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生物制品 请 务必参 阅正文 后面的 信息披 露和法 律声明 1/29 生物制 品 2023 年 12 月 28 日 投 资评 级：看好（维持）行 业走 势图 数据 来源：聚源 带 状 疱 疹 疫 苗 目 标 人 群 需 求 较 大，市 场 长 期 可 期 行 业 点 评 报 告-2023.11.13 GLP-1 药 物 重磅 单 品频 出，多 肽 产业 链 蓬 勃 发 展 行 业 深 度 报 告-2023.10.12 自免类疾病：大单 品 频 出，国内 产 品 将 步 入 收 获期 行 业深度报告 余汝意（分析师）汪晋（联系人）证书编 号：S0790523070002 证书编 号：S0790123050021 自免类疾病存在较多 未满 足需求，重点关注患 者基 数较大、进度靠前的 管线 中国自 免类 疾病 患者 数量 持续增 加，且 国内 目前 已 上市的 靶向 药物 较少，生 物制剂渗透 率较 低，拥有 较 多 未满足 的需 求。从需 求端 看，国 内患 者对 自免 疾病 的认知以及 支付 能力 逐渐 提升，重点关 注患 者基 数大 且有 效治疗 药物 较少 的适 应症 领域，包 括银 屑病、类 风湿 性关节 炎、强制 性脊 柱炎 等。从 供给 端看，TNF-靶点已有多 款大 单品 获批 上市，目前竞 争格 局稳 定，后 上 市药品 预计 将很 难切 入现 有市场；建议关注 已获海外 验证但国内上市 药品数量 仍较少的靶点，如 IL-17A、IL-12/IL-23、IL-23A、JAK 等，在 研管 线进 度靠 前的 企业将 拥有 更大 的发 展机 会。大基数+多诱因+多病种+难根治，自免类疾病 未满 足 的临床需求亟待解 决 自免类 疾病 拥有 基数 大、多诱因、多 病种 且难 根治 的疾病 特征，为 临床 治疗 带来了诸多 挑战。银 屑病、类 风湿性 关节 炎、强制 性脊 柱炎与 系统 性红 斑狼 疮发 病率高、病 情凶 险且 容易 反复 发作，是影 响最 为广 泛的 几大自 免类 疾病，针对 这些 适应症领 域布 局的 药品 将 拥 有更大 的成 长潜 力。自免药物领域大单品 频出，国内多款产品已申报 NDA 国内外 自免 类药 物市 场快 速扩容，中国 生物 制剂 渗 透率 远 低于 海外，预计 将 有较大 的 提 升 空 间。靶向自免药物研发持 续高景气态势，多 款 重 磅 单 品 陆 续 上 市；TNF-靶向药物销 售额 稳 居前列，竞 争格 局稳 定；白介素 与 JAK 已成为 新一 代自免药 品布 局的 热门 靶点，成长 性更 强。国内 多家 药企持 续布 局自 免药 物领 域，IL-17A、IL12/IL-23、JAK1 靶点 进度 靠前。恒 瑞医 药的艾 玛昔 替尼（JAK1）与夫那奇 珠单 抗（IL-17A）、智翔金 泰的 赛立 奇单 抗（IL-17A）、康方 生物 的依 若 奇单抗（IL-12/IL-23）已于 2023 年 陆续 申报 NDA，三 生国健 与荃 信生 物 的 IL-17A靶向药 物管 线也 均进 入 III 期临床，未 来上 市后 有望 持续受 益。受益标的 恒瑞医药（在研 自免 管线 覆盖多 个靶 点，2 款 新药 申报 NDA）；三生国健（多款产品已 获批 上市，IL-17A 靶点新 药进 入 III 期临床）；智翔金泰（赛 立奇 单抗 有望成为首个 上市的国 产 IL-17A 单抗）；康方生物（对标乌司奴 单抗，国 产首 个IL-12/IL-23 单抗申 报 NDA）；荃信生物（已 布局 多 个 自免 管线，IL-17A 新药管线进 入 III 期临床）；荣昌生物（全 球首 个针对 SLE 适应症 的双 靶点 生物 制剂 获批上市）；丽珠集团（针对 PS 与 AS 的单 品 IL-17A/F 单抗已进 入 III 期临床）；君实生物（IL-17A 单抗 JS005 已进入 III 期临床）；泽 璟生物（泛 JAK 抑制剂 杰克替尼 针对 AS 适 应症 已 进入 III 期临床，国 内企 业 中进度 靠前）。风险提示：创 新药 研发热 度下滑、研 发进 度不 及预 期、研 发失 败风 险、药 物 潜在安全 性风 险等。-29%-19%-10%0%10%19%2022-12 2023-04 2023-08生物制品 沪深300相 关研 究报告 开源证券 证券研究报告 行业深度报告 行业研究 行业深度报告 请 务必参 阅正文 后面的 信息披 露和法 律声明 2/29 目 录 1、自免 类疾病：多病 种+大 基数，未满足 临床需 求亟待 解决.4 1.1、自免类 疾病发 生机制复 杂，为 临床治 疗带来 诸多挑 战.4 1.2、自免类 疾病种 类繁多，患者基 数相对 较大.6 2、自免 类 药物：大单 品频出，白介 素与 JAK 成 为 新一 代靶点.7 2.1、国内自 免类药 物市场快 速扩容，生物 制剂渗 透率将 不断提 升.8 2.2、TNF-、白 介素、JAK 的 异常表 达是自 免类疾 病发 生的重 要因素.9 2.3、靶向自 免药物 研发方兴 未艾，已诞生 多款大 单品.12 2.4、TNF-靶 向 药物 竞争格 局稳定，白介 素与 JAK 已 成为新 一代自 免药品 布局的 热门靶 点.15 3、国内 药企持 续布局 自免领 域，多 款单品 申报 NDA.21 3.1、恒瑞医 药：在 研自免药 物管线 覆盖多 个靶点，2 款 新药申 报 NDA.21 3.2、三生国 健：多 款产品已 获批上 市，IL-17A 靶 点 新药 进入 III 期 临床.22 3.3、智翔金 泰：赛 立奇单抗 有望成 为首个 上市的 国产 IL-17A 单抗.23 3.4、康方生 物：对 标乌司奴 单抗，国产首 个 IL-12/IL-23 单抗申报 NDA.24 3.5、荃信生 物：已 布局多个 自免管 线，IL-17A 新 药 管线 进入 III 期 临床.25 4、投资 建议.27 5、风险 提示.27 图 表目 录 图 1：自 免疾病 的发生 受遗传 因素与 环境因 素的影 响.4 图 2：基 因突变 可以造 成患者 免疫失 调的倾 向.5 图 3：外 来抗原 会造成 错误的 免疫激 活，诱 发自免 类疾病.5 图 4：自 身免疫 系统错 误攻击 人体不 同的组 织部位，诱发 不同种 类的自 免类疾 病.6 图 5：预计 2023 年 PS、RA、AS、SLE 等 几类 自免疾病 患者基 数相对 较大（百万人）.7 图 6：全 球自免 类疾病 药物市 场预计 稳健增 长（亿 美元）.8 图 7：中 国自免 类疾病 药物市 场预计 快速增 长（亿 美元）.8 图 8：预计 2023 年 RA、AS 与 PS 的 市场规 模国内 前三（亿美 元）.9 图 9：2018 年后生 物试剂的 市场渗 透率预 计逐年 提升.9 图 10：国内 各自免 适应症生 物试剂 渗透率 提升节 奏不同.9 图 11：TNF-主 要与 两类受 体结合，开启 下游通 路传导.10 图 12：TNF-异 常表 达是自 免类疾 病发病 的重要 因素.10 图 13：IL-6 主 要通 过三种不 同的信 号转导 方式发 挥其作 用.10 图 14：IL-12 与 IL-23 共享 p40 亚基.11 图 15：IL-12 与 IL-23 可 分别 介导 Th1 与 Th17 炎 症通路.11 图 16：IL-17 可 以激活 下游的 ACT1、NF-B 相关 通路.11 图 17：IL-17 介导 IL-6 和 IL-8 释 放 引发炎 症反应.11 图 18：JAK-STAT 通路主要 由各种 细胞因 子调控，过度 激活后 将引发 自免类 疾病.12 图 19：靶向 自免药 物研发持 续高景 气态势，靶点 布局呈 现明显 代际.12 图 20：2010-2022 年阿达木 单抗全 球销售 额稳健 增长.13 图 21：2010-2022 年乌司奴 单抗全 球销售 额逐年 快速增 长.14 图 22：2018 年 至今恒 瑞医药 研发投 入整体 稳健增 长.21 图 23：受集 采影响 恒瑞医药 业绩阶 段性承 压（百 万元）.21 XVEVyRrMoNoPsMsRsPsNmN9PaObRnPoOnPsOlOqQrQfQqQsOaQrQsRMYnQqOMYnOsQ行业深度报告 请 务必参 阅正文 后面的 信息披 露和法 律声明 3/29 图 24：三生 国健研 发投入整 体稳健 增长.23 图 25：三生 国健账 上现金及 现金等 价物较 充裕.23 图 26：智翔 金泰研 发投入整 体稳健 增长.24 图 27：智翔 金 泰账 上现金及 现金等 价物较 充裕.24 图 28：康方 生物研 发投入整 体稳健 增长.25 图 29：康方 生物账 上现金及 现金等 价物整 体较充 裕.25 图 30：2022 年 荃信生 物研发 投入增 长稳健.26 图 31：2022 年 底荃信 生物现 金及现 金等价 物达 6.14 亿元.26 表 1：自 免疾病 女性的 发病率 整体高 于男性，且具 有明显 的遗传 特性.5 表 2：根 据是否 有器官 选择性，自免 类 疾病 分为系 统性和 器官特 异性两 大类.6 表 3：传 统抗炎 类药物 治标不 治本，靶向类 药物逐 渐成为 更优选 择.8 表 4：自 免类药 物领域 大单品 频出，白介素 靶点整 体成长 性更高.13 表 5：阿 达木单 抗已有近 14 个适 应症获 批上市.14 表 6：乌 司奴单 抗已有 4 个适 应症获 批上市，2 个处于 III 期 临床.15 表 7：TNF-靶 点 发展较 成熟，竞争 格局整 体稳定.16 表 8：自 免疾病 已有上 市产品 验证的 靶点有 IL-6R、IL12/IL23、IL-17、IL-23A 等.17 表 9：截至 2023 年 11 月 底，全球共 有 14 款 JAK 抑 制剂 新药获 批上市.18 表 10：其它 自免类 药物靶点 整体较 分散，针对各 靶点仅 有少数 几款药 物获批 上市.20 表 11：恒瑞医 药在研 自免管 线覆盖 JAK1、IL-17A、CFB、MASP2、BTK 多个 靶点.22 表 12：三生 国健目 前自免在 研管线 共有 2 款.23 表 13：智翔 金泰目 前进入临 床阶段 的自免 类疾病 产品主 要有 2 款.24 表 14：康方 生物目 前已布局 2 款自 免类药 物.25 表 15：荃信 生物目 前已布局 3 款自 免类药 物.26 表 16：自免 领域在 研管线进 度靠前 的企业 将拥有 更大的 发展机 会.27 行业深度报告 请 务必参 阅正文 后面的 信息披 露和法 律声明 4/29 1、自免类 疾病：多 病种+大基数，未满 足临床需 求亟待解决 1.1、自 免类 疾病发 生机 制复杂，为 临床治 疗带 来诸多 挑战 自 身免 疫类疾 病是 由于 机体 免疫 系统对 其自 身组 织和 器官 发生了 免疫 应答 并 造成 组织损 伤和 功能障 碍的一 类疾病。在 遗传因 素以及 环境因 素的 影响下，人体 免疫系统被错误 地激活，正常的生理性自 身免疫转变成了病理性自 身免疫，已活化 的 T细胞 与 B 细胞 识别 自身 抗 原后进 行攻 击，对 自身 组织 细胞造 成不 可逆 的损 伤与 破坏。图1：自免疾病的发生受遗 传因 素与环境因素的影响 资料来源：Human autoimmune diseases:a comprehensive update、开源证券研究所 从流行 病学 角度 看，目前 全球自 免疾 病患 者人 群比 例达 3%-5%，女 性的 发病 率整体高 于男 性（尤其 是系 统性红 斑狼 疮、干燥 综合 征等自 免类 疾病），欧 美等 发达国家 新患发 生率 整体高 于亚洲、中东 的发 展中国 家。自 身免疫 性疾 病可以 发生在 任何年 龄，但 不同 的疾病 有其特 有的发 病年 龄。自 免疾病 的发生 具有 明显的 遗传特 性，所有患 者一 级亲 属的 患病 率也有 所增 加，在同 卵双 胞胎中 甚至 有更 高的 比例。行业深度报告 请 务必参 阅正文 后面的 信息披 露和法 律声明 5/29 表1：自免疾病女性的发病 率整 体高于男性，且具有 明显 的遗传特性 疾病 发 病年龄（岁）性 别（女/男）同 卵双胞胎 一致性 发 生概率（每 100000 人 中年 新增 患者人数）欧洲 北美 亚洲和中东 多发性硬化症 20-40 2/1 9-31%0.8-8.7 2.7-7.5 0.7-3.6 I 型糖尿病 6-13 1/1 13-48%20 10-20 1 原发性胆汁性肝硬化 50-60 10/1 63%1.4-3.1 2.7（美国）0.34-0.42 自身免疫性肝炎 40(T1)2-14(T2）4/1(T1)10/1(T2)仅病例报告 1.07-3.0 0.5（美国）0.08-0.15(日本）甲状腺机能亢进症 50-60 5/1 17-60%21-50 38 120 克罗恩氏病 15-30,60-80 1/1.2 4%3.1-12.7 6.9-20.2 0.24-1.34 结肠炎 15-30,60-80 1/1 6.3-18.8%4.1-16.5 8.3-19.2 0.36-6.02 腹腔疾病 幼年 1/1 75-83%1.5-8.7（所有年龄）0.9-9.1（所有年龄）-爱迪生病 15-45 0.8-2.4/1 非一致对 0.56-6.20 1（美国）-干燥综合征 40-50 9/1 仅病例报告 5.3（希腊西北部）3-5（美国）6.57 系统性红斑狼疮 30-50 9/1 11-25%1.0-5.0 1.2-8.7 0.9-3.1 类风湿关节炎 44-55 2/1 15-30%9-36 31-45 8-42 资料来源：Human autoimmune diseases:a comprehensive update、开源证券研究所 自 免类 疾病 发生 机制 较复杂，主 要包 括遗 传与 环境两 大因 素。大多数自身免疫性疾病 为多 基因 致病，一 系列基 因影 响抗 原呈 递、趋化性 或 B 细胞和 T 细胞 信号 传导 等过程，导 致这类 人群更 容易患 上自 身免疫 类疾病。基因 突变 可以造 成患者 免疫失调的 倾向，但 环境 因素 是 诱导发 病的 重要 环节；外 来 抗原会 造成 错误 的免 疫激 活，如 部分微 生物 或外源 性物质 与人细 胞或 细胞外 成分拥 有相同 或类 似的抗 原表位（分子模拟），或者 人体 的抗 原 递呈细 胞（APC）将 自身 抗原隐 蔽表 位提 呈给 机体 自身反应性淋 巴细 胞克 隆（表位 扩展），诱发 自身 免疫 类疾 病。复 杂的 发生 机制 为自 免疾病的治疗 带来 了诸 多挑 战。图2：基因突变 可以造成患 者免 疫失调的倾向 图3：外来抗原会造成错误 的免 疫激活，诱发自免类 疾病 资料来源：Human autoimmune diseases:a comprehensive update、开源证券研究所 资料 来源：Human autoimmune diseases:a comprehensive update、开源证券研究所 行业深度报告 请 务必参 阅正文 后面的 信息披 露和法 律声明 6/29 1.2、自 免类 疾病 种 类繁 多，患 者基 数相对 较大 目前已 发现 的自 免类 疾病 共有 100 余 种，根 据是 否有 器官选 择性 分为 两大 类：（1）系 统性自 免类 疾病：没有特 定的细 胞靶 向类型，以全 身多器 官或 多组织 受累为 主要特点，包 括类 风湿 性关 节炎（RA）、幼年 特发 性关 节炎（JIA）与系 统性 红斑 狼疮（SLE）等；（2）器 官特 异性 自免 类疾病：只 有一 个组 织或 器官受 累，包括 银屑 病（PS）、炎症性肠 炎（IBD）、IgA 肾 病、多发 性硬 化（MS）、重症 肌无力（MG）、I 型糖尿 病 等。表2：根据是否有器官选择 性，自免类疾病分为系统 性和 器官特异性两大类 分类 适 应症 简称 症状 系统性自免类疾病 类风湿性关节炎 RA 以广泛的、持续存在的关节滑膜炎及对称性、破坏性的关节病为特征，可以导致关节畸形及功能丧失的系统性疾病。幼年特发性关节炎 JIA 小儿时期一种常见的结缔组织病，关节炎，发热，皮疹，淋 巴结肿大，脾肿大和虹膜睫状体炎为其典型症状。系统性红斑狼疮 SLE 一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。器官特异性自免类疾病 银屑病 PS 一种慢性，复发性皮肤病，可 导致皮肤表面有一个或多个有银色鳞片的凸起的红色斑块，斑块与正常皮肤之间有明显的边界。炎症性肠炎 IBD 累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）和未定型结肠炎（IC）。IgA 肾病/肾小球系膜区存在 IgA 沉积或以 IgA 为 主的免疫沉积物，经常伴有 C3 和 IgG，与不同严重程度的系膜增生性肾小球肾炎。多发性硬化 MS 一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，常见症状包括视觉和动眼神经异常、感觉异常、无力、痉挛、泌尿功能障碍以及轻微的认知症状。重症肌无力 MG 由乙酰胆碱受体受自身免疫攻击引起的间歇性肌肉无力和易疲劳的神经病理性疾病。资料来源：Autoimmune disease:why and where it occurs、默沙东诊疗手册、开源证券研究所 图4：自身免疫系统错误攻 击人 体不同的组织部位，诱发 不同种类的自免类疾 病 资料来源：Human autoimmune diseases:a comprehensive update 行业深度报告 请 务必参 阅正文 后面的 信息披 露和法 律声明 7/29 全球与中国自免类患 者基 数较大，PS、RA、AS、SLE 等几类自免疾病 影响 最为广泛。银屑病、类 风湿性 关节炎、强制 性脊柱 炎与 系统性 红斑狼 疮发病 率高、病情凶险 且容 易反 复发 作，是影响 最为 广泛 的几 大自 免类疾 病。根 据 Frost&Sullivan数 据，预 计 2023 年这 4 类 自 免 疾 病 预 计 患 者 基 数 最 大，全 球 患 者 人 数 分 别 达1.37/0.41/0.33/0.08 亿 人，中国患 者人 数分 别 为 669/608/395/100 万人。针对 患 者基数较大的 适应 症领 域布 局的 药品预 计将 有更 大的 成长 潜力。图5：预计 2023 年 PS、RA、AS、SLE 等几类自免疾病 患 者基数相对较大（百万 人）数据 来源：Frost&Sullivan、开源证券研究所 2、自免类 药物：大单品频出，白介素 与 JAK 成 为 新一代靶点 传 统抗 炎类 药物 治标 不治本，靶 向类 药物 逐渐 成为更 优选 择。自免类疾病的传统治疗 用药 主要 是一 些抗 炎类药 物，包括 抗风 湿类 药物（DMARDs）、非甾 体 抗炎药（NSAIDs）、皮 质类 固醇等，虽然 抗炎 效 果好 但治标 不 治本，停 药后 容 易复发。近些 年来，靶向 类药物 逐渐成 为了治 疗自 免类疾 病的更 优选择。其中，生 物靶向 药物主要包 括靶 向 TNF-抗体以及靶 向白 介素 抗体，通 过结合 炎症 通路 中的 相关 免疫 因子或相 关受 体降 低炎 症反 应和免 疫细 胞的 活性；小 分子靶 向药 物主 要包 括 JAK 抑制剂与 TYK2 抑 制剂，在 重 症以及 耐药 患者 中具 有更 好的临 床疗 效。0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0 120.0 140.0 160.0狼疮性肾炎炎症性肠炎系统性红斑狼疮强直性脊柱炎类风湿性关节炎银屑病全球 中国行业深度报告 请 务必参 阅正文 后面的 信息披 露和法 律声明 8/29 表3：传统抗炎类药物治标 不治 本，靶 向类药物逐渐 成为 更优选择 治 疗自免类 疾病药 物 具 体分类 机理 特点 具 体例子 传统抗炎类药物 抗风湿类药物（DMARDs）抑制影响白细胞增殖的 DNA 合成酶，进而实现免疫抑制 起效慢，长期用药可有效控制症状，疗效稳定 甲氨蝶呤，来氟米特，柳氮磺吡啶等 非甾体抗炎药（NSAIDs）降低前列腺素，减轻炎症 起效明显，副作用小于皮质类固醇，但治标不治本 阿司匹林、布洛芬等 皮质类固醇 阻止引起炎症的分子的释放，减轻身体产生的免疫反应 起效快速、具有强大的抗炎作用，但停药后会复发 甲泼尼龙、地塞米松等 生物靶向药物 靶向 TNF-抗体 通过结合 TNF-阻止其与受体的结合，进而降低炎症反应和免疫细胞的活性 副作用小，可有效治疗强直性脊柱炎与类风湿性关节炎；主要针对重症或耐药患者 阿达木单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗等 靶向白介素抗体 通过结合免疫信号通路中的白介素，降低免疫反应和免疫细胞的活性 白介素种类众多，针对不同疾病可设计靶向不同白介素的抗体；主要针对重症或耐药患者 IL-4 抗体、IL-17 抗体、IL-12 抗体、IL-23抗体等 小分子靶向药物 JAK 抑 制剂 抑制 JAK 激 酶，阻断 JAK/STAT通路，发挥免疫调节作用 对耐药的病人有非常好的疗效，但临床应用中易引起严重感染、恶性肿瘤和血栓等严重副作用，已被FDA 给 予了黑框警告 巴瑞替尼、托法替布、芦可替尼等 TYK2 抑制剂 TYK2 也是 JAK 家族成员，抑制其通路可阻断由其介导的细胞信号及免疫反应 泛 JAK 抑 制剂具有较大的安全性风险，TYK2 抑制剂可以在保证疗效的基础上避开安全性问题 氘可来昔替尼等 资料来源：荃信生物招股书、Frost&Sullivan、开源证券研究所 2.1、国 内自 免类药 物市 场快速 扩容，生物 制剂 渗透率 将不 断提升 中国自免类疾病药物市场 远小于全球，预计将迎来 高速发展期。根据 Frost&Sullivan 数据，预计 2030 年全球/中国 自免 类疾 病药 物将分 别达 到 1767/199 亿 美元，2022-2030 CAGR 达 3.7%/27.2%；现阶 段中 国自 免类 疾病药 品市 场规 模远 小于 全球，随 着国内 患者 对自免 类疾病 的重视 程度 与支付 能力逐 渐提升，以 及国产 靶向类 药物陆续获 批上 市，中国 自免 类 疾病药 品市 场预 计将 迎来 高速发 展期。按 适应 症领 域 看，国内各 自免 类适 应症 药品 规模前 三分 别为 类风 湿性 关节炎、强 直性 脊柱 炎与 银屑病，2023 年市 场规 模预 计分 别 为 31/21/19 亿 美元。图6：全球自免类疾病药物 市场 预计稳健增长（亿美 元）图7：中国自免类疾病药物 市场 预计快速增长（亿美 元）数据来源：Frost&Sullivan、开源证券研究所 数据 来源：Frost&Sullivan、开源证券研究所 0%2%4%6%8%0500100015002000201820192020202120222023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E生物制剂 小分子药物 总yoy-10%0%10%20%30%40%50%60%70%050100150200250201820192020202120222023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E生物制剂 小分子药物 总yoy行业深度报告 请 务必参 阅正文 后面的 信息披 露和法 律声明 9/29 图8：预计 2023 年 RA、AS 与 PS 的市场规模国内前三（亿美元）数据 来源：Frost&Sullivan、开源证券研究所 生 物试 剂将 成为治 疗自 免类 疾病 的主 流，中 国现 阶段 渗透 率仍 较低。凭借疗 效好、安全 性高、重症 及耐药 患者起 效明 显等诸 多优势，生物 试剂 逐渐成 为自免 类疾病的主 流治 疗方 式。根据 Frost&Sullivan 数据，2022 年 全球/中 国生 物试 剂的 渗透率分别 为 72.8%/41.9%，预计 2030 年将 提升 至 82.1%/69.3%；现阶 段全 球生 物试剂渗 透率已 处于 较高水 平，中 国渗透 率仍 较低，拥有较 大的提 升空 间。由 于国内 生物靶向药 的上 市时 间不 同，各 适应症 生物 试剂 的渗 透率 提升节 奏也 略有 差异，预计 2023年银屑病（46.9%）、系 统 性红斑狼疮（37.5%）与狼 疮性肾炎（34.4%）生 物制 剂渗透率相 对较 高。图9：2018 年后 生物试剂的市场 渗透率预计逐年提升 图10：国内各自免适应症生 物试 剂 渗透率提升节奏不同 数据来源：Frost&Sullivan、开源证券研究所 数据 来源：Frost&Sullivan、开源证券研究所 2.2、TNF-、白介素、JAK 的 异常 表达是 自免 类疾病 发生 的重要 因素 肿瘤坏 死因 子（TNF-）是一种 对多 种细 胞类 型具 有多效 性的 细胞 因子，已被确定为 炎症 反应 的主 要调 节因子。在 结构 上，TNF-是一 种由 157 个 氨基 酸 组成的同型三 聚体 蛋白，主 要由 活化的 巨噬 细胞、T 淋巴 细胞和 自然 杀伤 细胞 产生。TNF-主要与 两类 受体 结合，其一 是在人 体所 有组 织中 表达 的 TNFR1，激活 后会 触发 NF-B通路 与 MAPKs 通路，诱导 炎症以 及细 胞增 殖相 关基 因的表 达；其 二是 在免疫 细胞 中表达 的 TNFR2，主 要与 组 织再生、细胞 增殖和 细胞 存活等 相关。TNF-是 Th1 信号通路关 键的 细胞 因子，也 参与 Th17 信 号通路 的传 导，其异 常表 达是 一些 炎症 和自身免疫性 疾病 的发 病的 重要 因素。目前 已有 多款 靶向 TNF-的药物获批 上市，用于治疗自免 类疾 病。0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0狼疮性肾炎系统性红斑狼疮炎症性肠病银屑病强直性脊柱炎类风湿性关节炎小分子药物 生物制剂0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%全球 中国0%20%40%60%80%狼疮性肾炎 系统性红斑狼疮炎症性肠病 银屑病强直性脊柱炎 类风湿性关节炎行业深度报告 请 务必参 阅正文 后面的 信息披 露和法 律声明 10/29 图11：TNF-主要与两类受体结 合，开启下游通路传 导 图12：TNF-异常表达是自免类 疾病发病的重要因素 资料来源：TNF receptor 2 pathway:drug target for autoimmune diseases 资料 来源：百普赛斯官网 白细胞 介素-6(IL-6)是一种由 184 个 氨基 酸组 成的 糖肽，于 1986 年被 确定 为 一种 B 细 胞刺 激因 子，可促 进效应 B 细 胞向 产生 抗体 的细胞 分化。单 核细 胞和 巨噬 细胞是 IL-6 的主要产生 细胞，T 细 胞、B 细胞 等经 刺 激也可 以产 生 IL-6。作为 多种造血细胞 的生 长因 子，IL-6 的失调会 启动 并持 续造 成组 织损伤；急性 期反 应主 要 由 IL-6诱导发 生，IL-6 水平升高 也是发 生细 胞因 子风 暴的 标志之 一。IL-6 主要通过 三种 不同 的信号 转导方 式发挥 其作 用：（1）经典 信号通 路：仅限于 几种细 胞类型，主 要通过 IL-6 结合 IL-6R，并与 gp130 形成 复合 物；（2）反 式信号 通路：在所 有表 达 gp130的细胞 中，IL-6 都可以驱 动反式 信号 传导，推 动促 炎反应 的发 展；（3）反式 提呈：IL-6 结合树突 状细 胞上 IL-6R 后 被提 呈给在 表面 表 达 gp130 的 T 细胞，启 动 T 细胞内部的 传 导 过程。现 阶段 已有多 款 与 IL-6 或 IL-6R 结合的 抗体 获批 上市，用 于治 疗多种自 免类 疾病。图13：IL-6 主要通过三种不同的 信号转导方式发挥其 作用 资料来源：Interleukin-6:A Masterplayer in the Cytokine Network、开源证券研究所 白细胞介素-12（IL-12）与 白细胞介素-23（IL-23）由 活化的树突状细胞与巨 噬细胞分 泌，是 具前 炎症 反 应活性 的细 胞因 子。其 中 IL-12 可以刺激原 始 T 细 胞分化为 Th1 细胞，开启 Th1 型 炎症反 应，分泌 IFN-与 TNF 等促炎 因子；IL-23 能够促进 Th17 细 胞的 存活 和扩 增，产 生 IL-17A、IL-17F、IL-22 等促炎因 子，引发 特 定部位的炎 症反 应。IL-12 与 IL-23 共享 p40 亚 基，乌司 奴单抗 是全 球首 个获 批上 市的靶向 p40 亚基 全人 源单 抗，可 同时阻 断由 IL-12 与 IL-23 介导的 Th1 与 Th17 炎 症通 路，具有良 好的 临床 疗效。行业深度报告 请 务必参 阅正文 后面的 信息披 露和法 律声明 11/29 图14：IL-12 与 IL-23 共享 p40 亚基 图15：IL-12 与 IL-23 可分别介导 Th1 与 Th17 炎症通路 资料来源：IL-12 and IL-23 cytokines:from discovery to targeted therapies for immune-mediated inflammatory diseases 资料 来源：丁香园官网 白细胞 介素-17（IL-17）分子是 由 Th17 细胞 产生 的 促炎细 胞因 子，主要 成员 包括 IL-17A 和 IL-17F 等 6 种。当 IL-17 与受体 结合 后，可 以激 活下 游的 ACT1、NF-B相关通 路，并 诱导 TNF 受体相关 因 子 6（TRAF6）激活，进 而导 致编 码 IL-6 和 IL-8基因转 录增 加；该信 号通 路与 TNF 通路一 般会 产生 协同作 用。IL-17 介导 的 IL-6 和IL-8 从间质细胞 释放，导 致急性 期反 应(由 IL-6 引起)以及 中性 粒细 胞在 血液 和组织中的积 累(由 IL-8 引起)，引发一 系列 炎症 反应；同 时，IL-17 也会对 软骨 细胞 和成骨细胞基 质生 成产 生抑 制作 用，导 致关 节损 伤和 组织 修复缺 陷。图16：IL-17 可以激活下游的 ACT1、NF-B 相关通路 图17：IL-17 介导 IL-6 和 IL-8 释放引发炎症反应 资料来源：Targeting IL17 and TH17 cells in chronic inflammation 资料来源：Targeting IL17 and TH17 cells in chronic inflammation JAK 是一类 重要 的非 受体 酪氨酸 激酶 家族，包括 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 四种亚型，上 游为 各类 细胞 因 子的膜 表面 受体，下 游为 信 号传导 及转 录激 活蛋 白（STAT）。细胞因 子与 膜外 受体 结合 后，诱 发 JAK 激酶以 及下 游的 STAT 分子 磷酸 化，后者 进入 细胞核 后作 为转录 因子复 合物的 一部 分控制 细胞基 因的转 录，进而影 响细胞 的生物学功 能；JAK-STAT 通 路主要 由各 种细 胞因 子调 控，过 度激 活将引 发自 免类 疾 病。不同 的 JAK 家族 成员 能够 传导不 同 的 STAT 通 路，其 中 JAK1 与 JAK3 与多 种自身免疫 疾病 密切 相关，JAK2 与血液系 统的 疾病 密切 相关；JAK1 是 唯一 可以 与其它3 种 JAK 形成异 二聚 体的 亚型，其功 能障 碍可 导致 严重的 炎症、自 免类 疾病。由 于泛 JAK 抑制 剂为 较广 谱的 免疫抑 制剂，上市 的几 款 产品均 被 FDA 加上 黑框 警 告，存在一定 的安 全性 隐患；JAK1 抑制剂具 有更 好的特 异性与 选择 性，未来 将拥 有更好的发展 潜力。行业深度报告 请 务必参 阅正文 后面的 信息披 露和法 律声明 12/29 图18：JAK-STAT 通路主要由各 种细胞因子调控，过 度激 活 后将引发自免类疾 病 资料来源：JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases 2.3、靶 向自 免药物 研发 方兴未 艾，已诞生 多款 大单品 靶 向自 免药 物研 发持 续 高景 气态势，靶点 布局 呈现明 显代 际。我们将已上市的靶向类 自免 药物 按靶 点与 获批时 间进 行了 梳理。2010 年之 前，全球 范围 内仅 有 约 10个自免 类靶 向药 物获 批上 市，其中 有 5 个以 TNF-作为靶 点。2011-2020 年，靶向自免药物 研发 热度 持续 增加，获批 上市 药品 数量 呈现 井喷态 势；白介 素与 JAK 逐渐 替代 TNF-，成为新 一代 自 免药品 布局 的热 门靶 点。2021 年 至今，有 多款 JAK 抑制剂集中获 批上 市，自免 药物 领域延 续高 景气 发展 态势。图19：靶向自免药物研发持 续高 景气态势，靶点布局 呈现 明显代际 资料来源：Insight、开源证券研究所 行业深度报告 请 务必参 阅正文 后面的 信息披 露和法 律声明 13/29 自免类药物领域大单 品频 出，白介素靶点 整体成长 性更高。2022 年自 免药 物 全球销 售 top3 分别 为阿 达木 单抗（TNF-）、乌司 奴单 抗（IL-12/IL-23）与奥 瑞 珠单抗（CD20），销售 额达 216.0/120.9/63.3 亿美 元。TNF-靶向药 物上 市时 间早、适应症覆盖面 广，已诞 生了 多款 大 单品，2022 年 销售 额排 名前 10 的 自免 类药 物中 有 4 个为TNF-靶向药物（阿 达木 单抗、依那 西普、戈利 木 单抗、英夫 利西 单抗）。从 成长性角 度 看，白 介 素 靶 点 药 物 同 比 增 速 更 快，瑞 莎 珠 单 抗（IL-23A）与 乌 司 奴 单 抗（IL-12/IL-23）2022 年销 售额同 比增 长 达 75.74%与 32.36%，具 有较 好 的发 展潜 力。表4：自免类药物领域大单 品频 出，白介素靶点整体 成长 性更高 药品 靶点 企业 最 早上市 时间 境 外部分获 批适应 症 国 内部分获 批适应 症 2022 年销 售额（亿美元）同 比增速 阿达木单抗 TNF-艾伯维 2002.12 PS、IBD、RA、AS、JIA、CD AS、CD、RA 215.97 1.78%乌司奴单抗 IL-12/IL-23 强生/三菱制药 2009.01 PsA、IBD、CD、PS CD、PS 120.90 32.36%奥瑞珠单抗 CD20 罗氏/Biogen 2017.03 MS/63.33 14.64%维得利珠单抗 Integrin 47 武田 2014.05 IBD、CD、贮袋炎 IBD、CD 53.66 13.51%瑞莎珠单抗 IL-23A 艾伯维/BI 2019.03 PsA、CD、PS/51.65 75.74%依那西普 TNF-安进/辉瑞/武田 1998.11 PsA、AS、PS、RA、JIA RA、AS 51.20-9.38%司库奇尤单抗 IL-17A 诺华 2014.12 PsA
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