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请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 医 药生 物 发 布时 间：优 于 大势 上次评级 优于大势 历史收益 率曲线 涨跌幅（）绝对收益 相对收益 行业数据 成分股数 量（只）总市值（亿）流通市值（亿）市盈率（倍）市净率（倍）成分股总 营收（亿）成分股总 净利润（亿）成分股资 产负债 率（）相关报告 创新药、疫苗、医疗 服务板 块周 观点更新 万物皆 可偶联：后时 代 的弯道超 车 中药行 业重磅 政策频 出，关注 基 药目录调 整 东北医药行业周报：从中药（中 成药）看药房内生发 展 证 券分析师：刘宇 腾 执业证书 编号：证券研 究报 告 行业深度 报告 肿瘤治疗 新 时 代，赛 道 井 喷 式 发 展 行业深度系列一 报 告摘 要：精准靶向，有望开启 肿瘤治疗新时代。抗体 偶 联药物（）作为一种新型 的肿瘤 治疗 方法，选择性 地将强 效化 疗细 胞毒素直 接投递 到肿瘤细胞来 发挥功 能，在经 历三代技 术迭代，现 阶段 抗体偶联 药物已 经能够做到低 毒性基 础上 定向 杀死肿瘤 细胞，同时 旁观 效应可以 更大程 度上保证肿 瘤临 近细 胞的 清除，治疗 方法 正在 成为 肿 瘤治疗 领域 的一 代新星。行业处于高速发展期，市场 规模有望进一步扩容。根 据 沙利文 预测，的全球 市场 规模 自 年的 亿 美元 快速 增长 至 年的 亿美元，复合 年增 长率 为，并 预计 于 年至 年 仍将 以 的复合 年增 长率 持续 快速 增长，预 期于 年达到 亿 美元。年 市 场增 长率 高达，刚刚国 内获 批上 市 的 仅 用两 年时间成 为 亿美 元重 磅 炸弹，未 来 年 突破 亿 美元 可期。国 内 竞争 也日 趋激 烈，从 中国目 前布 局管 线来 看，乳腺癌、非小 细胞 肺癌以及 胃癌 分别 有三 款产 品已经 进 入 期临床 关键 阶段，有望 在近 几年实现上 市放 量，看好 长期 市场。交易热度不减，频频 授权 展现国产 核心竞争 力。近几 年来 全球 范围 交 易频 次不 断攀 升，年完 成了 接近 次合 作，总金 额超过 亿美 元，充 分证 明 药物 作为 一种“精 准 投放”抗癌 药物 的临床价 值被 广泛 认可，对 应临床 研发 即将 进入 高速 发展时 期。核心技术壁垒较高，建 议 关注热门靶点布局及 自主 技术开发企业。随着众多企 业进 入 领域，如何做 到差 异化 或是 未来 面临的 主要 问题。靶点方 面 由于 其适 用 癌种范 围广，单抗 技术 成 熟等原 因，在 靶点 方面占有 绝对 主导，目前 靶点 药物 均超 过了 占比；剩 余的 靶点中，、热 度最 高。本报告 为 行业 深度 报 告系列 一，重 点介 绍目 前 为止 技术 领域发展现 状，从技 术层 面剖 析行业 相关 竞争 壁垒。随 着第三 代 偶联 技术时代 的到 来，定点 偶联 技术已 经成 为 技术 发 展的趋 势，建议 关注布局重 点热 门靶 点及 具有 自主研 发生 产能 力相 关企 业。风险提示：临床进度 不达 预期，国际化竞争格 局加 剧等。-25%-20%-15%-10%-5%0%5%10%2022/4 2022/7 2022/10 2023/1医药生物 沪深300 请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 2/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 目 录“魔法子弹”高效杀伤 肿瘤，精准靶向治 疗时代呼之欲出.抗体 连接子 毒素 抗体 偶联药 物（）兼 具靶向 性、杀伤 性.频 发指导 意见 规范 临 床，为百 亿赛 道保驾 护航.赛道 交易 不断，临 床价值 受国 际认可.市场，大 有可 为.三 次技 术迭代 造就今 日，治 疗窗 口扩 充明 显.药 物协同共赢的技 术核心 抗体、连 接子、毒素、偶联 技术.抗 体与 靶抗原 的 制 导系 统.靶点的选择.抗体的选择.毒素 的杀伤 系统.毒素的挑选原 则.常用毒素介绍.连 接子 与偶联 技术 稳 定 性的 关键因 素.连接子的挑选原则 和类型.偶联技术的介 绍以及 值.药物 值的选择.海 外核 心 药物 平台.海 外核 心 药物 平台 第一三 共.技术 平台 介绍 技术.企业 技 术平 台介绍.图表目 录 图：药物结构示意 图.图：结构图.图：药物癌细胞杀 伤机制.图：抗肿瘤抗体偶联药 物临床研发技术指导 原则（征求意见稿）核心 内容.图：已上市产 品临床管线布局.图：年 主要营收占比.图：已上市产 品临床管线布局（合 作管 线）.图：已上市产 品管线拓展（年计划）.图：年全球 范围 领域交易数目（单位：项）.图：近 年全球范围 领域交易总金额（单 位：亿美元）.图：全球 过往及预测市场规模（单位：亿美元）.图：年全球 产品营收情况.图：主要国家和地区 市场规模（单位：亿 美元）.图：全球上市 款 药品时间、地区统计.图：全球、中国范围获 批上市 药物适应症 统计（单位：个）.图：全球、中国肿瘤领 域不同阶段在研 数目.XVFUwPtOtQmNoQtQsPpQpO6MbPbRnPpPoMoNiNoOnReRrRmP7NpOpQwMmQuMNZmNtR 请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 3/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 图：全球 研发靶点分布.图：中国 研发靶点分布.图：药物显著改 善不同癌种 结果.图：肿瘤领域 靶向治疗需求广阔.图：药物发展史.图：三代 药物的技术差异.图：三代 代表药物.图：已上市 药物的技术细节.图：药物三次技 术迭代的特征及代表 药物.图：药物治疗机 制图.图：可用靶点总 结.图：可选抗体亚 型对比.图：抗体人源化程度与 性能的关系.图：微管抑制剂类毒素 特点比较.图：微管抑制剂类毒素 特点比较.图：毒素毒性大 小一览图.图：各种连接子特征比 较 以及应用产品.图：非定点偶联技术特 性.图：定点偶联技术特性.图：药物平台 化合物专利分析.图：药物平 台化合物专利分析.图：分子结构.图：核心临床简介.图：药物平台化 合物专利分析.图：分子结构.图：乳腺癌适 应症核心临床简介.图：在肺癌、胃癌领域临床试验结 果.图：酶重塑定点偶联技 术简 图.图：载荷增强技术简图.图：有效载荷连接子平台简图.图：工艺.表：抗体偶联药物非临 床研究技术指导原则 核 心内容.表：全球交易总金额超 亿美元 交易情况（单位：亿美元）.表：年全球 药物营收（单位：亿美元）.请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 4/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 1.魔 法子弹 高效 杀伤肿瘤，精准靶向 治疗时 代 呼之欲出 1.1.抗体 连接子 毒素 抗体 偶联 药物（）兼具 靶向 性、杀 伤性 抗体偶 联药 物（，）最 早起源 于 年，诺奖 得 主德国科学 家保 罗 埃 尔利 希 首次 提出（魔法 子弹）设 想：将细胞 毒药 物安 装在 特异 性靶向 肿瘤 细胞 的载 体上，便可实 现在 不伤 害正 常 细胞 的前提下 精确 杀死 癌细 胞。药物主要由三个 部分 组成：（）单 克隆 抗体（）：负 责有 选择 性 地靶向在肿 瘤微 环境中 的肿 瘤 细胞；（）连接子（）：连接 单克 隆抗 体和毒 性 物质的连接 符；（）毒 性物 质（）：杀死 靶细 胞的 细 胞毒性 化疗 有效 载荷。图：药物结构示意 图 数据来源：东北证券 作为一 种新 型的 肿瘤 治疗 方法，主 要通 过选 择 性地将 强效 化疗 细胞 毒素 直接 投递到肿 瘤细 胞来 发挥 功能，此类新 型靶 向药 物的 理 论基础 区别 于传 统上 单纯 的靶 向联合化 疗，以 单克 隆抗 体 作为化 疗的 载体，既能够 实现 的抗肿瘤效应，又能体现高效低毒的治疗 优势。相 比之 下，传统 的化 疗 无法将 健康 细胞 从肿 瘤细 胞中区分出来，而 抗体 药物 偶联 物具有 独特 的靶 向能 力，在经历 三代 技术 迭代，现 阶段 抗体偶联 药物 已经 能够 做到 低毒性 基础 上定 向杀 死肿 瘤细胞，同时 旁观 效应 可 以更 大程度上 保证 肿瘤 临近 细胞 的清除，因此，抗 体偶 联 药物正 在成 为肿 瘤治 疗领 域的 一代 新星。药物主要作用机制为：药 物进 入体 内后，抗体部 分与 表达 肿瘤 抗原 的靶细胞特 异性 结合，内 化进 入肿瘤 细胞 后，进入 溶酶 体进行 降解，小 分子 细胞 毒药 物在胞内 以高 效活 性形 式被 足量释 放，从而 完成 对肿 瘤细胞 的杀 伤。请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 5/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 图：结构图 图：药物癌细胞杀 伤机制 数据来源：，东北证券 1.2.频 发指 导意 见规范 临 床，为百 亿赛 道保 驾护航 两月内连发 指 导原则，指明开发方 向规 范技术要求。年 月，发布 关 于公 开征 求 抗 体 偶联药 物非 临床 研究 技术 指导原 则 意 见的 通知，意在更好指导 和促 进抗 体偶 联药 物（）的 研究 和开 发。此指 导原 则分 别 就 的药理学研 究、药代 动力 学研 究、毒 理学 研究、人 体首 次临床 试验 起始 剂量 拟定 以及 支持临床 试验 和上 市申 请的 分阶段 非临 床研 究策 略等 内容进 行了 阐述，对 药物非临床 研究 方向、重 点研 究内容 作出 了详 细指 导。该指导原则结束了国内 非临床研究只能遵循 指导意见的历史。表：抗体偶联药物非 临 床研究技术指导原则 核 心内容 数据来源：，东北证券 请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 6/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 同年 月，发布 抗 肿 瘤抗体 偶联 药物 临床 研发 技术指 导原 则（征 求意 见稿）。此指导 原则 重点 对 药物临 床开 发的 总体 思路、差异 化竞 争、联合 治疗 设计 等作出指 导，为国 内企 业研 发提供 创新 药物 应 遵循的 总方 向和 出发 点。两次 指导原则的发布，标志 着国 内 药物从非临床开 发的技术重点到临床 开发 的总体思路均有具体内容引 领，将会进一步规范 领 域，为 研发提供有效 的引导和支持。图：抗肿瘤抗体偶联药 物临床研发技术指导 原则（征求意见稿）核心 内容 数据来源：，东北证券 1.3.赛 道 交易 不断，临 床价 值受国 际认 可 国际医药巨头 辉瑞收购 龙头企业，持 续加码助推 赛道热 度制高点。年 月 日，国际医 药巨 头 辉 瑞 宣布以 总价 约 亿美 元 价格现金收购。根据 公 司官网 显示，被 收购 方 全年 总营收 亿美元，产品 净销售 额同 比增 长 至 亿 美元，其 中 款 药物分别贡献 了 亿美元（，）、亿美元（，）、亿美元（，）。图：已上市产 品临床管线布局 药 品名称 商 品名称 适 应症（已 获批）靶点 研 发机构 维 布妥昔单 抗 Adcetris 蕈样肉芽肿 CD30 Seagen;Millennium Pharmaceuticals 霍奇金淋巴瘤 原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤 系统性间变性大细胞淋巴瘤 血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴 瘤 外周 T 细胞淋巴瘤 维 恩妥尤单 抗 Padcev 尿路上皮癌 nectin-4 Seagen;Agensys tisotumab vedotin Tivdak 宫颈癌 TF Seagen;Genmab;再鼎医药 数据来源：医药魔方，东北证券 请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 7/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 图：年 主要营收占比 数据来源：公司年报，东北证券 图：已上市产 品临床管线布局（合 作管 线）药 品名称 商 品名称 适 应症（已 获批）毒素 靶点 研 发机构 戈 沙妥珠单 抗 拓达维;Trodelvy 三阴性乳腺癌 Top I TROP2 Immunomedics;Seagen;云顶新耀 尿路上皮癌 HR 阳性乳腺癌 维 泊妥珠单 抗 Polivy；优罗华 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 microtubule CD79b Genentech;Seagen belantamab mafodotin Blenrep 多发性骨髓瘤 microtubule BCMA GSK;Seagen 数据来源：医药魔方，东北证券 根据公司公告，年 预计总营收将达到 亿美元，产品净 销 售额将达到 亿美元，同比增长，归功于、的销售。与此 同时，分别与 两家 国内 创 新 企业存 在合 作协 议：（）根据 荣昌 生物 年 月 日 与 订立许 可协 议 公 告，荣 昌生物独家授 权开 发维 迪西 妥单 抗（亿美 元首 付款 最多 达 亿 美元 的里 程碑 付 款 销售分成）；（）年 月 日，独 家授 权 开发 与商 业化 给再 鼎 医药（万 美元 首付 款 里 程碑付 款 销 售分 成）。年 研发费用 将有所增加，达到 亿美元，进一步推进 合作开发商业化 产品的 研发与创新进程。Adcetris49%Padcev27%Tivdak4%20%Adcetris Padcev Tivdak 其他 请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 8/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 图：已上市产 品管线拓展（年计划）数据来源：财务报告，东北证券 近几年 来全 球范 围 交易频 次不 断攀 升，年完成 了接 近 次合 作，总金额超过 亿 美元，充 分 证明 药物 作为 一种 精准投 放 抗 癌药 物的 临床 价值被广泛 认可，对 应临 床研 发即将 进入 高速 发展 时期。图：年全球 范围 领域交易数目（单位：项）数据来源：医药魔方，东北证券 272121061412620193246-10123456051015202530354045502010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 9/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 图：近 年全球范围 领域交易总金额（单 位：亿美元）数据来源：医药魔方，东北证券 反观国内 管线，年交易频发，验证国产创 新药研发实力。年 月，科伦药 业发 布公 告称 与默 沙东签 署了 合作 协议，科 伦博泰 将其 管线 中七 种不 同在 研临床 前 候 选药 物项 目 以一次 性合 计 亿 美元 不可退 还的 首付 款，预 计 程碑付款合 计不 超 过 亿美 元 总价高 额售 出。此次 管线合作授权再次刷 新跨 国药企交易总金额，成为目前 为止总交易额最高的 合作 协议之一。此次 合作给中 国新药出海注入了强大信心，显 示了国际领域对中国 药企 平台和研发能力的重 要认可。荣昌生物为国内最早 实现 自主研发 产品出海 企业，年 月荣 昌生 物发布公告 与 就维 迪西 妥单抗（）的开 发及 商业化 达成 独家 全球 许可 协议，交易总 金额 达 亿 美元 的 商业化 合作 曾一 度成 为 交 易金 额榜 首。目前国内仅有少部分 企业具有授权海外 产品经验，在 项总交易金额超过 亿美元交易中，中 国药企参与仅占 项，自 主研发产品出海 次，我 们认为，模 式一 方 面可以 在公 司发 展早 期的 全球化 开发 节约 资金，借 助国 际药企的 销售 网络 快速 实现 商业化 收益。另一 方面 可 以为企 业未 来产 品的 全面 国际化，成为国 际 提 供 管理经 验。在新 药研 发竞 争 日趋激 烈的 环境 下，国内 药企需 要一 方面 立足 自主 研发，另 一方 面积 极拓 展 多种类 型的 对外 合作，整 合优势资源，拓展 自身 平台 价值。23.5915.0186.097113.74294.425252.3-10123450501001502002503002017 2018 2019 2020 2021 2022(请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 10/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 表：全球交易总金额超 亿美元 交易情况（单位：亿美元）时间 转 让方 受 让方 药 品汇总 总 交易金额 首付款 里 程碑付款 年 月 科伦药业 项 年 月 德曲妥珠 单抗 年 月 年 月 妥卡替尼 年 月 年 月 荣昌生物 维迪西妥单抗 年 月 戈沙妥珠 单抗 年 月 年 月 年 月 科伦博泰 年 月 年 月 年 月 石药集团 年 月 百济神州 年 月 年 月 年 月 华东医药 年 月 礼新医药 年 月 数据来源：医药魔方，东北证券 药物 交易频发体 现该领域高热度，预计 交易热度会继续维持。尽管目前 产 品交 易仍 然 是 相 关交 易的 主流，合 作 研发、权益 转让 等产 品交 易也是 交易 的重 要组 成 部分。前者 通过 授权 产品 或者合 作研 发产 品以 获得 共赢，后者则 多为 生物 技术 公司 授权给 药 企 相 关技 术 以协助 其开 发药 物。药物由于其 特有 的模 块化 特点，技 术交 易成 为了 其独 特 的交易 类型，目前 许多 生 物技术公司将 自研 的部 分 技术授 权给 药物 公司 使用，进而 获得 首付 款和 销售 分成，以 技术 入股 的形 式探 究更 多临床 可能 性。例如 荷兰 的 公 司，其 拥 有 自研的定点 偶联 技术 和连 接子 技术，通过 技术 授权 已经 完成了 共 亿 美元 的交 易。随着 企业逐步入局 领域，通过部分自 研配 合技术交易实现微创 新或 将成为未来 新入局玩家 的方法之一。请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 11/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 1.4.市 场，大 有可 为 根据沙利文预测，的 全球市场规模自 年的 亿美元快速增长至 年的 亿美元，复合年增 长率为，并 预计于 年至 年 仍将 以 的复合 年增 长率 持续 快速 增长，预期 于 年达 到 亿美 元。从中 国目 前布 局管线来 看，乳腺 癌、非小 细 胞肺癌 以及 胃癌 分别 有三 款产品 已经 进 入 期临床 关键阶段，有望 在近 几年 实现 上市放 量，看好 长期 市场。图：全球 过往及预测市场规模（单位：亿美元）数据来源：弗若斯特沙利文，东北证券 年全球 市场腰 部产品销售额增速较 快，市场规模逐步扩充，竞 争 格局稳定。年 市 场增 长率高 达，甚至达 到 了，一跃 成为 头部产品。尽 管部 分产 品增 长迅速，但 总体 竞争 未发 生较大 变化。其 中，刚 刚 国内获批上市 的 得益 于 疗效以 及适 应症 的不 断获 批，仅 用两 年时 间成 为 亿美元重磅 炸弹，未 来 年 突破 亿 美元 可期。另外，增 速在 个位 数，或是因为上 市较 早，受到 生物 类似药 的冲 击以 及其 他 品 种陆 续获 批。随着 重磅产品适应症以及新产品 的获 批，市场有望进 一步扩容。国内 竞争也会日趋 激烈，随着众多企业进入 领域，如何做到差异 化或 是未来面 临的主要问 题。16.0 20.0 28.0 41.0 55.0 78.0 108.0 146.0 202.0 271.0 353.0 443.0 538.0 638.0 2017年 2018 年 2019年 2020 年 2021 年 2022年（E）2023年（E）2024年（E）2025 年（E）2026 年（E）2027年（E）2028年（E）2029 年（E）2030 年（E）亿美元 请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 12/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 表：年全球 药物营收（单位：亿美元）排名 名称 靶点 所 属公司 上 市时间 2021营收 2022营收 同 比增速 1 Kadcyla HER2 罗氏 2013 年 21.32 22.88 7%2 Adcetris CD30 武田/Seagen 2011 年 12.66 14.69 16%3 Enhertu HER2 第 一三共/阿 斯利康 2019 年 4.97 13.17 165%4 padcev Nectin-4 Seagen/安斯泰来 2019 年 3.4 7.57 123%5 Trodelvy Trop2 吉利德 2020 年 3.8 6.8 79%6 Polivy CD79b 罗氏 2019 年 2.67 4.8 85%7 Besponsa CD22 辉瑞/惠氏 2017 年 1.92 2.19 14%8 Blenrep BCMA GSK 2020 年 1.08 1.43 33%9 zynlonta CD19 ADC Therapeutics 2021 年 0.34 0.75-10 Tivdak TF Seagen 2021 年 0.06 0.63-11 爱地希 HER2 荣昌生物 2021 年 0.13-总计 52.35 74.91 43%数据来源：各公司年报，东北证券 图：年全球 产品营收情况 数据来源：各公司年报，东北证券 从全球 范围 来看，处 于市场 快速 扩张 期，经过 十余年 的发 展，产 品 逐渐进入快 速上 市期，加 上企 业与医 院的 推广，越 来越 多的患 者开 始使 用 药物，药物 填补 了无 法耐 受 普通化 疗药 物毒 性的 癌症 患者部 分市 场空 缺，加 之 与其他 药物 联用 的临 床试 验捷报 频出，药物 取 代化疗 药物 与免 疫治 疗联 用的 概念也让 其潜 力进 一步 扩大。从区域来看，美国仍然 是 药物的主要市场；由 于 药物治疗费用较高的 缺点，中国 市场的 起步较晚，随着 药 物进入中国医保以及国产 药物入场带来的价格 下降，未来中国的市场前 景可 观。21.3212.664.973.43.82.671.921.080.340.06 0.1322.8814.6913.177.576.84.82.191.430.75 0.6305101520252021营收（亿美元）2022营收（亿美元）请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 13/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 图：主要国家和地区 市场规模（单位：亿 美元）数据来源：，东北证券 目前全球共有 款 药物获批上市，国内 获批 款。截至 目前，全 球已 有 款 药 物获 批上 市：款用于 血液 肿瘤，款用 于 治疗实 体瘤，靶 点涉 及、和。其中，款 药 物在 中 国上市。和 于 年获 批 准在中国上 市，于 年 月在 中国 获批 上 市。越 来越 多 的 药 物获批激发 了药 企对 于 的 研发热 情，随着 临床 进展 的推进，未 来将 有更 多 药物及适 应症 推进 到临 床后 期进而 获批 上市。图：全球上市 款 药品时间、地区统计 数据来源：医药魔方，东北证券 药物广泛布局 肿瘤领 域，国内临床需求广阔。据统计，目 前全 球 在 研管线 重点 布局 在非 小细 胞 肺癌、胃癌、卵巢癌、结直 肠癌以及乳腺癌 五大主 要病 种，中国在 研管 线主 要分 布在 非小细 胞肺 癌、胃癌、胃 食管交 界处 癌、乳腺 癌以 及尿 路上皮癌 五大 瘤种。根 据中 国国家 癌症 中心 发布 的最 新癌症 报告 显示，年 中国 新3.293.895.068.114.73.593.964.625.395.811.03 11.221.562.220 0 0 0 0.005702468101214162016 2017 2018 2019 2020美国 欧洲 日本 中国21 13 343753710123456782011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 20220123456782011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022US CN EU JP 请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 14/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 增癌症 病例 约 万例，新增 癌症 死 亡 万 例。我 国平 均每 天有 超 过 万人被 诊断 为新 发癌 症，有将 近 人因 癌症 死 亡。在研管线集中布 局较高患病率领域，基于中 国人 口众多，有望补充现 有疗 法满足更大临床需求。图：全球、中国范围获 批上市 药物适应症 统计（单位：个）数据来源：医药魔方，东北证券 图：全球、中国肿瘤领 域不同阶段在研 数目 数据来源：医药魔方，东北证券 在目前发展的 药品 在研管线中，靶点最为集中。人 表皮 生长 因 子受体（）在正 常成 年人 机体组 织中 通常 低表 达或 不表达。众多研究表明 的表达与多种肿瘤的发 生发 展密切相关。重视 检测，发展 推进 靶 向药物，让 患者 接受 更有 效的 精准治 疗，有 助于 延长 患 者生存 时间，药 物正 在向解决临 床根 本需 求方 向快 速迈进。02468101214 27224413161335022812141450 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 I II III 请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 15/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 图：全球 研发靶点分布 图：中国 研发靶点分布 数据来源：东北证券 数据来源：东北证券 图：药物显著改 善不同癌种 结果 图：肿瘤领域 靶向治疗需求广阔 数据来源：，东北证券 总体来 看，靶点 方面 由于 其适 用癌 种范 围广，单抗 技术 成熟 等原 因，在靶点方面占 有绝 对主 导，不管 是 临床阶 段产 品还 是上 市产 品 靶 点药 物均 超过 了 占比；剩 余的 靶点 中，、热度 最高。适 应症 方面，目前 药物的适应症还是癌 症为 主，剩余的适应症 集中在 自身免疫病方面；癌 症中，实 体瘤与血 液瘤 产品 数量 几乎 相同；非癌 症领 域则 数量 极少，且大 多处 于临 床前 期，近几年 内 领 域中 适应 症 仍然会 以癌 症为 主。1.5.三 次技 术迭代 造就 今日，治疗 窗口 扩充 明显 药物 自开 发至 今已 有 接近 多年 历史；其 首次 真正尝 试源 于 年，将抗鼠 白细 胞免 疫球 蛋白 与甲氨 蝶呤 偶联 用于 白血 病的治 疗，在 这次 尝试 以 失败 告终后，直 到 年第 一 款 药物 才 正式上 市；年 第二 款 药物维 布妥 昔单 抗上 市，自此之 后 的 年 接连 上市 了 款药 物。总 体来 说，药物 从 年开 始才 真 正意义 上进 入了 发展 的快 车道，开始 连续 且大 批量 的上 市药物。请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 16/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 图：药物发展史 数据来源：，东北证 券 三代 的主要区别在 于抗体、连接子、毒 素、偶联技术等四大基本 要素。第一代 采用 人源 程度 低 的抗体 分子；连 接子 采用 不稳定 的连 接子；毒 素采 用低 毒性的药 物；偶联 技术 使用 随机偶 联方 式。这些 基本 技术要 素导 致第 一 代 药物的 值 不稳 定，且毒 素 连接位 置不 固定（异 质性 高）、连接 子断 裂几 率高、毒性强，从 而让 能 产生 药 效 而不 出 现 不可 接 受毒 性 的 血药 浓 度 范围（治疗 窗 口）很 低，需要严 格控 制给 药剂 量；又由于 其采 用了 人源 程度 低的抗 体，因 此在 血液 中 被免疫系统清 除的 速度 高，半衰 期非常 低，给药 间隔 需要 很短。第二代 采用人源化 抗 体；连接子采用不可裂 解连接子或者可裂解 稳定 连接子；毒素采用澳瑞他汀类 毒素 或美登素类毒素；偶 联方 式仍然采用随机偶联 技术。相较第一 代 药 物，第二 代 药 物由 于对 抗体 修 饰程度 更高，其 与靶 点结 合能 力强，又 由于 其采 用的 连接 子技术 不易 在血 浆中 断裂，因此 其毒 性相 比一 代 较低，治 疗窗 口相 较一 代 较 高；由于 其采 用了 人 源化抗 体，因此 其免 疫原 性低、血浆半 衰期 高。第三代 采用完全人 源化抗体或者新型抗 体片 段；连接子方面一般 采用 稳定的可裂解连接子；毒素采 用 高毒性、机制创新的毒 素；偶联技术一般采用定 点 偶联技术。由于 其 采用 了 完全 人源 化 抗 体和 血 浆中 稳 定的连 接 子，因 此 其血 浆 半衰期 长、治疗窗 口相 较二 代 更高；又由 于其 毒素 使用 种类多 样，因此 可以 通过 使用 不同机制 的毒 素避 免耐 药性 发生。请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 17/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 图：三代 药物的技术差异 数据来源：学术期刊，东北证券 截止 年 月，共有 款 药物 在全 球上 市，按 照性 能可 以将 它们 分 为三代：第 一 代 药物 是 以吉妥 珠单 抗（）为代 表的 血液 瘤；第二代 药 物是 以恩 美曲 妥珠 单抗（）为 代表 的；第 三代 药 物是以、戈 沙妥 组单 抗（）为代 表的。图：三代 代表药物 注：数字代表技术迭代历程 数据来源：东北证券 总的来说，三代 总体 的差别在于其四大技 术要 素和众多性能指标的 不同，药物演化的总体思路 可以 总结为：（1）抗体方 面，从鼠 源抗 体、低修饰 程度 的抗 体演 化到 全人源 抗体、修 饰程 度高的抗 体；（2）连接子 方面，从 可裂 解低 稳定性 连接 子演 化到 可裂 解高稳 定性 连接 子；（3）毒素方 面，逐 渐从 低毒 性 毒素演 化到 高毒 性毒 素，并且更 多的 创新 机制 毒素不断 出现；（4）偶联技 术方 面，从第 三 代 开 始定 点偶 联技 术逐 渐成熟，越 来越 多新型 药 物开 始使 用定 点 偶联技 术。请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 18/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 图：已上市 药物的技术细节 数据来源：医药魔方，东北证券 治疗窗口目前是评价 综合性能的最好的标准。药物 的四 大基 本要 素：抗体（及其 靶向 受体）、毒 素、连 接子 以及 连接 毒素 的 偶联技 术共 同决 定 了 药物的八个 性能 指标：抗体 亲 和力、毒 素毒 性、毒 素疏 水性、毒 素抗 耐药 性、连 接子 稳定性、旁观 者杀 伤效 应、值、治疗 窗口 等，这 些指标 共同 决定 了一 款 药物的性 能以 及治 疗效 果。其中，药 物的 开发 具 有较高 的技 术壁 垒，理论 上较高的 值对应更强的药 效，然而随着 值增 加，的疏水性以及抗 体分子天然结构受到的影响 也会 增加，最终导致 药物分子 的清除率增高，体内半衰 期降低。不同偶联技术决定药 物 抗 体比（值），治疗窗 口为评价 综合性能 的重要标准。药物 抗 体比 值 是指抗 体所 连接 药物 数量 的平均 值，它 是能 够表 征 药物高 效低 毒性，即 治疗 窗口的 重要 属性。药 物作为 一种 基于 化疗 药物 连接 抗体，通过 抗体 靶向 性抵 消 化疗药 物对 普通 细胞 的毒 副作用，同时 解决 抗体 药 物耐受剂量高 但治 疗作 用较 差缺 点的新 型药 物，量化 指标 治疗窗 口是 目前 评 判 药物能否实 现高 效靶 向杀 伤的 重要标 准。治 疗窗口 越宽 泛，药物 的药 效以 及 安全 性越好，即达 到 通 过 结合高 效细 胞毒 性药 物与 靶标特 异性 抗体 将细 胞毒 性药 物直接送 达病 变组 织，同时 限制药 物 在 非目 标组 织中 毒性的 效果。请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 19/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 图：药物三次技 术迭代的特征及代表 药物 数据来源：，东北证 券 2.药 物协 同共赢的技术 核心 抗 体、连接子、毒 素、偶联技术 具体来说，药物治疗 肿瘤类疾病主要通过 抗体 带来的细胞毒作用、受体 干扰作用，以及效应分子的 细胞 毒性两方面实现。其 中，抗体的 细胞 毒作 用又 分为 抗体依赖的细 胞毒 性作 用、补体 依赖 性细 胞毒 性作 用、抗 体介 导的 胞吞 作用 三 种；效 应分 子的 杀伤效 应可 以分 为直 接杀 伤和旁 观者 杀伤 效应（）两 种途 径。图：药物治疗机 制图 数据来源：学术期刊、东北证券 请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 20/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 在这些机制中，最主要的 杀伤途径还是来自于 毒素 的直接杀伤以及旁观 者杀 伤效应。典型 的 药物 由于 大 多采用 内化 后释 放毒 素的 方式，为了 促进 其内 化，会刻 意的修饰 抗体 的 段 以适 当 削弱其 免疫 作用，但 是也 有新型 的 药物 将抗 体 的免疫作用 提高，配合 胞外 释 放毒素 实现 免疫 杀伤、毒 素杀伤 结合 的设 计。目前的 创新药物设计均在尽 可能 的增加其旁观者杀伤 效应，实现治疗的高效性。2.1.抗 体与 靶抗原 的 制导 系统 2.1.1.靶点的选择 的靶 点直 接决 定了 药 物分 子的 作用 机制 与 适应症，但同 时可 能带 来 相对应的靶 点毒 性。解决 靶点 毒性，除了 选择 低毒 靶点 以外，还可 以针 对抗 体进 行筛 选改造，制造 出精 确靶 向肿 瘤 细胞 靶点 的抗 体，因此 靶点毒 性与 靶点 选择、抗 体筛 选密切相 关。图：可用靶点总 结 数据来源：，东北证券 一般来说，药物靶向 抗原的挑选有以下原 则：、肿瘤组织中高度表达，正常组织少量表达或 不表 达：直 接影 响 靶点 毒 性的强弱，若 分子 结合 到 了正常 组织 中的 靶点，会 导致正 常组 织的 严重 损伤，例如 靶 点会 在上 皮细 胞 中高度 表达，未选 择合 适 的抗体 可能 会导 致皮 疹等 严重皮肤副作 用。、抗原不会从肿 瘤细胞脱 落进入血浆；保证 小分子 高效 靶向 性、避免 毒性。、抗原可以介导 分 子内化：内 化效 率直 接决定 了 的杀 伤效 率。由于目 前 基本 采用 内 化后脱 落毒 素的 机制，因 此需要 选择 内化 效率 高的 靶点。如果靶 点的 内化 效率 低下，可能会 导致 药物 在血 浆 中被代 谢后 仍然 没有 足量 药物 进 请 务必阅读 正文后 的声明 及说明 21/35 Table_PageTop 医 药生 物/行 业深 度 入并杀 伤靶 细胞；但靶 点 的 内化 效率 低也 可以 通过 抗体弥 补，如 果筛 选出 高 内化速度的抗 体，可以 弥补 一部 分靶点 的低 内吞 效率。靶抗 原的 选择 已逐 渐 从传统 的肿 瘤细 胞抗 原扩 展到肿 瘤微 环境 中的 靶标（例如在基质 和脉 管系 统）。临床 前和临 床研 究新 证据 表明，新 生血 管系 统、内 皮下 细 胞外基质和 肿瘤 基质 的成 分可 能是 药 物开 发的 有 价值的 靶抗 原。伴随 出现 的可 能还有非 内 化，通过 在 肿瘤微 环境 中释 放毒 素而 不是内 吞后 在肿 瘤细 胞内 释放 毒素，可 以提 高 的杀 伤 范围。2.1.2.抗体的选择 抗体决定了 的 靶向能力强弱，抗体的 挑 选原则主要有以下几 点：与靶点结合能力高；能够快速内化；低免疫原性；血浆半衰期长。免 疫原 性 主要 与抗体人 源化 程度 有关，如 果选择 人源 化程 度低 的抗 体可能 会导 致人 体自 身免 疫系 统的免疫 反应 从而 带来 副作 用且降 低半 衰期。半 衰期 则主要 影 响 的给 药 频率 和药效，由于 药 物进 入 身体后 绝大 多数 停留 在血 浆中，只有 约 的分 子会 进入肿瘤组 织，因此 半衰 期长 的 能够 在血 浆中 停 留更长 的时 间，从而 有更 多的 机会进入 肿瘤 组织 并杀 死肿 瘤细胞，因 此半 衰期 长 的 能 有更 好的 疗效 以
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