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-1-许菲菲SAC：S1090520040003焦玉鹏研究助理ADC行业深度报告：ADC 分子 比较 框 架、未 来 趋势 与 代 表企 业 观 点2023.5.26证 券 研 究 报 告|行业深度报告生物医药|创新药-2-前言ADC（抗体偶联药物）平台内优质项目不断涌现与领域内大额交易的完成都从侧面反应出此项技术的未来巨大的潜力，同时国内企业临床数据的持续读出也为板块不断注入活力。聚焦ADC 领域研究三大问题，本 篇 报 告 将进行以下讨论：1）我 们 如 何比较判断ADC 的 分子结构，如何对比ADC 的 临床数据？在此我们举具体案例（T-Dxd vs T-DM1），从 抗体、Payload、DAR 值、旁观者效应、体内循环稳定性5 个方向提出ADC 分子的判断框架，并具体说明临床数据应该关注哪些具体的点。2）海 外 代 表性ADC 企 业的技术发展方向与用药方案探索？Payload 不 断 尝 试 新 型 毒 素，Linker 亲 水 性 设 计，定 点 偶 联 是 海 外 企 业 探 索 方 向，但 若 有 成 熟 平 台，在 成 熟 平 台上拓展靶点与适应症是更稳健的方式。用药方案已经从单药逐渐走向联用，与免疫疗法联用（替代基础化疗）是未来方向。3）国 内 代 表性企业观点：国内ADC 代表企业我们认为可以分为两类：一类是已经构建起技术平台，已经在技术平台上做靶点拓展，此类企业重点关注项目的临床进度。第二类是有自己相对独特的设计，有成为FIC 或BIC 潜力的项目。前者重点关注：恒瑞医药、翰森制药、科伦博泰。后者重点关注：康宁杰瑞制药-B、百利天恒。风 险 提 示：研发不及预期风险、商业化不及预期风险、海外环境变化风险、支付政策变化风险等。YWAZyRrMmPrQrPsRmRtMnM7NaO7NpNmMpNtQfQqQrMiNnPqObRnMrMwMoNmMvPpNwO-3-ADC 分 子 比 较 框 架：从 结 构 分 析 到 临 床 数 据 海外代表性ADC 企 业 的 发展 方 向 国内代表性 企业 观 点 ADC 技术 布 局 角度目录-4-ADC 判断 框 架T-DM1 T-DXdAntibody Herceptin HerceptinPayload 传递和释放效率 1x 1x内化效率 1x 1x溶酶体运输效率 1x 1xDAR 3.5 7-8DAR 值范围 0-8 0-8肿瘤细胞内释放Payload 量 3.5x 7-8xPayload 种类 美登素衍生物 Exatecan 衍生物Payload 毒性 标准 稍弱旁观者效应 无 强linker 可裂解性 否 是Payload 释放后是否带电 否ADC 是 由 抗 体+Payload+Linker 组 合 而 成 的 整 体，体 系 平 衡 比 单 一 性 质 突 出 更 为 重 要，判断ADC 价值比 较 好 的 方 式 是 同 靶 点 适 应 症 下 的 相 互 比 较。比 较 维 度 可 以 参 考 以 下 列 示 的 几 个 结 构 指 标+综 合 评估 体 外 循 环 稳定性，最终 落实到 临床数 据 有效 性与安 全性的 对比。资料来源：PubMed、公司 官网、招商证 券-5-ADC 基本 原 理ADC（抗 体 偶 联 药 物，Antibody-drug Conjugate），将 化 疗 药 物 八 点 过 递 送 到 病 灶 部 位，选 择 性 杀伤肿 瘤细 胞，以扩 大治 疗窗 口。将ADC 以化 疗 本质 理解，未 来预 期有 替代 现有 化疗 手段的 潜 力，在当前适应症基础上进一步打开联用的 市场空 间。ADC药 物 扩 大 治疗窗口资料来源：Cancer Cell、招商证券-6-ADC起效 发 挥 作 用 的 两 种 形 式ADC 杀伤肿瘤细胞依靠内化毒素后的直接杀伤作用与“旁 观 者 效 应”。旁 观 者 效 应 指 的 是ADC 可以杀死肿瘤周围细胞，无论是抗原阳性 抑或是 阴性。ADC药 物 发 挥 作用的两种形式资料来源：Cancer Cell、招商证券-7-ADC 发展 历 史 回 顾：历 经 三 代 终 大 放 异 彩1993 BR96-Dox(BMS)Payload：阿霉素，IC 50 10e-7Linker：腙连接子，pH 响应抗体：嵌合人/小鼠单克隆抗体靶点：Lewis Y第一个步入临床的ADC 药物，II期临床后终止正常组织中存在靶点表达，显著的胃 肠道毒 性；同 时由于抗体、连接子以及偶联工艺不成 熟，有 效性相 较于阿霉素不显著。2000 Mylotarg(Pfizer)Payload：卡奇霉素 IC 50 10e-10Linker：腙连接子，pH 响应；二硫键，还原响应抗体：IgG4靶点：CD332000 年获批上市，2010 年 撤市，2017 年再次 上市设计思路上大体延续BR96-Dox，适应症从实 体瘤变 为血液肿瘤AML；Linker 不稳定问题没 有解决，偶联 工艺不成熟（DAR 1-8 50%未结合单抗）。2013 TDM-1(Roche)Payload：美登素衍生物，IC 50 10e-10Linker：不可裂解连接子抗体：经典曲妥珠单抗 IgG1靶点：HER 22013 获批HER2+乳腺癌 二线治 疗不可降解linker 解决ADC 体内循环不稳定的问 题，但 疏水性较高；赖氨酸残 基 修饰，DAR3.5，追 求药动 稳定，有效性有提升空间。2019 T-DXd(AZ/第一三共)Payload：Exatecan 衍生物，IC 50 10e-10Linker：引入亲水性基团的四肽连接子抗体：经典曲妥珠单抗 IgG1靶点：HER 2已获批HER 2+的乳腺癌、胃癌等7 个适 应症体内循环 稳 定性良好；亲水性好；较强的旁 观 者效应；DAR8，修饰工艺稳定；有效性 良好，但存在 间质性肺炎的副作用问题。资料来源：PubMed、公司 官网、招商证 券-8-从T-DXd 的成 功 总 结 出 的ADC的研判框架T-DXd 的 成 功 维 度：1）在 乳 腺 癌 适 应 症 中 头 对 头 击 败T-DM1；2）拓 展 应 用 范 围 至HER2 低 表 达；3）将适应症拓展至胃癌、非小细胞肺癌、结直 肠癌等。前 置 判 断 指 标：1）抗体选择，决定了Payload 传 递 释 放 效 率、内 化 效 率、溶 酶 体 运 输 效 率；2）DAR 值，决 定 单 个ADC 装载Payload 数量。1）2）两 点 共 同 决 定 肿 瘤 细 胞 内 释 放Payload 量。3）Payload 种类、毒性；4）linker 结构与裂解性质；5）释放后Payload 是 否 带 电。4）5）两点决定旁观者效应。T-DM1 T-DXdAntibody Herceptin HerceptinPayload 传递和释放效率 1x 1x内化效率 1x 1x溶酶体运输效率 1x 1xDAR 3.5 7-8DAR 值范围 0-8 0-8肿瘤细胞内释放Payload 量 3.5x 7-8xPayload 种类 美登素衍生物 Exatecan 衍生物Payload 毒性 标准 稍弱旁观者效应 无 强linker 可裂解性 否 是Payload 释放后是否带电 否资料来源：PubMed、公司 官网、招商证 券-9-T-DM1：通 过 结 构 对 比 可 预 测 临 床 疗 效 弱 于T-DXdDAR=3.5不可裂解LinkerDAR值较低无 旁 观 者效应氨 基 偶 联，位 点 更 多，不均一与 之 对 比，T-DM1 无 旁 观 者 效 应，DAR 值更低，肿瘤细胞内释放的Payload 量更低。体内循环稳定性更低。资料来源：罗氏官网、招 商证券T-DM1的结构设计-10-T-DXd：结 构设 计 精 巧T-DXd在结构设计上显示 出 非常 精 巧的 平 衡：更 宽的 治 疗窗 口 以及 优 秀的 旁 观者 效 应。DAR=8酶解位点四肽Linker自 切 割 形成末端羟基，不带电容易透膜半 衰 期 短，确保系统安全性规 避 成 为外转运蛋白底物巯基偶联，相对单一性更好醚键增加亲水性，保持高DAR值下的稳定高DAR值带来更宽 的 治 疗窗口T-DM1的结构设计资料来源：第一三共官网、招商 证券-11-T-DXd：临 床试 验 中 有 效 性 展 现 出 绝 对 的 竞 争 力T-DXd 在 二 线HER2+乳 腺 癌 适 应 症 上 有 非 常 显 著 的FPS 获 益：与T-DM1 的 头 对 头 临 床 试 验DESTINY-Breast03 中，T-DXd 组和T-DM1 组12 个 月 无 进 展 生 存 率 分 别 为75.8%和34.1%（HR=0.28；95%CI，0.22-0.37；P 0.001），中 位 生 存 期 未 达 到。在FPS 曲 线 中 同 样 观 察 到 中 位 生 存 期 时，患 者 基 数T-DXd 剩 余 比 例 不 到1%，T-DM1 剩 余 比 例 约40%，提 示 可 能 是T-DXd 不 良 反 应 更 大 导 致 更 多 的 患 者 脱落。108/263=41%2/2611%资料来源：N Engl J Med、招商证券-12-T-DXd：安 全性 仍 有 进 步 空 间T-DXd 整 体 不 良 反 应 发 生 高 于T-DM1，尤 其 注 意 间 质 性 肺 炎 相 关 不 良 反 应。动物（猴子）试 验 显 示间 质 性 肺 炎 可 能 与 肺 泡 巨 噬 细 胞 对T-DXd 的 非 靶 向 依 赖 的 摄 取 有 关（聚 集 会 增 加 非 靶 向 依 赖 的 摄取）。资料来源：N Engl J Med、招商证券-13-间质 性肺 炎 可 能 与T-DXd的肺部非靶向聚集有关T-DXd在动物模型中显示 出 肺部 聚 集。动物（猴子）试验显示肺部的T-DXd 非靶向依 赖的摄 取。T-DXd在动物模型中的器 官 分 部资料来源：Xenobiotica、招商 证券-14-目录 ADC 分 子 比 较 框 架：从 结 构 分 析 到 临 床 数 据 海外代表性ADC 企 业 的 发展 方 向 国内代表性 企业 观 点 ADC 技术 布 局 角度-15-海外代表性ADC 企 业 的 技 术 发 展 方 向临床项目 基于DXd 平 台，新一代ADC2022 年5 月进入I 期临床临床项目基于Adcetris，曾进行强毒素设计后基于安全性问题中止以强毒素PBD 为基础的技术平台定点偶联技术，对外技术授权模式高DAR 值设计、可控 旁观者效应、定点偶联强毒素PBD Dimer强毒素PBD Dimer强毒素PBD Dimer可控旁观者效应设计、激动剂PayloadPEG 侧链亲水性Linker亲水性LinkerPolymer、合成骨架的高DAR 值 设计糖基修饰定点偶联定点偶联（Synaffix 合作）聚糖位点修饰定点偶联定点偶联代表企业 技术简介 Payload Linker 偶联方式强毒素or 新型毒素设计亲水性设计 定点偶联DAR 值 可调控技术方向资料来源：各公司官网、国家知 识产权 局、招 商证券-16-第一三共的ADC 平台布局第 一 三 共 在DXd 技 术 平 台 基 础 上 抗 体 变 换 抗 体，并 设 计 不 同DAR 值。Trop2-ADC 针对NSCLC 和TNBC 步入临床（DAR 值为4）、HER3-ADC 针 对 非 小 细 胞 肺 癌 进 入 临 床（DAR 值为8）。更 进 一 步，DS-7300（B7-H3 靶点，DAR 值为4），DS-6000（CDH6 靶点，DAR 值为8）。Linker 与Payload 并 未 做 更 改。在此基础上，第一三共设计第二代ADC。资料来源：第一三共官网、招商 证券第 一 三 共的ADC项 目布局-17-第一 三共 的 第 二 代ADC 设 计 关 注 强 毒 素 与 定 点 偶 联第 一 三 共 第 二 代ADC 技 术 项 目DS-9606a 于2022 年5 月 步 入I 期 临 床，靶点为Claudin6，具 体 结 构 尚 未公布。通 过 专 利CN111164208A“抗 体 吡 咯 并 苯 并 二 氮 杂 卓 衍 生 物 偶 联 物”，推测第二代ADC 技术 设 计 包 括，1）Payioad 采 用 强 毒 素PBD 二 聚 体；2）抗 体 连 接 点 位 糖 基 修 饰 后 通 过“点 击 反 应”偶联Linker；3）Linker 采用四 肽序列GGVA；4）DAR 值为2。资料来源：国家知识产权 局、招 商证券第一三共ADC专 利示意结构-18-Seagen尝 试 强 毒 性Payload设计Seagen 早期临床项目设计相 对保守，在Adcetris 基础上更换靶点，曾 进 行强 毒 性Payload-PBD 二聚体ADC 开发，由 于 安 全 性 原 因 终 止 临 床 试 验，同 时 有 文 章 发 表 布 局 新 型Payload-NAMPT 抑制剂，Seagen 的CD33 靶点ADC SGN-CD33A 与CD70 靶点ADC SGN-CD70A 均为PBD 设计，但前者 由于肝毒 性造成患者死亡而被停止针对AML 的III 期临床试验，后者由 于严重 的血小 板减少 停止试 验。AdcetrisDAR=4DAR=2SGN-CD33ASeagen代表性ADC结构资料来源：Seagen 官网、招商 证券-19-Seagen 专 利 中 涉 及 亲 水 性Linker在Seagen 发 表 的 专 利 中，有 布 局PEG 侧 链 的 亲 水 性Linker。PEG 设 计 可 以 提 高 体 系 亲 水 性，0-12不同链长度可以调节药代动力学和非特异 性摄取 毒性。Seagen专利中Linker设计资料来源：Seagen 官网、招商 证券-20-ADC Therapeutics技术平台基于PBD 毒素ADCT 的 技 术 平 台 以PBD 为基础，在 早 期 项 目 中 加 入 定 点 偶 联 技 术（技 术 来 源Synaffix）。ADCT 以PBD 为Payload 构建 了系列ADC，其中Zynlonta 已 上市，靶 点为CD19，适应症 为R/R DLBCL 三线治 疗。在ADCT 研 发管线中，定点偶 联技术得 到应用，例如早期 项目ADCT-212，采用PBD SG2000 Payload，定点偶联技术。DAR=2ADCT的技术平台 PBD毒素资料来源：ADCT 官网、招商 证券-21-Synaffix 核心 技 术 为 通 过 天 然 聚 糖 位 点 实 现 定 点 偶 联Synaffix 核 心 技 术 为 通 过 天 然 聚 糖 位 点 实 现 定 点 偶 联。Synaffix 通 过 内 切 糖 苷 酶 切 割 抗 体N-297位的糖，进一步通过糖基转移酶引入叠氮基，进 一 步 利 用 叠 氮 与 环 辛 炔 反 应 完 成 定 点 偶 联。Synaffix 将此技术称为GlycoConnect，通过GlycoConnect 技术，Synaffix 可 以 完 成DAR 值为1、2、4、8 的 修 饰。Synaffix 商业模式为技 术对外 授权，当前已 经对外 授权14 个项 目。Synaffix 定 点偶联技术资料来源：Bioconjchem、招商 证券-22-Synaffix 的Linker 设 计 方 向 同 样 更 为 亲 水Synaffix 在Linker 上采用更为亲水的设计，提高ADC 整体稳定性，增加Payload 溶 解 度。Synaffix 通过更高极性的Linker 增加溶 解度，将此技 术称为HydraSpace。Synaffix 的 亲水Linker设计资料来源：Bioconjchem、招商 证券-23-Mersana 在Linker 与Payload上均有创新Mersana 拥 有 四 个 技 术 平 台，Linker 设计上，通过Dolaflexin 和Dolasynthen 平 台 完 成 高DAR 值 设 计，Payload 上通过DolaLock 实 现 可 控 的 旁 观 者 效 应，同 时 有 针 对 激 动 剂ADC 的Immunosynthen 平台。Dolaflexin 通过polymer 骨架Linker 可 以 实 现DAR 值为10 的 设 计，Dolasynthen 通过合成骨架Linker 可以完成精确的DAR 值2-24的 设计。Payload 实现路径Dolaflexin高DAR 值（10）Polymer 骨架Dolasynthen精确DAR 值（2-24）合成骨架Immunosynthen精确DAR 值（8）ImmunoLock（非细胞渗透性Sting 激动剂）DolaLock（可控的旁观者效应）技术平台DolaLock 仅对快速分裂的细胞具备选择性毒性，且会被代谢成带电荷形式，无法穿过细胞膜，实现可控的旁观者效应Mersana 独特的Linker设计资料来源：Mersana 官网、招商 证券-24-ADC 企业 临 床 方 案 未 来 方 向：联 用 免 疫 疗 法药品名称 研发企业 靶点 适应症 临床试验阶段 试验方案高风险上尿路尿路上皮癌 II 期 EV+K 药+根治性肾切除术变异组织学膀胱癌 II 期 EV+K 药上尿路尿路上皮癌（不做根治性肾切除术）II 期 EV+K 药子宫颈癌 1/II 期 Tivdak+贝伐珠单抗/K 药实体瘤 II 期 Tivdak+K 药LadiratuzumabvedotinSeagen LIV-1 晚期实体瘤 II 期 LV+K 药NSCLC III 期 Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂1L NSCLC III 期 Dato-DXd+K 药晚期或转移性NSCLC I 期 Dato-DXd+K 药 含铂化疗非驱动基因突变的晚期或转移性NSCLC III 期 Dato-DXd+K 药TNBC III 期 T-DXd 度伐利尤单抗1L 转移性TNBC I/II 期 T-DXd/Dato-DXd+度伐利尤单抗HER2 阳性晚期乳腺癌 I/II 期 T-DXd+Durvalumab/帕妥珠单抗低表达晚期乳腺癌 Ib T-DXd+durvalumab+paclitaxelHER2 阳性食道癌 II 期 T-DXd+纳武利尤单抗转移性尿路上皮癌 II 期 Trodelvy+Keytruda尿路上皮癌 I/II 期 Trodelvy+O 药+Y 药TNBC 术后辅助 III 期 Trodelvy+K 药一线晚期TNBC III 期 Trodelvy+K 药转移性NSCLC III 期 Trodelvy+K 药NSQ NSCLC II 期 TUSA+K 药CEACAM5 阳性晚期/转移性NSQ NSCLC II 期 TUSA+信迪利单抗NSQ NSCLC III 期 TUSA+K 药+SAR4087011L TNBC II 期 SKB264 A1671L 晚期或转移性NSCLC II 期 SKB264+A167 含铂化疗1L 晚期或转移性NSCLC II 期 SKB264+K 药/奥希替尼/含铂化疗晚期实体瘤 II 期 SKB264+K 药T-DXdPadcev Seagen Nectin-4TROP2第一三共&阿斯利康Dato-DXdTrodelvyCEACAM5Tusamitamabravtansine赛诺菲SKB264 科伦博泰 TROP2Tivdak Seagen TF吉利德 TROP2HER2第一三共&阿斯利康资料来源：ClinicalTrials.gov、招 商证券-25-目录 ADC 分 子 比 较 框 架：从 结 构 分 析 到 临 床 数 据 海外代表性ADC 企 业 的 发展 方 向 国内代表性 企业 观 点 ADC 技术 布 局 角度-26-恒瑞 医药：布 局ADC 平 台 多 年，能 力 已 得 到 验 证恒 瑞 医 药 目 前 共 有7 款ADC 新 药 处 于 临 床 试 验 阶 段，是 国 内 企 业 中ADC 的 临 床 项 目 数 量 最 多 的 企 业。其 中 进 展 最 快 的 为SHR-A1811，针对HER2 阳 性 乳 腺 癌 与HER2 低 表 达 乳 腺 癌 的 临 床 试 验 均 处 于III 期。7 个临床项目涉及到的靶点分别为HER2、Trop2、Claudin 18.2、CD79b、HER3、Nectin 4、c-Met。产品名称 靶点 适应症 临床进度 最新进展 时间节点HER2 低表达复发/转移性乳腺癌 临床III 期 通过伦理 2023.3.22HER2 阳性乳腺癌二线 临床III 期 首例入组 2022.8.4HER2 阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌 临床Ib/II 期 首例入组 2022.12.9晚期非小细胞肺癌 临床I/II 期 首例入组 2022.1.26晚期或转移性实体瘤 临床I 期 首例入组 2023.2.15晚期实体肿瘤 临床Ib/II 期 通过伦理 2022.12.30晚期胰腺癌 临床I 期 首例入组 2022.8.15晚期实体瘤 临床I 期 首例入组 2021.3.29SHR-A1912 CD79b B 细胞淋巴瘤 临床I 期 首例入组 2022.6.23临床I 期 首例入组 2022.2.24临床I 期 首例入组 2022.7.28 晚期实体瘤 临床I 期 首例入组 2023.2.7 晚期实体瘤 临床I 期 通过伦理 2022.12.21SHR-A1403 c-Met 晚期实体瘤 临床I 期 首例入组 2018.12.5HER2 SHR-A1811SHR-A1921 TROP2SHR-A1904 Claudin18.2晚期实体瘤 Her-3 SHR-A2009SHR-A2102 Nectin4恒瑞医药ADC产 品研发管线资料来源：药物临床试验 登记与 信息公 示平台、招商 证券-27-分子 结构 设 计 方 面 对 标T-DXd恒 瑞 医 药 的ADC 在 分 子 结 构 设 计 方 面 对 标T-DXd。以进度最快的SHR-A1811 为例，在linker 设 计 上 与T-DXd 的 差 异 化 在 于 引 入 环 丙 基，Payload 设 计 同 样 类 似，抗 体 则 是 针 对 曲 妥 珠 单 抗 的 优 化 结 构。DAR 值均值为5.5，相较于T-DXd 均值 为8 有下 调，因 此在安 全性上 可能能 够体现 优势。恒瑞医药ADC技 术专利结构设计资料来源：国家知识产权 局、招 商证券-28-SHR-A1811 临 床 数 据 验 证 恒 瑞ADC 技术平台能力在AACR 2023 大 会 上 恒 瑞 医 药 公 布SHR-A1811 I 期 临 床 数 据，验 证 了 其ADC 技 术 平 台 的 能 力。【有效性方面】，纳入统计的250 名患者 中，总ORR 为61.6%；在HER2 阳性的乳腺癌中，ORR 为81.5%（88/108 95%CI 72.9-88.3）；HER2 低表达的乳腺癌中，ORR 为55.8%（43/77 95%CI 44.1-67.2）。与 之对比DS-8201 在DESTINY-Breast01临床 试 验 中，针对HER2 阳 性 的 乳 腺 癌 患 者ORR 为60.9%；在DESTINY-Breast04 临 床 试 验 中，针对HER2 低 表 达 的 乳 腺 癌患者ORR 为52.3%。SHR-A1811数据均优于DS-8201相对可比数据。【安 全 性 方面】，治 疗相 关 不 良 反应 发 生 率97.2%，Gr ade 3 不良反应发生率52.4%，严重不良反应12.4%，治疗相关死亡发生率1.2%。重 点 关 注 不 良 反 应 的 间 质 性 肺 炎发生率3.2%，小于DS 8201 临床DESTINY-Breast01 中的13.6%，小于DESTINY-Breast03 中的10.5%，安 全 性 显 示 出 相 对可比数据的优效。资料来源：AACR 2023、招商证券SHR-A1811 ORR 数 据 分析-29-翰森制药：同靶点项目进度全球领先翰 森 制 药 的ADC 布 局 靶 点 为B7-H4 与B7-H3，研 发 进 度 均 为 全 球 前 列。HS-20093 为B7-H3 ADC，目前在 复 发 或 难 治 性 骨 与 软 组 织 肉 瘤 适 应 症 上 已 经 推 进 至II 期 临 床 阶 段，HS-20089 为B7-H4 ADC，目前已经 推进 至I 期临 床 阶段，研 发进度 均 处于全 球 前列。从 组织分 布 看，B7-H4 在 正常 组织分 布 较少，安全性更高，B7-H3 则在肿 瘤组织 表达更 广泛，可适用 癌肿范 围更宽。B7-H4 ADC全 球 研 发 进展资料来源：ClinicalTrials.gov、招 商证券药物名称 研发企业 靶点 适应症 临床阶段 最新进展 更新时间MGC-018 Macrogenics B7-H3 mCRPC II/III 期临床 首例入组 2023.3DS-7300 第一三共 B7-H3 实体瘤 I/II 期临床 首例入组 2019.11.3HS-20093 翰森制药 B7-H3 骨与软组织肉瘤 II期临床 通过伦理审查 2023.3.10ABBV-155 艾伯维 B7-H3 实体瘤 I 期临床 首例入组 2018.7.13BAT8009 百奥泰 B7-H3 实体瘤 I 期临床 首例入组 2022.8.2药物名称 研发企业 靶点 适应症 临床阶段 最新进展 更新时间AZD8205 阿斯利康 B7-H4 实体瘤 I/II 期临床 首例入组 2021.10.18SGN-B7H4V Seagen B7-H4 实体瘤 I 期临床 首例入组 2022.1.12HS-20089 翰森制药 B7-H4 实体瘤 I 期临床 首例入组 2022.1.14XMT-1660 Mersana B7-H4 实体瘤 I 期临床 首例入组 2022.8.15B7-H3 ADC全 球 研 发 进展-30-B7-H3靶点成药性已经得到一定程度的验证根据B7-H3 ADC 代表分子DS-7300 已 经 公 布 的I期临床数据，成药性值得期待，多癌种均显示潜力。根据第一 三共在ESMO 2022 上公布的DS-7300 针对多癌 种的临床 数据，针 对此前平 均接受过5 线治 疗的的127 位患者，中位年龄67 岁，在91 位 患 者 完 成 疗 效 评 估 后，其中30 人 获 得 了 缓 解，缓 解 率33%。在 纳 入 的9 位 小 细 胞 肺 癌 的 患 者 中，有6 人 已 被 确 认 为 部 分 缓 解，还有1 人 部 分 缓 解 待 确 认，疾 病 控制率达到了77.8%。资料来源：ESMO 2022、招商证券B7-H3 ADC DS-7300临床数据-31-科伦博泰：技术出海先锋，平台价值得到认可科 伦 博 泰 的Trop 2 ADC 研 发 进 度 领 先，总 额 超 过100 亿 美 元 授 权 多 个ADC 项目予MSD。科 伦 博 泰 进展较快的 项目为Trop 2 ADC 与HER 2 ADC，针对TNBC（3L+）适 应症已经 进入III 期 临床，针对HER2+BC（3L+）适 应 症 已 经 提 交pre-NDA 咨询。科 伦 博 泰 与MSD 合 作 紧 密，于2022 年 与 其 进 行 了 三 个 项目的合作，分别为Trop 2 ADC SKB264，合作总 额不超过13.63 亿美 元，未披 露具体产 品项目B，合作总额不超过9.36亿美元，七种 不同在 临床前 的ADC 候选 药物，最高里 程碑款 不超过93 亿 美元。产品名称 联用 靶点 适应症 临床进度 最新进展 时间节点三阴性乳腺癌III期临床 首例入组 2022.5.19KL-A167 三阴性乳腺癌II期临床 首例入组2023.2.10实体瘤I 期和II期临床 首例入组2023.4.14晚期实体瘤II期临床 首例入组2022.10.14KL-A167 局部晚期或转移性非小细胞肺癌II期临床 首例入组2023.1.16实体瘤I 期和II期临床 首例入组2023.4.14晚期实体瘤II期临床 首例入组2022.10.14帕博利珠单抗 实体瘤II期临床 通过伦理2022.12.12乳腺癌II期临床 入组完成2021.8.10胃癌或胃食管结合部腺癌I 期临床 首例入组2021.9.23HER2 阳性晚期恶性实体瘤I 期临床 首例入组2021.11.4注射用SKB315 CLDN18.2 Claudin18.2 表达的晚期实体瘤I 期临床 首例入组2022.11.25注射用SKB264 TROP2注射用A166 HER2资料来源：ClinicalTrials.gov、招 商证券 备注KL-A167 为PD-L1科伦博泰ADC 项 目全球研发进展-32-Trop-2 ADC 对比，科 伦 博 泰 显 示 出Better 潜力科 伦博泰的Trop 2 ADC 结 构上 对标吉利 德IMMU-132，与IMMU-132、DS-1062a 为 主 要竞争对 手。在抗体结构上，IMMU-132 与SKB264 抗 体 均 为hRS7，相较于DS-1062a 的抗体hTINA1 亲 和 力 更 高。Payload 选择上，三 者均 选 择 喜树 碱 衍 生物，毒 性类 似，但DS-1062a 的Payload 亲 水 性 更佳。Linker 选择上，IMMU-132 与SKB264 为pH 敏感Linker，同 时 设 计 聚 乙 二 醇 结 构 增 强 亲 水 性，DS-1062a 为 酶 切割 四 肽Linker。IMMU-132 与SKB264 的DAR 值 相 对 较 高，分 别 平 均 为7.6 与7.4，DS-1062a 平 均 为4。在临床数据 验证上，针对TNBC，SKB264 ORR 为43.6%，IMMU-132 为35%，DS-1062a 为32%，SKB264 显示出Better 潜力。SHK264 IMMU-132 DS-1062aAntibody hRS7 hRS7 hTINA1亲和力 强 强 稍弱Payload SN38 T-030 DXd毒性 相当 相当 稍强DAR 值 7.4 7.6 4旁观者效应 有 有 有Linker 类型 pH 响应 pH 响应 酶解四肽Trop 2 ADC 结 构 设 计 对比资料来源：科伦博泰招股 书、国 家知识 产权局、招商 证券-33-康宁 杰瑞：布 局HER2 双 表 位ADC康 宁杰瑞采 用糖基化 定点偶联 技术，HER2 双表 位ADC I 期 临床已经 完成首例 患者给药。康宁 杰 瑞 拥有自有技术平台的糖基化定点偶联技术，采 用 一 酶 两 步 法，相 较 于Synaffix 工 艺 更 加 高 效，产 物 更稳定。双表 位 HER 2 抗 体 预计 可 以 增强ADC 的 内 吞效 果，DAR 值 稳 定在3-4。Ia 期 临 床 将根 据 结 果确认 推 荐 剂 量，Ib 期 将 开 展 针 对HER2+的乳腺癌、低 表 达 乳 腺 癌、胃癌、结 直 肠 癌、实 体 瘤 的 拓 展 试验。资料来源：康宁杰瑞2022 业绩会PPT、招商证 券-34-百利 天恒：独 特 设 计 思 路 构 建First in Class ADC百利天恒EGFR/HER3 双抗ADC 为First in Class设计，设计思路独特，已读出的临床数据优异。百利天 恒 的BL-B01D1 是 全 球 首 创 的EGFR/HER3 ADC，Payload 采 用 喜 树 碱 类 似 物 毒 素Ed-04，DAR 值为8。Ib 期临 床 数据显 示，针对 非 小细胞 肺 癌3 线患 者，31 例 可评估患 者中，ORR 为61.29%，DCR 为90.32%，其中16 例EGFR 突变患者中ORR 为87.5%，DCR 为93.7%。优于相似人群中第一三共的U3-1042（HER3-ADC）和DS-1062，其ORR 分别 为39%和35%，DCR 为72%和76%。显 示出较 大潜力。BL-B01D1 BL-B01D1 U3-1402 DS-1062 DS-1062靶点 EGFR x HER 3 EGFR x HER 3 HER 3 Trop 2 Trop 2患者群体 全部 EGFR 突变 EGFR 突变 全部 EGFR 突变中线治疗数 3 3 5 3 82%3人数 31 16 57 69 34ORR 61.29%87.50%39%26%35%DCR 90.32%93.75%72%70%76%mFPS N.A.N.A.8.2 6.9资料来源：百利天恒招股 书、界 面新闻、招商 证券百利天恒BL-B01D1 临 床 试 验 横 向对比-35-ASCO 2023 将亮相的ADC 项目项目名称 靶点 研发企业 适应症 临床试验阶段ESG401 Trop2 诗健生物、联宁生物 局部晚期/转移性实体瘤 I/II 期HER2 局部晚期或转移性尿路上皮癌 Ib/II 期HER2 HER2 表达阳性的晚实体瘤 II 期SKB264 TROP2 科伦博泰、Merck 晚期NSCLC II 期loncastuximab tesirine CD19 ADC Therapeutic 复发/难治性B 细胞非霍奇金淋巴瘤 II 期BL-B01D1 EGFR x HER3 百利天恒 局部晚期、转移性实体瘤 I 期HS-20093 B7-H3 翰森制药 晚期实体瘤 I 期BB-1701 HER2 百力司康 尿路上皮癌、阳性实体瘤 I 期SYSA1801 CLDN 18.2 石药集团、Elevation Oncology 实体瘤 I 期AZD9592 EGFR-Cmet 阿斯利康 实体瘤 I 期TORL-1-23 CLDN6 TORL BioTherapeutics 晚期实体瘤 I 期STRO-002 F R Sutro、天士力生物 复发性上皮性卵巢癌 I 期Enfortumab Vedotin Nectin-4 Seagen、安斯泰来 非肌肉浸润性膀胱癌 I 期SGN-B6A ITGB6 Seagen 晚期实体肿瘤 I 期MYTX-011 Cmet Mythic Therapeutics 非小细胞肺癌 I 期XMT-1660 B-H4 乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌 Ib 期NaPi26 铂敏感的复发性卵巢癌 I 期NaPi26 浆液性卵巢癌 I 期MORAb-202 F R Eisai、BMS 罕见妇科肿瘤 I 期RGX-019 MerTK Inspirna 实体瘤、血液瘤 I 期RC48 荣昌生物、SeagenMersanaXMT-1536资料来源：ASCO 2023、招商证券-36-风险提示研 发 不 及 预 期风险。ADC 领域为创新研发驱动，存在研发不及预期 风险。商 业 化 不 及 预期风 险。ADC 项目商业化存在不及预期风险。海 外 环 境 变 化风险。ADC 进行海外授权的项目存在海外环境不确定 性风险。支 付 政 策 变 化风险。药品存在支付政策变化风险。-37-负责本研究报告的每一位 证券分 析师，在此申 明，本 报告清 晰、准 确地反 映了分 析师本人的研究观点。本人 薪酬的 任何部 分过去 不曾与、现在 不与，未来也 将不会 与本报告中的具体推荐或观 点直接 或间接 相关。团 队 介 绍：许菲菲 生 物 医 药 行业联 席首席 分析师Email：执业证书编号：S1090520040003复旦大学学士、哥伦比亚大学硕士，6 年卖方研究经验，2020年4 月加入招商证券，此前就职于国金证券。焦玉鹏 生 物 医 药 行业研 究助理（医药 科技、合成
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