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诱 导 多 能 细 胞（i P S C）的 市 场 图 景 与 增 潜|易 凯 研 经 过 多 年 的 发 展，创 新 药 业 已 从 技 术 为 王 向 产 品 为 王，诱 导 多 能 细胞（i P S C）作为细胞 疗 法 的 新 兴 技 术，近 期 受 到 市 场 泛 关 注，并 且 在 神 经 系 统 领 域 如 帕 森、渐冻症等适应症上取得了 阶 段 性 研 发 进 展，有 望 出 现 划 时 代 意 义 的 产 品。本 篇 易 凯 研 我 们 就 从 i P S C 的 技 术 发 展 路 径 出 发，探 讨 i P S C 药 物 治 疗 若 重疾病的潜，期待新 型 技 术 能 够 填 补 临 床 空，满 未 被 满 的 临 床 需 求，推 动 产 业 的 速 发 展。YWFUxOqNsRoPsMoNmRpQrQ9PbP9PsQpPsQtPeRqQmNkPnOmMbRoOwOxNmQxOvPnRtM诱 导 性 多 能 细 胞（i P S C），称 诱 导 多 能 细 胞，是 种 由 哺 乳 动 物 成体细胞经转转录因 等 段 脱 分 化 形 成 的 多 能 细 胞。i P S C 与 胚 胎 细 胞 拥 有 相 似 的 再 能，理论上可以分化为成体的 所 有 器 官、组 织。相 胚 胎 细 胞，i P S C 临 的 伦 理 道 德 争 议 较，且应该技术可以产基因型 与 移 植 受 体 完 全 相 同 的 细 胞，规 避 了 排 异 反 应 的 险。i P S C 具 有 多 向 分化和强我复制潜能，在 定 条 件 下 可 以 分 化 成 多 种 功 能 细 胞，如 肌 细 胞、神 经 细 胞、胰 岛 细 胞、免疫细胞等，在多个领域 和 泛 的 适 应 症 上 具 有 相 当 的 应 前 景。i P S C 体 外 进 的 细 胞 疗 法 具 有 细 胞 容 易 制 备、可 微 创 量 获 取、规 避 伦 理 险等优点，前已经有 量 探 索 i P S C 在 神 经 系 统 疾 病、视 斑 病 变、衰 竭、肿 瘤 免 疫 疗 法 等 应前景的研究。i P S C 作 为 细 胞 移 植 治 疗 的 重 要 细 分 赛 道 市 场 阔，根 据 G r a n d V i e w R e s e a r c h 前全球细胞移植治疗市 场 规 模 在 2 0 2 2 年 达 到 4 2 9 亿 美 元，年 复 合 增 率（C A G R）为 1 5.7%，预 计 2 0 3 0 年达到1 4 0 9 亿美元。全 球 i P S C 治 疗 市 场 规 模 2 0 2 2 年 1 5 亿 美 元，C A G R 为 1 0.6 1%，2 0 3 0 年 预 计 达 到3 1 亿美元，细胞中国的市 场 年 复 合 增 率 预 计 为 1 9.1%。N O.1 体 细 胞 重 编 程 体 细 胞 重 编 程 迫 使 体 细 胞 表 达 与 多 能 性 相 关 的 转 录 因，如 O c t 4、K l f 4、S o x 2、c M y c、Na n o g、L i n 2 8 等，这 些 转 录 因 对 未 分 化 细 胞 的 我 更 新 和 性 维 持 关 重 要，中伸弥最初使的是O c t 4、K l f 4、S o x 2、c M y c 这 四 种 转 录 因，可 以 诱 导 产 i P S C。前 已 通 过 多 种 转录因组合的法，成功 诱 导 重 编 程 i P S C 细 胞 的 产，通 常 认 为 O c t 4 是 在 诱 导 i P S C 时 必 不 可 失 的 种转录因。常 体 细 胞 重 编 程 法 有 化 学 分 诱 导 法、慢 病 毒 和 逆 转 录 病 毒 感 染、重组蛋、m R N A 递送等 多 种 法。N O.2 培 养、维 持 i P S C 需 要 严 格 的 培 养 基 和 传 代 法，才 可 以 保 持 健 康 和 未 分 化 状 态。常 两 种 P S C 培养系统分别是饲 养 层 依 赖 型 培 养 系 统 和 饲 养 层 培 养 系 统。饲 养 层 依 赖 型 培 养 系 统 使 层饲养层细胞，该层细胞可 为 P S C 提 供 维 持 其 健 康 和 扩 增 所 需 的 因 和 细 胞 外 基 质 蛋。饲 养 层培养系统使替代培养 基，该 培 养 基 可 提 供 P S C 所 需 的 因，也 可 以 使 化 药 物 来 帮 助 维 持饲养培养系统中的多能 性，如 S C-1、双 激 酶 和 g t p 酶 抑 制 剂。可 以 通 过 w e s t e r n b l o t 或 I C C 等 法 中使未分化的细胞标志 物（如 O c t 4 和 S o x 2）来 检 测 细 胞 全 能 性 状 态。N O.3 i P S C 分 化 细 胞 重 编 程 成 功 后，可 以 开 始 将 i P S C 分 化 为 体 细 胞 类 型。由 于 i P S C 的 多 能 性，它们有可能分化成神经 细 胞、肌 细 胞 等 任 何 细 胞 类 型。分 化 过 程 可 以 通 过 使 不 同 的 试 剂 和 因混合（“c o c k t a i l”）来 完 成。以 神 经 细 胞 为 例，N o g g i n 和 S B 4 3 1 5 4 2 搭 配 使 可 将 i P S C 分 化 为 神经细胞，因F G F-2 和 E G F 搭 配 使 可 从 i P S C 中 制 备 神 经 前 体 细 胞。N O.4 细 胞 分 化 质 控 i P S C 分 化 为 标 细 胞 类 型（例 如 神 经、脏、肺 等）后，应 该 检 查 细 胞 是 否 不再表达上述未分化的细 胞 标 志 物（O c t 4、K L F-4、c-M y c、S o x 2 等）。接 下 来，还 应 该 检 查 成 的 细胞类型是否是标细胞类 型，如 多 巴 胺 神 经 元 表 达 T H。N O.5 优 势 i P S C 优 势 致 有 以 下 点：强 的 体 外 复 制 能，细 胞 株 致 性 较；强 的分化潜和我更新能，理 论 上 i P S C 携 带 全 套 类 基 因，拥 有 分 化 为 各 种 类 型 细 胞 的 潜 能；低 伦 理险，i P S C 可以使患 者/健 康 供 者 细 胞，来 源 便 捷，避 开 了 伦 理 道 德 制 约；免 疫 排 斥，前 i P S C 临床研究均表现出较低的 免 疫 排 斥 险。我 国 对 于 细 胞 治 疗 业 的 政 策 监 管 经 历 了 三 个 阶 段：N O.1 宽 松 阶 段：2 0 1 5 年 之 前，细 胞 治 疗 的 监 管 主 要 是 分 为 医 疗 技 术 备 案 和 药 品 注 册 审 批 两 个路径。N O.2 严 格 调 整 阶 段：2 0 1 5 年，我 国 开 始 加 强 对 于 细 胞 治 疗 的 安 全 性 研 究 与 临 床 规 范 管 理，出 台 了系列从研发端到临床端 的 监 管 政 策，包 括 源 性 细 胞 及 其 衍 细 胞 治 疗 产 品 临 床 试 验 技 术 指 导原则（征求意稿）、细 胞 临 床 试 验 研 究 基 地 管 理 办 法（试）、细 胞 临 床 研 究 管 理 办法（试）等。细胞治 疗 业 乱 象 反 映 监 管 漏 洞，国 家 卫 计 委 和 C F D A 在 2 0 1 5 年 颁 布 细 胞 临 床 研究管理办法（试），对 监 管 尺 度 进 严 格 调 整。2 0 1 6 卫 计 作 要 点 提 出 开 展 细胞临床应专 项监督检 查。国 家 卫 计 委 暂 停 所 有 未 经 批 准 的 第 三 类 医 疗 技 术 临 床 应，明 确 要 求 所有免疫治疗技术仅可于 临 床 研 究。N O.3 规 范 化 阶 段：2 0 2 0 年 以 后，国 家 药 品 监 督 管 理 局 对 于 细 胞 治 疗 类 产 品 的 技 术 审 核、监 管 重点正趋明晰。2023年7，C D E 发 布 细 胞 和 基 因 治 疗 产 品 临 床 相 关 沟 通 交 流 技 术 指 导 原 则（征 求 意稿），监管体系得 到 完 善 和 规 范。源 性 细 胞 产 品 药 学 研 究 与 评 价 技 术 指 导 原 则（征 求 意稿）明确了源性 细 胞 及 衍 细 胞 按 照 C D E 监 管 进 药 物 申 报。在 四 五 计 划 中“细 胞 研 究 与器官修复”进了重点 专 项，细 胞 治 疗 产 业 得 到 良 好 发 展。前 i P S C 已 经 应 在 多 个 领 域，并 已 经 进 到 临 床 试 验 阶 段，包 括 帕 森 疾 病、衰竭、斑病 变、糖 尿 病、外 伤 等 多 个 领 域。N O.1 神 经 系 统 再 疾 病 基 于 帕 森 病（P D）的 主 要 病 理 特 征 为 脑 内 质 区 多 巴 胺（D A）神 经 元 进性变性、死亡。因此，细 胞 再 治 疗 有 望 成 为 P D 继 药 物 和 术 治 疗 后 的 第 三 代 疗 法。利 i P S C 技 术 体 外分化获得够数量且健 康 的 D A 神 经 元，将 其 定 向 移 植 到 脑 纹 状 体 替 代 缺 失 的 D A 神 经 元，重 建 理性D A 系统，从治愈 P D。N O.2 肿 瘤 免 疫 疗 法 可 以 利 i P S C 技 术 批 量 产 质 量 均 可 控 的 i N K/i T 细 胞，解 决 原 代 免 疫 细 胞产品数量和剂量的问题。体 C A R-N K 细 胞 疗 法 存 在 细 胞 不 易 获 取、细 胞 状 态 存 在 差 异 可 能 不 适 于 表 达嵌合抗原受体。i P S C 在 体 外 可 以 很 容 易 地 进 程 化 修 饰，从 可 以 增 强 i C A R-N K/i C A R-T 细 胞 的 适 性、效和持久性。且，经 过 全 评 估 程 化 修 饰 的 克 隆 i P S C 主 细 胞 系，可 以 作 为 各 类 免 疫 细 胞 产品种来源，有助于开 发 针 对 更 多 患 者 和 恶 性 肿 瘤 类 型 的“现 货 型”（O f f t h e S h e l f）细 胞 疗 法。N O.3 视 斑 病 变 斑 病 变 是 全 球 导 致 不 可 逆 视 障 碍 和 失 明 的 主 要 原 因 之。年 性 斑 变性是种以视膜光感受 器 细 胞、视 膜 素 上(R P E)细 胞 和 脉 络 膜 细 管 退 化 为 特 征 的 眼 底 疾 病，其发病机制不明、有 效 治 疗 法。基 于 i P S C 的 移 植 技 术 已 被 泛 研 究 于 斑 病 变 治 疗 的 有 效 性，使i P S C 通过替代和/或 拯 救 退 化 的 视 膜 细 胞 对 视 恢 复 产 影 响。根 据 2 0 1 7 年 发 布 于 N E J M 的 项研究，直接将i P S C 体外 分 化 的 R P E 细 胞 注 射 进 新 管 性 年 龄 相 关 性 斑 变 性 患 者（A M D）治 疗 的 可性。N O.4 肌 病 和 衰 竭 由 于 冠 状 动 脉 病 变 引 发 的 肌 梗 死 等 缺 性 脏 病 和 梗 致 死 的 肌 细 胞 被纤维疤痕代替发的 衰 竭 是 管 疾 病 的 主 要 致 死 病 因。缺 性 脏 病 和 衰 竭 的 药 物 和 介 治疗可增强脏本供 机 能 和 收 缩 功 能，但 由 于 法 修 复 坏 死 的 肌 细 胞 和 逆 转 纤 维 疤 痕，只 能 延缓不能阻衰的发。脏 移 植 可 根 治 末 期 衰 病，然 受 限 于 脏 供 体 缺 乏，未 能 泛 应于治疗。细胞物学 为 肌 再 医 学 开 辟 了 阔 天 地，也 为 解 决 衰 治 疗 这 难 题 展 了 希 望。从 i P S C s 产特定的细胞 亚 群 对 肌 病（例 如 肥 厚 性 肌 病、扩 张 型 肌 病、致 律 失 常 性 右 室 肌病、房性律失常）和 衰 竭 具 备 定 的 治 疗 潜。本 篇 以 i P S C 治 疗 帕 森 疾 病 为 例，介 绍 i P S C 治 疗 法 的 发 展 历 程 与 临 床 进 展。N O.1 疾 病 发 展 简 介 帕 森 病 是 种 缓 慢 进 展 的 以 脑 质 中 多 巴 胺 能 神 经 元 丧 失 和 突 触 核 蛋 沉积为主要特征的神经系 统 退 性 疾 病，多 发 于 年 群 体，并 会 随 着 年 龄 增 逐 渐 加 重，严 重 影 响患者存质量。G B D 数据 显，2 0 1 9 年 全 球 有 8 5 1 万 患 有 帕 森 病，中 国 有 2 8 5 万 患 者，新 发 数 全 球为1 0 8 万，中国为3 0 万。帕 森 病 起 病 隐 匿，发 症 状 为 静 性 震 颤，并 可 出 现 肌 强 直、运 动 徐缓等症状，进展后可出现 步 态、姿 势 不 稳、睡 眠 障 碍 等 症 状，晚 期 病 可 出 现 痴 呆 症 状。常 染 体 突变是帕森病的病 因，1 0%的 患 者 存 在 帕 森 病 家 族 史。帕 森 病 作 为 全 世 界 最 常 的 神 经 退 性 疾 病 之，影 响 中 枢 神 经 系 统 的 慢性神经退化疾病，主要影 响 运 动 神 经 系 统。它 的 症 状 通 常 随 时 间 缓 慢 出 现，早 期 最 明 显 的 症 状 为 颤 抖、肢体僵硬、运动功能减退 和 步 态 异 常，也 可 能 有 认 知 和 为 问 题。痴 呆 症 在 病 情 严 重 的 患 者 中 相 当常，超过三分之的病 例 也 会 发 重 性 抑 郁 障 碍 和 焦 虑 症。其 它 可 能 伴 随 的 症 状 包 括 知 觉、睡 眠、情绪问题。帕 森 病 的 特 点 是 质 中 多 巴 胺 能 神 经 元 的 丧 失，另 个 异 常 出 现 在 中 脑 特定区域质致密部神经细 胞 的 细 胞 核 周 围 路 易 体、神 经 元 突 起 中 的 L e w y n e u r i t e s 等，已 经 确 定 为帕森病的主要病理学特征 之。前 主 要 的 药 物 治 疗 包 括 通 过 多 巴 胺 补 充 剂（L-D O P A）或 激 动 剂 或 通 过抑制多巴胺降解来提 脑 中 的 多 巴 胺 平 以 及 深 部 脑 刺 激 的 法 产 多 巴 胺，治 疗 效 果 通 常 难 以持久，且没有神经保护 作。N O.2 i P S C 治 疗 P D 的 研 究 历 程 与 临 床 表 现 总 体 来 看，从 胎 多 巴 胺 能 神 经 元 直 接 移 植/i P S C 诱 导 多 巴 胺 能 神 经 元 在 临 床上对帕森疾病有定的 治 疗 效 果，主 要 体 现 在 运 动 能 的 恢 复，影 像 学 上 表 现 为 FD O P A 摄 增 加，D A 分泌增加。同时移植的 细 胞 可 以 期 存 在，通 过 多 巴 胺 能 神 经 元 分 泌 功 能 发 挥 作，所 以，多 巴 胺能神经元移植对于L-D O P A 缺 陷 引 起 的 帕 森 病 效 果 较 好。在 不 同 的 临 床 中 对 于 免 疫 排 斥 的 考 虑 不 同，早先的临床研究多没 有 考 虑 免 疫 排 斥，主 要 可 能 是 由 于 胎 多 巴 胺 能 神 经 元 发 育 状 态 存 在 G v H D 可能性较，或者使了病 来 源 的 i P S C，不 会 出 现 免 疫 排 斥。1、胎 多 巴 胺 能 神 经 元 移 植 的 细 胞 治 疗 帕 森 主 要 由 多 巴 胺 能 神 经 元 的 死 亡 引 起，通 过 直 接 补 充 多 巴 胺 能 神 经 元 是最简单直接的法。1 9 8 8 年 以 来，们 就 尝 试 胚 胎 间 脑 多 巴 胺 神 经 元 进 神 经 移 植，以 治 疗 晚期帕森病患者。移植 类 胎 腹 侧 间 脑 组 织 后 的 结 果 各 不 相 同，有 些 患 者 多 年 来 直 在 接 受 抗 P D 治疗，F r e e d 在2 0 0 1 年进 的 胎 多 巴 胺 能 神 经 元 移 植 对 于 帕 森 的 临 床 发 现 与 安 慰 剂 对 照 组 相，移植患者的U P D R S 运动评分（运 动 迟 缓 和 僵 硬）可 以 明 显 改 善。双 侧 移 植 神 经 元 到 壳 核，来 胚 胎 发 育早期，即受孕后78周的 中 脑 组 织 可 以 存 活，并 提 供 持 续 的 改 善，也 不 需 要 免 疫 抑 制 剂，改 善 了 壳 核PE T 影像。术前L-D O P A 的 反 应 决 定 了 移 植 后 改 善 的 可 能 性。移 植 前 L-D O P A 引 起 的 运 动 障 碍 的 病，移植后取代了对L-D O P A 的 需 求。多 巴 胺 细 胞 神 经 移 植 的 最 佳 特 点 是 产 稳 定 状 态 的 多 巴 胺 到 壳 核。如 上 图 所 可 以 看 到 移 植 多 巴 胺 能 神 经 元 后，帕 森 患 者 有 明 显 收 益，主 要体现在运动能的提升。从 过 往 的 临 床 研 究 来 看，直 接 移 植 胎 多 巴 胺 能 神 经 元 还 有 个 重 要 特 点：/不 需 要 免 疫 抑 制 在 临 床 实 验 中，免 疫 抑 制 组 和 未 抑 制 组 没 有 明 显 差 异，也 没 有 观 测 到 明 显 的免疫反应。/可 以 期 存 活 旦 多 巴 胺 神 经 元 在 移 植 后 的 最 初 天 存 活 下 来，它 们 可 以 期 的 存 续。移植的类多巴胺细胞，在 移 植 后 多 年 的 检 中，显 出 壳 核 的 泛 神 经 突 触 连 接。/临 床 反 应 与 术 前 L-D O P A 反 应 有 关 对 L-D O P A 反 应 较 好 的 病 才 有 可 能 从 移 植 中 获 益。在 受 试 者 术 前，L-D O P A 产 的平均改善率为 5 7%，在 这 组 对 移 植 反 应 迅 速 的 年 轻 受 试 者 中，术 前 对 L-D O P A 的 平 均 反 应 是改善7 9%。2、体 i P S C 分 化 的 多 巴 胺 能 神 经 元 移 植 的 细 胞 治 疗 类 胚 胎 细 胞（h E S C）或 诱 导 多 能 细 胞（i P S C）衍 的 多 巴 胺 神 经 元 使类胎组织有个 优 势：它 们 在 未 分 化 状 态 下 很 容 易 扩 增，以 产 规 模 的 细 胞 库，并 且 可以通过严格的质量控制措施 来 统 细 胞 质 量；E S C 或 i P S C 衍 的 多 巴 胺 细 胞 的 细 胞 组 成 和 表 型 可 以 在 移 植前得到进步验证；与 使 胎 组 织 相，伦 理 和 数 量 的 障 碍 也 减 少。S c h w e i t z e r 报 道 了 完 成 的 单 患 者 个 性 化 临 床 治 疗 结 果。临 床 表 现：术 后 帕 森 病 症 状 的 临 床 表 现 在 植 后 1 8 2 4 个 表 现 稳 定 或 改 善。被 试表与植前 相，左 旋 多 巴 使 当 量 减 少 6%，每 天 的 o f f 时 间 不 到 1 时。没 有 报 告运动障碍，也没有在临床检 查 中 观 察 到 运 动 障 碍，这 与 术 前 没 有 运 动 障 碍 的 情 况 相 似。影 像 学 显，两个i P S C 衍的移植物被送 到 了 标 部 位，并 存 活 了 2 4 个（左 侧）和 1 8 个（右 侧）。P E T 信 号 的 改善幅度不，但在后脑勺 的 移 植 点 附 近 最 为 突 出，该 亚 区 的 摄 取 量 减 少 是 帕 森 病 的 典 型 特 征。S c h w e i t z e r 进 的 体 i P S C 衍 的 多 巴 胺 能 前 体 细 胞 显 出 临 床 上 的 有 效 性和安全性，为后续的细胞 治 疗 提 供 了 参 考 与 向。3、异 体 i P S C 分 化 的 多 巴 胺 能 神 经 元 移 植 的 细 胞 治 疗 拜 旗 下 全 资 公 司 B l u e r o c k 产 品 M S-D A 0 1 是 源 胚 胎 细 胞（h E S C）来 源 的多巴胺前体细胞于治 疗 帕 森 疾 病，前 已 经 完 成 了 I 期 临 床。/临 床 评 估 临 床 药 效 学：M S K-D A 0 1 在 对 6-羟 基 多 巴 胺 诱 导 的 帕 森 病 运 动 临 床 药 效 中，表 现 出明显的治 疗 效 果，疗 效 在 5 个 后 显 现 出 来。组 织 分 布：移 植 的 M S K-D A 0 1 细 胞 被 限 制 在 脑 中，很 少 迁 移 到 脑 以 外 的 区 域，包 括 脊髓。在零星动 物 的 脑 组 织 中 出 现 极 低 平 的 类 基 因 组 拷，可 能 与 细 胞 注 射 有 关。毒 理 学 研 究：毒 理 学 研 究 没 有 发 现 临 床 上 相 关 的 改 变。在 所 有 组 别 的 多 数 情 况 下，注 射位置的组织 病 理 学 是 可 以 观 察 到 的。没 有 或 很 少 有 有 丝 分 裂，没 有 看 到 管 侵 的 证 据或病理学上的重病变。分 化 的 神 经 组 织，没 有 异 常 结 构，与 纹 状 体 内 的 移 植 物 相 似。移 植 区 外 的 脑组织的H E 染切，包括 延 髓/脑、脑 和 脑 层 都 是 正 常 的，对 于 脑 组 织，多 数 器 官 都 显 正 常。致癌性/成 瘤性研究没 有 发 现 M S K-D A 0 1 移 植 物 中 有 任 何 肿 瘤 形 成。/临 床 评 估 B l u e r o c k 在 2 0 2 3 年 8 底 哥 本 哈 根 国 际 帕 森 病 和 运 动 障 碍 会 上 披 露 了 I 期 临床结果，该研究的主要 标 是 证 明 低 剂 量 和 剂 量 组 群 中 所 有 1 2 名 参 与 者 的 安 全 性 和 耐 受 性。安 全 性：年 内 未 报 告 与 产 品 有 关 的 严 重 不 良 事 件（S A E）。据 报 告，有 两 例 S A E 与 M S K-D A 0 1 关，其 中 例 是 由 于 术 过 程 引 起 的 癫 痫 发 作，另 例 是 C O V I D 病 例。这 两 个病例均已痊愈，没有留下后 遗 症。此 外，1 8 F-D O P A P E T 成 像 扫 描 显，低 剂 量 和 剂 量 组 均 有 细 胞 存活和移植的证据。有 效 性：两 组 患 者 的 次 要 探 索 性 临 床 终 点 均 有 所 改 善，其 中 剂 量 组 患 者 的 改 善 幅 度更。H a u s e r D i a r y 结 果 显，移 植 细 胞 年 后，剂 量 队 列 中 的 参 与 者 在 o n 状 态 下 所 花 费的时间与基线相中位 数 增 加 了 2.1 6 时，且 没 有 出 现 运 动 障 碍 问 题。处 于 o f f 状 态 的 时 间 中 位数相应减少了1.9 1 时。与 基 线 相，低 剂 量 队 列 的 参 与 者 在 o n 状 态 下 运 动 障 碍 时 间 的 中 位 数 增加了0.7 2 时，o f f 状 态 时 间 的 中 位 数 相 应 减 少 了 1.6 2 时 注 1。M D S-统 帕 森 病 评 分 量 表 显，在剂量队列中，使 M D S-U P D R S 第 I I I 部 分 在 o f f 药 状 态 下，与 基 线 相，中 位 数 减 少 了 1 3.0 分。低剂量组的情况稳 定，中 位 数 增 加 了 1 分 注 2。注 1：在 2 0 2 3 年 8 2 8 发 布 的 本 新 闻 稿 中，使 H a u s e r D i a r y 将 患 者症状得到良好控制时划分 为“o n”状 态，症 状 恶 化 时 划 分 为“o f f”状 态。年 后，与 基 线 相，剂量队列的参与者在 开 状 态 下 运 动 障 碍 的 时 间 增 加 了 2.1 6 时。年 后，处 于“o f f”状 态 的 时 间相应减少了 1.9 1 时。与 基 线 相，低 剂 量 组 患 者 在“o n”状 态 下 运 动 障 碍 的 时 间 延 了 0.7 2 时，在“o f f”状态下的 时 间 相 应 减 少 了 0.7 5 时。注 2：在 2 0 2 3 年 8 2 8 发 布 的 本 新 闻 稿 中，在 剂 量 队 列 中，在“o f f”药状态下使 M D S-U P D R S 第 三 部 分 对 细 胞 移 植 疗 效 进 了 评 测，结 果 显 基 线 降 低 了 1 3.0 分，低剂量队列则降低了 7.6 分。/国 外 i P S C 公 司 介 绍 1、F a t e t h e r a p e u t i c s F a t e T h e r a p e u t i c s 是 美 国 加 州 的 家 物 制 药 公 司，公 司 成 于 2 0 0 7 年，是家临床阶段的物医药 公 司，致 于 为 癌 症 患 者 开 发 N K/T 细 胞 免 疫 疗 法。管 线 丰 富，涵 盖 N K 细 胞、T C D 3 4+细 胞的在实体瘤 和 液 瘤 中 的 多 种 治 疗 案；i P S C 平 台 由 拥 有 或 许 可 的 3 0 0 多 项 已 发 布 专 利 和 1 5 0 项待批专利申请组 成 的 知 识 产 权 组 合 提 供 持。公 司 利 i P S C 平 台 产 i P S C 细 胞 株，进 步 制造i P S C 衍的NK和 T 细胞 产 品，通 过 叠 加 不 同 的 技 术 改 造（表 达 C A R、程 化 C D 1 6、I L 1 5 R F，C D 3 8 敲 除）实现产品迭代“升 级”。2 0 2 3 年 1，F a t e 宣 布 削 减 现 有 研 发 管 线，全 保 障 条 重 要 项 的 运 营，2 0 2 3 年F a t e 拿 到3 项 I N D 批 件，是 该 领 域 产 品 管 线 进 临 床 阶 段 最 多 的 公 司。前，F a t e 共 有 4 款 i P S C 来 源 细 胞 产 品 步 临 床 I 期，分 别 为 FT 5 7 6，靶 向 B C M A 的 i P S C 来源C A R-N K 细 胞（C A R-i N K）产 品，于 治 疗 复 发/难 治 性 多 发 髓 瘤；FT 5 2 2，靶 向 C D 1 9 的 C A R-i N K 细 胞产品，于 治 疗 B 细 胞 淋 巴 瘤；F T 8 1 9，靶 向 C D 1 9 的 i P S C 来 源 C A R-T 细 胞（C A R-i T）产 品，于治疗B 细 胞恶性 肿 瘤 和 系 统 性 红 斑 狼 疮；F T 8 2 5，靶 向 H E R 2 的 C A R-i T 细 胞 产 品，于 治 疗 实 体瘤。2、B l u e r o c k B l u e R o c k T h e r a p e u t i c s 是 家 领 先 的 程 细 胞 疗 法 公 司，其 使 命 是 为 难 治 性 疾病开发再药物。B l u e R o c k T h e r a p e u t i c s 的 C E L L+G E N E 平 台 利 细 胞 的 量 开 发 神 经 学、脏病学和免疫学适应症新药 物。B l u e R o c k T h e r a p e u t i c s 的 细 胞 分 化 技 术 重 现 了 细 胞 的 发 育 物 学，以 产天然的细胞疗法，这 些 疗 法 经 过 进 步 设 计 可 具 有 额 外 的 功 能。利 这 些 细 胞 疗 法 来 替 代 受 损 或退化的组织，有可能恢复 或 再 受 损 的 机 能。B l u e R o c k T h e r a p e u t i c s 2 0 1 6 年 成，由 V e r s a n t V e n t u r e s 和拜公司注资2.2 5 亿 美 元 创，该 笔 融 资 也 位 列 物 科 技 史 上 规 模 最 的 A 轮 融 资 之。2 0 1 9 年 拜以1 0 亿美元估值出 资 完 成 了 对 B l u e r o c k 的 完 全 收 购。B l u e r o c k 开 创 了 i P S C 在 P D 领 域 的 治 疗，前 应 已 经 完 成 临 床 I 期，预 计 2 0 2 4 H 1 进临床I I 期，拜 前 继 续 加 码 2.5 亿 美 元 建 细 胞 以 持 B l u e r o c k 细 胞 产 品 的 商 业 化 产。3、C e n t u r y T h e r a p e u t i c s C e n t u r y T h e r a p e u t i c s 是 家 创 新 的 物 技 术 公 司，成 于 2 0 1 9 年，利 综合细胞治疗平台开发具有 变 性 的 同 种 异 体 细 胞 疗 法。创 始 O s v a l d o(L a l o)Fl o r e s 曾 经 是 J a s s e n 的 研发副总裁。2 0 1 9 年7 获 得 了 拜 的 2.1 5 亿 美 元 融 资。前 有 1 款 靶 向 C D 1 9 的 C A R-i N K 细 胞 产 品 进 临床I 期试验阶段，适应 症 为 B 细 胞 恶 性 肿 瘤。4、C y n a t a T h e r a p e u t i c s C y n a t a T h e r a p e u t i c s 是 家 澳 利 亚 细 胞 和 再 医 学 公 司，采 C y m e r u s T M 技 术产i P S C 来源间 充 质 细 胞（M S C）产 品。前 该 公 司 有 3 款 i P S C 来 源 M S C 细 胞（i M S C）产品进临床，其中C Y P-0 0 4（i M S C）是 全 球 个 进 临 床 3 期 的 i P S C 来 源 细 胞 治 疗 产 品，于 治 疗 关 节炎。另有2 款i M S C 产 品 进 临 床 I I 期 阶 段，分 别 为 C Y P 0 0 1 治 疗 移 植 物 抗 宿 主 病（G v H D）、C Y P 0 0 2 治 疗重症下肢缺。5、H e a r t s e e d I n c.H e a r t s e e d I n c.位 于 本 东 京，创 始 为 庆 应 义 塾 学 脏 病 学 系 教 授 K e i i c h i F u k u d a，其致于通过 i P S C 治 疗 脏 疾 病。2 0 2 3 年 5 H e a r t s e e d I n c.宣 布 获 得 了 S M B C V e n t u r e C a p i t a l 等 共计2 0 亿元的D 轮 融 资，以 加 速 i P S C 衍 细 胞 疗 法 于 衰 竭 的 研 发。前 该 公 司 有 1 款 i P S C 来源肌细胞（i C M）产 品 进 临 床 I 期，治 疗 衰 竭。6、A s p e n N e u r o s c i e n c e A s p e n N e u r o s c i e n c e 总 部 位 于 加 利 福 尼 亚 州 的 圣 地 亚 哥，由 斯 克 利 普 斯 研 究所细胞物学家 J e a n n e L o r i n g 博 等 联 合 创，是 家 专 注 于 个 性 化 的 体 细 胞 疗 法 的 物技术公司，将细胞物学 与 智 能 和 基 因 组 学 法 相 结 合，以 研 究 个 体 化 的 患 者 的 恢 复 性 治 疗。2 0 2 3 年8，该公司个 I N D 申 请 获 得 F D A 批 准，为 i P S C 衍 的 多 巴 胺 能 神 经 元 前 体 细 胞 产 品，于 治疗帕森病，该体细胞 疗 法 据 悉 售 价 将 达 到 1 0 0 万 美 元。/国 内 i P S C 公 司 介 绍 1、睿 健 医 药 武 汉 睿 健 医 药 科 技 有 限 公 司 成 于 2 0 1 7 年 8，其 核 科 学 团 队 来 于 英 国 剑桥学和罗斯林研究所。睿 健 医 药 致 于 通 过 化 学 转 录 调 控 来 重 新 定 义 细 胞 功 能，开 发 新 代 化 学 诱导细胞疗法，通过化学诱 导 引 导 细 胞 转 化 为 的 细 胞，药 物 管 线 覆 盖 神 经 退 性 疾 病，代 谢 系 统 疾 病，遗传病及罕病等多个 领 域。利 其 独 有 的 化 学 诱 导 组 学 数 据 库 及 化 学 分 库，建 了 多 个 研 发平台，包括全新结构化合 物 诱 导 i P S C 平 台，通 型 成 体 细 胞 化 学 定 向 分 化 平 台，和 多 种 细 胞 谱 系 标 志 物的筛选平台。构建了在 化 合 物-靶 点-多 组 学-组 织 发 育-疾 病 治 疗 等 多 维 度 整 合 构 建 了 i R e M e t a 元 数 据平台，基于结构和专有化 合 物 数 据 库 的 药 物 活 性 预 测 的 i R e C h e m 平 台。此 外，睿 健 医 药 还 建 了 包 括 C R I S P R、T A L E N 等 多 种 基 因 编 辑 具 在 内 的 通量基因编辑平台i R e D i t a 以 及 基 于 化 学 诱 导 的 复 杂 药 物 开 发 平 台（i R e C e n a），旨 在 挖 掘 细 胞 衍 物 在多种适应症中的治疗潜。公 司 通 过 独 特 的 技 术 平 台，聚 焦 分 化 学 转 录 调 控 i P S C，开 发 新 代化学诱导细胞疗法，提供 质 量、低 成 本、规 模 化 的 细 胞 治 疗 产 品。公 司 2 0 2 3 年 连 续 获 得 2 个 I N D 批 件，第 条 管 线 N o u v N e u 0 0 1 治 疗 帕 森 疾 病，是全球个PD领域进 注 册 临 床 的 i P S C 衍 细 胞 治 疗 产 品，同 步 N o u v N e u 0 0 3 管 线 治 疗 早 发 型 帕 森病近获C D E I N D 批 准，公 司 将 产 品 的 适 应 症 进 步 涵 盖 P D 全 病 程。公 司 后 续 管 线 N o u v S i g h t 治疗视膜病变也在快速 推 进 中。2、泽 物 泽 物 医 药 有 限 公 司 成 于 2 0 2 1 年 5，研 发 中 落 址 于 上 海 市 闵 区 领科技产业园，园区是上 海 市 闵 区 依 托 上 海 区 域 性 新 技 术 和 才 优 势 建 设 的 创 业 孵 化 范 基 地。泽物致于为帕森 病 等 系 列 尚 临 床 解 决 案 的 重 疾 病 提 供 规 模 化、低 成 本 的 细 胞 治 疗案。2 0 2 3 年，泽物 选 罗 中 国 加 速 器(R o c h e A c c e l e r a t o r)，成 为 其 在 中 国 的 五 家 合 作 成 员企业之，公司正在罗 体 系 提 供 的 全 球 专 业 顾 问 团 队 及 配 套 科 学 资 源 的 合 作 持 下，加 速 推 动 泽物新药管线的研发和产 业 化。泽 物 已 运 营 起 逾 5 0 0 0 平 的 研 发 中、B+A 级 G M P 中 试 基 地
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