRNA联用干扰素均在II期临床阶段，处于国际第一进度梯队中，两种疗法目前对HBsAg清除率分别为5%及30.8%，疗效仍待验证。其他慢乙肝治疗在研公司：齐鲁制药/Arbutus（AB729、QL-007）、恒瑞医药（HRS5091、HRS9950）、舒泰神（STSG-0002），研发HBsAg抑制剂的广生堂（GST-HG131、GST-HG121）、爱科百发（AK0706），复宏汉霖、科伦药业等布局。q 风险提示：新药研发失败的风险、药物临床进度不及预期的风险、审批进度不及预期的风险、上市产品销售浮动、行业政策不确定性。ZXDWxOsPpMoPoQmPrMpQpO7NdN7NpNmMpNnOfQoOmOiNtRsR8OmNmQNZrMrMNZmMmR华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 3慢乙肝疾病现状药物研发现状相关公司梳理目 录0 1|0 2|0 3|证券研究报告华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 4 全球：慢性乙型肝炎（ChronicHepatitisB）是指由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。世界卫生组织（WHO）数据显示，2019年，全球约2.96亿人为慢性乙肝感染者，乙型肝炎导致约82万人死亡，主要缘于肝硬化和肝细胞癌（即原发性肝癌）。截至2019年，有3040万人（占所有乙肝患者估计数的10%）知晓自己的感染状况，而660万（22%）得到诊断的感染者在接受治疗。根据世卫组织的最新估计，五岁以下儿童感染慢性乙肝病毒的比例，从20世纪80年代至21世纪初疫苗问世前的约5%，下降到2019年的略低于1%。尽管已有高效疫苗，但每年仍有约150万人新感染乙型肝炎。中国：中国系全球乙肝病毒中高度流行区。中国乙肝存量患者7000万8600万人，根据2021中国卫生健康统计年鉴发布的最新乙肝发病情况数据，从2013年到2016年乙肝新发人数都相对稳定在95万左右，2017年又开始出现增长趋势，突破100万，直至2019年，乙肝新发人数变动幅度不大，基本维持在100万以上。1.1慢性乙肝流行病学：全球每年新发患者150万，中国100万慢性乙肝病毒全球流行率分布资料来源：WHO，中国卫生健康统计年鉴，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明 20092020年中国乙肝新增患者数 20092020年中国乙肝发病率116.9105.9109.3108.796.494.1 94.0 94.9100.8100.5100.890.6-9.44%3.21%-0.51%-11.37%-2.39%-0.08%0.90%6.28%-0.27%0.22%-10.04%-14.00%-12.00%-10.00%-8.00%-6.00%-4.00%-2.00%0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%0.020.040.060.080.0100.0120.02009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020乙肝新增患者（万人）增幅88.8279.4681.5480.6871.1269.0568.5768.6472.6171.9971.7764.29-10.54%2.62%-1.05%-11.85%-2.91%-0.70%0.10%5.78%-0.85%-0.31%-10.42%-14.00%-12.00%-10.00%-8.00%-6.00%-4.00%-2.00%0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%01020304050607080901002009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020乙肝发病率（1/10万人）增幅华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 5 乙肝病毒病原学概述：乙肝病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA，其基因组编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白等。近来研究发现，乙肝病毒通过与肝细胞膜上的细胞受体17的结合感染正常的肝细胞。当乙肝病毒侵入肝细胞后，部分双链环状乙肝病毒DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA（即cccDNA）；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码乙肝病毒的各种抗原。cccDNA半寿（衰）期较长，难以从体内彻底清除，是慢性乙肝难以治愈的重要原因。1.2HBV病原学及发病机制：与肝细胞形成cccDNA难以清除乙肝病毒结构资料来源：Pubmed，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明 乙型肝炎疾病进展情况和发病机制：感染慢性乙肝病毒后，除对患者日常生活会造成一定影响外，还会大幅增加患者未来罹患肝衰竭、肝硬化和肝癌的风险。大量研究表明，乙肝病毒不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制，而炎症反复存在是慢性乙肝患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。慢性乙肝患者肝硬化的年发生率为2%-10%，代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%-5%，失代偿期肝硬化5年生存率仅为14%-35%。此外，非肝硬化的慢性乙肝感染者的肝癌年发生率达到0.5%-1.0%，肝硬化患者肝癌年发生率则高达3%-6%，肝癌患者5年生存率仅为10.1%。乙肝三部曲CHB肝硬化 肝癌P r e v a l e n c e:2%1 0%P r e v a l e n c e:3%6%华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 6 慢乙肝治愈：根据慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识慢乙肝治愈包括：1）完全治愈（又称：病毒学治愈）即检测不到血清HBsAg、肝内和血清HBV DNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBV DNA）、血清抗-HBc抗体持续阳性，由于cccDNA持续稳定存在，目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物，因此认为完全治愈难以实现。2）临床治愈（又称：功能性治愈或免疫学治愈）即完成有限疗程治疗后，持续检测不到血清HBsAg和HBV DNA，HBeAg转阴，残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解及肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。临床治愈可在优势慢乙肝人群中通过优化治疗方案，如联合用药、序贯疗法等方案实现。由于临床治愈相关理念在我国和欧美的权威慢性乙肝防治指南的提出时间较短，目前全球尚未有注册性临床试验对慢性乙肝临床治愈进行研究，缺乏足够的科学证据，个体差异也对慢性乙肝的治疗效果起着重要影响，因此，相关权威慢性乙肝防治指南提出了不同的慢性乙肝治疗终点。根据我国慢性乙型肝炎防治指南（2015版），抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键，慢性乙肝抗病毒治疗可达到3个不同的治疗终点，即基本的治疗终点、满意的终点和理想的终点，俗称“铜牌”、“银牌”和“金牌”。由于HBsAg难以完全清除，患者停药后复发是常态，治疗药物若能使患者达到停药后半年不复发将会成为有效的临床获益。1.3乙肝治疗现状及乙肝临床治愈慢性乙肝抗病毒治疗的三个终点资料来源：慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识，慢性乙型肝炎防治指南，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 71.4乙肝病毒生命周期及药物治疗机制（1/2）敬请参阅末页重要声明及评级说明 资料来源：新英格兰，华安证券研究所抗HBV药物主要在HBV侵染肝细胞并繁殖的过程中实施阻断抑制，有如下几类机制：I.进入抑制剂：阻断HBV进入肝细胞；II.核酸聚合物NAPs：抑制肝表面抗原HBsAg的产生；III.核苷类似物NA：干扰HBV DNA复制所需DNA聚合酶，为常见抗病毒口服药物；IV.RNA干扰药物RNAi：干扰或抑制HBV的RNA，阻止病毒翻译，包括小干扰RNA(siRNA)及反义寡核苷酸(ASO)；V.衣壳抑制剂CAMs：干扰HBV的蛋白外壳，阻止病毒组装；证券研究报告华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 81.4乙肝病毒生命周期及药物治疗机制（2/2）敬请参阅末页重要声明及评级说明 资料来源：新英格兰，华安证券研究所有不少在研乙肝疗法为免疫调节相关机制，即激活自身免疫系统清除HBV及感染细胞I.免疫调节类：激活免疫系统清除HBV及感染细胞，如长效干扰素II.免疫检查点抑制剂：激活细胞免疫，剩余T细胞及NK细胞等免疫细胞清除HBV感染细胞，如PD-(L)1抑制剂；III.先天免疫防御途径：激活先天免疫系统，产生免疫因子抑制HBV作用于免疫细胞，如Toll样受体（TLR 7/8）激动剂；IV.治疗型疫苗：刺激免疫系统作治疗用，清除HBV及感染细胞；V.基因细胞治疗：通过体外编辑T细胞，增强患者免疫系统靶向清除HBV；VI.中和单克隆抗体：直接中和获结合HBV蛋白以减少感染。证券研究报告华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 92.1全球乙肝治疗药物研发：加注小核酸及免疫调节类敬请参阅末页重要声明及评级说明 资料来源：Clinical Trials.gov，公司官网，华安证券研究所证券研究报告 在创新乙肝治疗研究中，小核酸干扰（RNAi）是近几年最火热的赛道，包括siRNA及ASO，通过沉默病毒cccDNA和已整合到宿主DNA转录的所有mRNA，具有彻底治愈慢性乙肝的潜力，并且递送小核酸的GalNac（N-乙酰半乳糖胺）递送系统具有肝靶向效应。新疗法中进展最快的是反义寡核苷酸ASO，Ionis/葛兰素史克（IONIS-HBVRx，IONIS-HBV-LRx）已经到达III期临床，有望首个撞线。布局siRNA的有强生/Arrowhead公司（JNJ-3989、JNJ6379），Vir/Alnylam（VIR-2218）、Arbutus公司（GalNAc-RNAi药物AB-729）、罗氏/Dicerna公司（DCR-HBVS）等。另外衣壳抑制剂CAM已有多个产品来到III期临床阶段，Toll样受体激动剂TLR亦有多个管线在研（见附录）。siRNA药物名称 公司 阶段 状态ARO-HBV(JNJ-3989)JNJ/Arrowhead Phase IIb RecruitingRG6346(RO7445482)Roche/Dicerna Phase II RecruitingAB-729 Arbutu Phase II OngoingVir-2218(BRII-835)Alnylam/Vir/腾盛博药 Phase II OngoingRG6346（DCR HBVS）Roche Phase OngoingSTSG-0002 舒泰神 Phase OngoingALG-125755 Aligos Phase RecruitingBB-103 Benitec Preclinical反义寡核苷酸ASO药物名称 公司 阶段 状态Bepirovirsen(GSK3228836)GSK/Ionis Phase III RecruitingATI-2173 Antios Phase II Completednitazoxanide Romark/Lupin Phase II UnknownRO7062931 Roche Phase I CompletedALG-020572-401 Aligos Phase I CompletedALG-020572 Aligos Phase I Completed全球在研乙肝siRNA药物 全球在研乙肝ASO药物华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 1 02.1国内乙肝治疗药物研发：多技术路径布局，PD-L1全球领先敬请参阅末页重要声明及评级说明 资料来源：新英格兰，公司官网，华安证券研究所证券研究报告 国内布局乙肝创新疗法的公司有：进度较快的歌礼制药/康宁杰瑞PD-L1（ASC22）、腾盛博药/Vir（BRII835、BRII179），布局siRNA、CAM的齐鲁制药/Arbutus（AB729、QL-007）、恒瑞医药（HRS5091、HRS9950）、舒泰神（STSG-0002），研发HBsAg抑制剂的广生堂（GST-HG131、GST-HG121）、爱科百发（AK0706），以及复宏汉霖、科伦药业等都有乙肝治疗产品布局。药物名称 作用机制 公司 阶段派格宾 长效干扰素 特宝生物 已上市Morphothiadin(GLS4)CAM 东阳光药 Phase IIIQL-007 CAM 齐鲁制药 Phase IICanocapavir（ZM-H1505R）CAM 挚盟医药 Phase IIaVBI-2601(BRII179)重组蛋白 VBI/腾盛博药 Phase II恩沃利单抗ASC22 PD-L1抑制剂 歌礼制药 Phase IIbASC42 FXR 激动剂 歌礼制药 Phase II斯鲁利单抗HLX10 PD-1抑制剂 复宏汉霖 Phase IIVir-2218（BRII835)siRNA Alnylam/Vir Biotech/腾盛博药 Phase IISTSG-0002 siRNA 舒泰神 Phase HRS5091 CAM 恒瑞医药 Phase IGST-HG141 CAM 广生堂 Phase IKL060332 CAM 科伦药业 Phase IAK0706 HBsAg抑制剂 爱科百发 Phase IGST-HG131 HBsAg抑制剂 广生堂 Phase IGST-HG121 HBsAg抑制剂 广生堂 Phase IYS-HBV-002 治疗性疫苗 依生生物 Phase IHRS9950 TLR-8 激动剂 恒瑞医药 Phase ICB06-036 TLR-8 激动剂 挚盟医药 Phase I国内慢性乙肝治疗药物华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 1 1资 料 来 源：14579 AASLD2022 2 Yuen MF,et al.,Nature Medicine 3 APASL2023 6AASLD2020 8APASL2023，华 安 证 券 研 究 所 公司 药品 技术路径最高阶段试验阶段 试验类型100IU/ml队列占总入组人数治疗结束LLOQ清除率24周随访LLOQ清除率治疗方案 给药方式特宝生物 派格宾 重组蛋白 上市 上市后研究真实世界大队列研究1495/25285*56.1%(838/1495)1尚未统计单药或联合核苷类药物NA皮下注射QWGSK/Ionis Bepirovirsen ASO III期IIb(NCT02981602)随机双盲安慰剂对照68/227 28%(19/68)29%(6/68)核苷经治-单药 皮下注射QW70/230 29%(20/70)210%(7/70)初治-单药 皮下注射QW歌礼制药/康宁杰瑞ASC22(恩沃利单抗)PD-L1单抗 IIa期IIa(NCT04465890)随机双盲安慰剂对照7/208 42.9%(3/7)342.9%(3/7)单药 皮下注射Q2W强生/ArrowheadJNJ-3989 siRNAIIb期IIb(NCT04129554)随机双盲安慰剂对照85/130 0.00%40.00%联合用药RNAi+CAM+NA皮下注射Q4WII期II(NCT04667104)单臂开放标签试验/48 2.1%(1/48)5尚未统计联合用药RNAi+CAM+IFN+NA皮下注射Q4W罗氏/DicernaRG-6346 siRNA II期II(NCT04225715)随机开放标签对照/275 0.00%60.00%联合用药RNAi+CAM/IFN/单抗+NA皮下注射Q4W腾盛博药/VirVIR-2218(BRII835)siRNA II期II(NCT04412863)随机开放标签对照13/79 30.8%(4/13)7尚未统计单药或联合用药RNAi+IFN皮下注射Q4WII(NCT04856085)随机开放标签对照40/260 5%(2/40)8尚未统计联合用药RNAi+BRII179皮下注射Q4WArbutus/齐鲁制药AB729 siRNAII期IIa(NCT04980482)随机开放标签对照28/43 尚未统计 尚未统计联合用药RNAi+IFN+NA皮下注射Q8WII期II(NCT04820686)随机开放标签对照32/65 0.00%9尚未统计联合用药RNAi+CAM+NA皮下注射Q8W2.2乙肝临床治愈药物临床数据：ASO及PD-L1潜力显现证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 1 23.1 特 宝 生 物：国 内 乙 肝 领 域 长 效 干 扰 素 深 耕 企 业敬请参阅末页重要声明及评级说明 资料来源：公司官网，华安证券研究所特宝生物是一家主要从事重组蛋白质及其长效修饰药物研发、生产及销售的创新型生物医药企业，致力于为病毒性肝炎、恶性肿瘤等重大疾病治疗领域提供更优解决方案，重点聚焦慢性乙肝临床治愈领域，立志成为国内相关领域领导者。公司上市产品聚乙二醇长效干扰素派格宾近几年成功放量，并在临床应用端有了多年的铺垫，并正在开展多个真实世界大队列研究，由国内流行病领域大专家领衔。“珠峰计划”面向乙肝临床治愈研究，已于2022年底结项，中期共计入组25285例患者，实现临床治愈4268例，基线HBsAg 100 IU/mL的患者48周HBsAgLLOQ清除率可达56.1%，随访数据即将公布；“绿洲计划”探究长效干扰素对肝癌的预防作用，已完成入组，近日由华山医院张文宏教授公布部分数据；“星光计划”针对非活动期HBeAg阴性的HBV携带者，积极探究长效干扰素用于优势人群外的更广阔应用。特宝生物布局管线 派格宾慢乙肝疗效数据药品 适应症 MoA 研发阶段派格宾HBVIFN已上市慢乙肝临床治愈 III期特尔立 肿瘤、血液疾病 已上市特尔津 肿瘤、血液疾病 已上市特尔康 肿瘤、血液疾病 已上市YPEG-G-CSF 血液疾病 NDAYPEG-GH 生长激素缺乏症 III期YPEG-EPO慢性肾功不全导致贫血II期ACT50 肿瘤 临床前ACT60 过敏性呼吸道疾病 临床前AK0706(爱科百发)乙肝 PAPD5/7激动剂 IND证券研究报告华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 1 33.2 GSK：大举布局小核酸，ASO疗法乙肝临床治愈疗效初现敬请参阅末页重要声明及评级说明 GSK乙肝管线布局葛兰史素克以抗病毒为重要战略管线，在HIV等疾病领域有多年领先优势。在人类遗传学、功能基因组学以及人工智能领域的大量投资基础上，GSK开始将重点放在提高成药概率上，而在ASO上得到了初步的疗效验证，通过与Alnylam 和 Ionis 这样该领域的早期先驱生物技术公司合作，是最早抢滩RNAi领域的跨国药企。后GSK在2022年12月斥资1.7亿美元与Wave Life Sciences就8项寡核苷酸管线进行合作，再次映证公司对小核酸技术的重视。GSK与Ionis公司的合作开发的一款反义寡核苷酸（ASO）药物 bepirovirsen 目前正在进行两项3期临床试验，有望成为全球率先上市的乙肝ASO疗法，实现对乙型肝炎的功能性治愈。2022年6月，GSK在2022年国际肝脏大会上公布了 bepirovirsen 的2b期临床试验的中期数据。数据显示，经过24周的治疗后，近30%的乙肝患者体内的乙肝病毒水平到了无法检测到的水平，9%的受试者实现功能治愈。Bepirovirsen慢乙肝疗效数据药品 适应症 MoA 研发阶段bepirovirsen GSK3228836乙肝 ASO III期bepirovirsen GSK3228836乙肝联合聚乙二醇干扰素序贯治疗ASO II期GSK3528869A 慢乙肝功能治愈病毒载体联合重组蛋白II期GSK3965193 乙肝 PAPD5/7抑制剂 I期GSK5251739 乙肝 TLR8激动剂 I期资料来源：公司官网，Nature Medicine，华安证券研究所证券研究报告华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 1 43.3 JNJ：尝试跨越siRNA乙肝临床治愈鸿沟敬请参阅末页重要声明及评级说明 资料来源：公司官网，AASLD2022，华安证券研究所JNJ乙肝管线布局 JNJ-3989慢乙肝疗效数据91.7%国际大厂通过并购、合作biotech布局新技术之际，JNJ选择与Arrowhead合作siRNA药物开发，双方合作的乙肝管线JNJ-3989含有两段siRNA，各自偶联了GalNAc，对肝细胞集中靶向。2022年美肝会上，公布了其三联疗法（siRNA+CAM+NA）的IIb期REEF-2研究的完整随访结果，然而疗效却不尽人意，没有患者达到临床终点，即治疗结束后随访24或48周，没有患者在不重新使用NA的情况下达到HBsAgLLOQ。所以业界普遍认为siRNA对于乙肝临床治愈不是一个有效的技术路径，然而JNJ又继续选择增加聚乙二醇干扰素的四联疗法（siRNA+CAM+IFN+NA），其IIb期PENGUIN研究结果显示，64.6%（31/48）的患者在第24周血清HBsAg水平得到显著降低，其中有2.1%（1/48）的患者实现血清HBsAg清除，达到临床终点。但由于联合药物较多，临床应用潜力不及ASO，疗效有待进一步验证。药品 适应症 MoA 研发阶段JNJ3989+JNJ6379+IFN联合治疗乙肝 siRNA III期JNJ3989 乙肝、丁肝 siRNA II期JNJ7744 乙肝 NA I期cetrelimab JNJ3283联合治疗乙肝 PD-1单抗 I期证券研究报告华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 1 53.4 歌 礼 制 药：全 球 最 快 皮 下PD-L1，手 握NASH 全 球FIC敬请参阅末页重要声明及评级说明 资料来源：公司官网，华安证券研究所证券研究报告歌礼制药是一家致力于病毒性疾病、非酒精性脂肪性肝炎/原发性胆汁性胆管炎、肿瘤等领域创新药的研发和商业化，是国内最早布局NASH等肝脏疾病的公司，具有高效的临床管线推进及商业化合作能力。旗下ASC22为2019年1月引进自康宁杰瑞的恩沃利单抗，成为全球首个应用于慢乙肝治疗的PD-L1单抗，目前歌礼制药拥有ASC22包括乙型肝炎在内的所有病毒性疾病的全球独家权益，成功上市后康宁杰瑞将获得 15%20%的梯度销售额分成，同类在研的产品还有强生的cetrelimab。公司在APASL2023上公布了ASC22的关键数据，HBsAg100IU/ml亚组患者在24周治疗及24周随访后均实现42.9%(3/7)的清除率（HBsAgLLOQ）认为具有乙肝临床治愈能力，公司将尽快开展IIb期临床试验，获得更大样本数据并争取快速上市。作为采用皮下注射的PD-L1适用于门诊患者，两周1次注射，每次用量约为用于肿瘤适应症的一半，料年治疗费用相对合理。公司在非酒精性脂肪肝（NASH）进展同样亮眼，经过多年布局与努力，已有两款NASH产品推进至临床II期，ASC40有望成为全球同类首创。歌礼制药抗病毒及NASH布局管线药品 适应症 MoA 研发阶段ASC22 慢乙肝/HIV功能治愈 PD-L1 II期ASC42慢乙肝功能治愈FXRII期原发性胆汁性胆管炎 II期NASH I期ASC10呼吸道合胞病毒RdRpII期COVID-19/猴痘 I期ASC11 COVID-19 3CL I期ASC40 NASH FASN II期ASC41 NASH THR II期ASC43F复方 NASH THR+FXR II期ASC22治疗乙肝机制通过抑制免疫检查点，减少免疫应答耗竭以恢复T细胞功能，增强对HBV病毒的清除华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 1 63.4 腾 盛 博 药：积 极 产 品 引 进，siRNA 疗 效 仍 待 验 证敬请参阅末页重要声明及评级说明 资料来源：公司官网，MF.Yuen et al.,AASLD2022，华安证券研究所证券研究报告腾盛博药布局管线 BRII835+干扰素治疗慢乙肝疗效数据腾盛博药是一家致力于针对患者需求未被满足的疾病开发治疗方案的生物技术公司，成立于2017年，2021年7月港交所上市。通过自研及海外公司合作获取大中华区权益的方式，布局抗病感染及中枢神经类药物。旗下慢乙肝siRNA药物BRII-835引进自Vir Biotechnology与小核酸领先公司Alnylam，另一款慢乙肝治疗BRII-179为抗HBV抗原的重组蛋白药物，引进自VBI Vaccine，腾盛博药拥有两款药物的大中华区权益。在近期ASAPL2023上公布两款联合用药的临床数据：与单独使用BRII-835或BRII-179相比，联合疗法诱导了更强的抗HBsAg抗体应答，第40周时观察到在联合治疗队列中5%(2/40)的患者实现血清HBsAgLLOQ，同时观察到稳健的HBsAg特异性抗体应答和T细胞应答，待进一步随访。此前在AASLD2022上已公布BRII835联合聚乙二醇干扰素治疗的临床数据：治疗48周后达到30.8%(3/14)的治愈率，随访结果待公布。药品 适应症 MoA 研发阶段BRII-835+BRII-179联合治疗慢性乙肝 siRNA+重组蛋白 II期BRII-835+聚乙二醇干扰素联合治疗慢性乙肝 siRNA+IFN II期BRII-877 慢性乙肝 中和抗体 II期BRII-732 HIV NA前药 I期暂停安巴韦/罗米司韦单抗联合治疗COVID-19 中和抗体 已上市华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 1 7附 录：全 球 乙 肝 治 疗 药 物 在 研 进 展敬请参阅末页重要声明及评级说明 证券研究报告衣壳抑制剂CAM药物名称 公司 阶段 状态Morphothiadin(GLS4)东阳光药 Phase III OngoingQL-007 齐鲁制药 Phase II OngoingVebicorvir(ABI-H0731)Assembly Phase II CompletedJNJ-6379 Janssen Phase IIb OngoingCanocapavir（ZM-H1505R）挚盟医药 Phase IIa OngoingR07049389(RG7907)Roche Phase II OngoingAB-836 Arbutus Phase I/II TerminatedJNJ56136379 Janssen Phase I OngoingJNJ-0440 Janssen Phase I WithdrawnEDP-514 Enanta Phase I CompletedALG-000184 Aligos Phase I RecruitingKL060332 科伦药业 Phase IAB-836 Arbutus Phase I TerminatedHRS5091 恒瑞医药 Phase I CompletedGST-HG141 广生堂 Phase I CompletedABI-H3733 Assembly Phase I RecruitingEDP-514 Enanta Phase I CompletedALG-000184 Aligos Phase I RecruitingVNRX-9945 Venatorx Phase I TerminatedO7049839 Roche Phase IALG-000111 Aligos PreclinicalALG-000286 Aligos PreclinicalGLP-26Emory UniversityPreclinicalABI-4334 Assembly Preclinical资料来源：Clinical Trials.gov，公司官网，华安证券研究所HBsAg抑制剂药物名称 公司 阶段 状态REP 2139/REP 2165Replicor Phase III CompletedAK0706 爱科百发 Phase I Not recruitingGST-HG131 广生堂 Phase I UnknownGST-HG121 广生堂 Phase I RecruitingALG-010133 Aligos Phase I TerminatedToll样受体激动剂药物名称 作用机制 公司 阶段 状态Selgantolimod(GS9688)TLR-8 激动剂 Gilead Phase II CompletedRG7854（RO7020531）TLR-7 激动剂 Roche Phase I CompletedHRS9950 TLR-8 激动剂 恒瑞医药 Phase I OngoingCB06-036 TLR-8 激动剂 挚盟医药 Phase IJNJ-4964（AL-034/TQ-A3334）TLR-7 激动剂 JNJ Phase I UnknownCB06-036 TLR-8 激动剂 挚盟医药 Phase I免疫检查点抑制剂PD-(L)1药物名称 公司 阶段 状态ASC22 歌礼制药 Phase II RecruitingHLX10 复宏汉霖 Phase II UnknownCemiplimabRegeneron PharmaceuticalsPhase I/II SuspendedGS4224 Gilead,USA Phase I Terminatedcetrelimab JNJ3283 JNJ Phase I UnknownRG6084 Roche,Switzerland Phase I 治疗性疫苗药物名称 公司 阶段 状态NasvacCenter for Genetic EngineeringPhase III UnknownHepTcell Altimmune Phase II Recruitingvvx001 Viravaxx Phase II RecruitingVBI-2601(BRII-179)VBI/腾盛博药 Phase II Not recruitingVTP-300 vaccitech Phase II RecruitingGSK3528869A GSK Phase II RecruitingAIC 649 AiCuris Phase I/II UnknownCVI-HBV-002 Cha Vaccine Institute Phase I/II UnknownHB-110Ichor Medical Systems/JanssenPhase I UnknownTG1050（T101）Transgene Phase I CompletedYS-HBV-002 依生生物 Phase I UnknownJNJ-64300535 Janssen Phase I CompletedTherVacB Helmholtz Phase I Not recruitingTVAX-008 南京远大赛威信 Phase I CompletedChimigen HBV Akshay PreclinicalCARG-201 CaroGen PreclinicalPRGN-2013 Precigen PreclinicalISA104 ISA Pharma,PreclinicalVRON-0200 Viron T PreclinicalHBV Vaccine Clear B Preclinical华安证券研究所华安研究 拓展投资价值 1 8投 资 建 议敬请参阅末页重要声明及评级说明 证券研究报告 市场大小每年新增百万患者大病种：中国系全球乙肝病毒中高度流行区，为全世界慢性乙肝发病人数最高的国家。中国乙肝存量患者7000万8600万人，根据2021中国卫生健康统计年鉴发布的最新乙肝发病情况数据，从2013年到2016年乙肝新发人数都相对稳定在95万左右，2017年又开始出现增长趋势，突破100万，2019年至今，乙肝新发人数变动幅度不大，基本维持在100万以上。临床痛点慢乙肝临床治愈药物尚缺：HBV由于与肝细胞形成环状DNA，往往难以完全清除，临床治愈（又称：功能性治愈或免疫学治愈）即完成有限疗程治疗后，持续检测不到血清HBsAg和HBV DNA，HBeAg转阴，残留cccDNA可持续存在，终末期肝病发生率显著降低，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。临床治愈可在优势慢乙肝人群中通过优化治疗方案，如联合用药、序贯疗法等方案实现。投资建议国内研发进度比肩海外，关注疗效及应用潜力：国内公司在多个机制路径上均有布局，且不发全球领先的疗法。乙肝临床治愈疗法针对需要清除最后“一公里”的血清HBsAg小于100IU/ml的亚组人群，占全部慢乙肝患者15%22%（中国约12001900万人），应关注药物对该亚组的疗效；且慢乙肝患者多集中于门诊，药物的给药方式值得注意；药物的后期应用延展性，是否能在优势人群外扩展应用范围，决定该药物天花板高度。建议关注：特宝生物：深耕临床多年，派格宾已进行多年真实世界大队列研究，临床端医患接受度高；应用线数靠前，接续核苷类似物进行治疗或单药使用，且创新药物多数需与干扰素联用；市场稀缺性，目前国内仅派格宾一款上市产品，持续放量中；歌礼制药：全球进度最快，皮下注射慢乙肝PD-L1抑制剂已到IIb期临床，领先MNC；疗效颇具前景，小样本临床结果优异，可达42.9%(3/7)临床治愈率；NASH领域2款产品潜在同类FIC，关注公司在肝脏疾病领域（HBV、NASH）的进展；腾盛博药：多疗法布局：siRNA联用重组蛋白、siRNA联用干扰素均在II期临床阶段，处于国际第一进度梯队中，两种疗法目前对HBsAg清除率分别为5%及30.8%，疗效仍待进一步随访及验证
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