20231227_国联证券_抗体偶联药物行业报告：ADC频频出海兑现聚焦BIC、FIC或差异化优势产品_47页.pdf

证 券研究 报告 2023 年12 月27 日分析师：郑薇SAC：S0590521070002抗 体 偶联 药物行 业报告 ADC 频 频 出 海 兑 现，聚焦BIC、FIC 或差 异化 优势产 品投资要点：ADC 频 频 出 海 兑 现，聚 焦BIC、FIC 或 差 异 化 优 势 产 品 ADC 药 物 具 备替代传统 化疗的 潜力，市场空 间广阔。ADC 将精准靶向 的单克 隆抗体 同具备 细胞杀 伤毒性 的小分 子药物 结合在 一起从 而兼具 有效性 和靶 向 性，单 药形 式 主要 应 用于 肿 瘤领 域 末线 治 疗，能 够克 服 传统 化 疗和 靶 向治 疗 局限 性。自2019 年Polivy 获 批 以来，ADC 创 新时 代正 式 开启，近年 来共10项ADC 药 物获 批，当 前全 球 一共15 款ADC 药物获FDA 批准上市，弗若 斯特沙 利文预 计2023-2030 年全球ADC 药 物市 场规模 将从114 亿美元增 长至647 亿 美元，CAGR 达28.1%。ADC 拥 有 良 好的匹配度 和协同 性，MNC 具备license in 动 力。ADC 作为潜力 品种，单药通 常定位 于肿瘤 末线治 疗，联 合PD-1 免疫抑制 剂则有 望提升为 一 线疗 法，在 多 个适 应 症领 域 具备 较 大的 应 用潜 力。对 于 海外 大 药企 而 言，ADC 产品 与其 自身 管 线布 局 战略 契 合度 较 高，能 够填 补 产品 组 合空 缺，通过license in 可 以 很大 程度上 节省自 身时间 成本，从而以 较低投 入博取 未来广 阔的市 场空间。关 注 国内拥 有BIC、FIC 或 差异 化优势 产品的 企业。BIC产品：中国ADC 产 品具 备BIC 潜力的公 司包括 迈威生 物（Nectin-4 ADC 9MW2821，全球 进度前 二）、翰森制 药（B7-H3 ADC HS-20093，全球进度 前 二）、乐普生 物（EGFR ADC MRG003，全球 进度 前 二）、基石 药 业（ROR1 ADC CS5001，全球 进度前 三）等，其中 翰森制 药HS-20093 与2023年12 月与GSK 达成合 作协议，预计 剩余几 家公司 的核心ADC 产 品在2024 年同样有 机会实 现授权 出海。FIC 产 品：CLDN18.2 ADC 全 球 开 发进 度领先。其中 康诺亚/乐普生物 授权给 阿斯利 康的“First-in-Class”产品CMG901 作为全 球首创，石药 集团的SYSA1801 开 发 进度 仅 次于CMG901，同 时表现 出了较 好的安 全性，未来也 有望成 为“Best-in-Class”产品。EFGR/HER3 双靶ADC 领 域，百利天 恒的BL-B01D1 作 为全 球首款 EGFR/HER3 双抗ADC 产品，近期 与BMS 达成 了重磅 合作，8 亿美 元首付 款 打破 了国产ADC 对 外授 权金额 的记录。差 异 化优势 产品：以HER2（携载DXd 类毒素）、TROP-2 和B7H3 为靶点 的ADC 药物未来有 望突破 泛瘤种 领域，是海外 药企丰 富和补 全现有 抗肿瘤 药物 管 线的重 要拼图。拥有 此类ADC 产品、在2024 年有望实 现授权 出海的 药企主 要有恒 瑞医药（SHR-A1811：携 载DXd 类TOP-1 抑制剂 毒素的HER2 ADC，潜在“Me-better”产品；SHR-A2009：HER3 ADC；SHR-A1921：TROP-2 ADC）等。YWCXxOnQtQnMrPsRrMoRnM6M8Q8OoMmMnPtQfQqRnPlOsQvN6MnNxPNZnQyRxNtRuN目录ADC 药 物：兼 具小分 子药有 效性和 抗体药 靶向性ADC 研 发 如 火 如荼，近年大 额授权 频出第二部分ADC 行 业 重 点 公司第一部分第三部分ADC 药物：兼具小分子 药有 效 性和 抗 体药 靶 向性ADC 精准制导的生物导弹 定义：抗体 偶联药 物（Antibody-drug conjugate，ADC）是由靶 向特异 性抗原 的单克 隆抗体 与小分 子细胞 毒性药 物通过 连接子 链接而 成的新型生物 药物，兼 具传统小 分子化 疗 的强大杀 伤效应 及 抗体药物 的肿瘤 靶 向性。组成：ADC 由靶向抗体、载荷 药物（Payload）和 连接子（Linker）三部分 组成。理想的ADC 药 物在 血液循 环中保 持稳定，精准 到达治 疗目标，并 最终在 目 标附近（例如癌 细 胞）释放 载荷药 物。作 用 机制：1）ADC 的mAb 识别并结 合靶肿 瘤细胞 上存在 的细胞 表面抗 原；2）ADC 被癌细胞内 吞或内 化；3）通过不 可裂解 接头或 可裂解 接 头从单 克隆抗 体释放 的有效 细胞毒 素；4）有效载 荷与靶 点结合，通过 靶向DNA 或微管 导致细 胞凋亡 或死亡。ADC通用结构5ADC作用机理资料来源：Nature Antibody drug conjugate:the“biological missile”for targeted cancer therapy Zhiwen Fu，国 联 证 券 研究 所ADC优势显著，克服传统化疗和靶向治疗局限性 抗 体：要求 具有高 亲和力+最低免疫原 性。理 想的抗 体应与 目标抗 原结合，具有 高亲和 力，同 时具有 最低的 免疫原 性；所 用抗体 已由最 初的鼠 源 抗体发 展为人 源化抗 体，免 疫原性 大大降 低；所 用抗体 多为免 疫球蛋 白G（IgG）抗体，IgG1 是ADC 常用的亚型，因为 其在血 清中含 量最多。Linker:稳定 性至 关 重要。Linker 的加 入不 应诱 导聚 集，并且 需要 确保 可 接 受的PK 特性，同 时 限制 有效 载荷 在 血 浆中 的过 早释 放（稳定 性），并 使 活性分 子在靶 向作用 位点有 效释放。Linker 分为两类：不可 切割型 和可切 割型。不可切 割型相 连的药 物因为 释放的 分解代 谢产物 通透性较差，通 常不能 发 挥旁观者 效应。目 前的研究 主要集 中 在可切割 的连接 子。Payload:毒 性 和数 量是关 键有效。Payload 可能 在癌细 胞死亡 和降解 后逃逸，也可 能从胞 浆中透 膜而出。这种 释放的 后果可 能是有 益的（旁观 者 效应），也 可 能是 有 害的，导致 全 身毒 性。细 胞 内有 效Payload 的数 量 由每 个 细胞 表 面抗 原 的数 量、每 个ADC 的药 物有 效 载荷 分 子的 数量（DAR）以及 抗原返 回细胞 表面所 需的时 间决定。6ADC药物的优势治疗窗口宽 与传统化疗相比，ADC药物对靶点的准确识别性及非癌细胞不受影响性，极 大 提高 了 药 效并 减 少 了 毒副 作 用，因 而 具 有 更广 的 治 疗窗 口疗效更强 与单抗相比，ADC可能具有更强的疗效，ADC通过高效的有效载荷和旁 观 者 效 应发 挥 抗 肿瘤 作 用，可能 解 决 肿瘤 中 的 低 水平 或 异 质性 抗 原表达靶向选择多 与单抗不同，ADC不要求靶向抗原具有生物学效应，提供更多选择靶点的可能性ADC药物的治疗窗口资 料 来 源：科伦博 泰招股 书，Cancer Cell The therapeutic window of antibody drug conjugates:A dogma in need of revision Raffaele Colombo，国 联 证 券研究 所ADC技术平台不断进阶，疗效及安全性陆续优化 第一代ADC：效 力并不 优于化 疗药物，同时 具备免 疫原性 问题，此后将 更有效 的payload 和人源 化抗体 联合使 用大大 提高了 疗效和 安全性。第二代ADC：IgG1 更适 用于生 物偶联，细胞 毒素药 物有效 性增强，linker 的升 级改造 能够更 好实现 血浆稳 定性和 均匀的DAR 分 布。临床 疗 效和安全性 得到提 升，但脱靶 毒性导 致 治疗窗口 不足仍 待 解决。第三代ADC：以polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin、fam-trastuzumab deruxtecan 等为代表，引入 位点特 异性偶 联技术，产生 了具有一致DAR 和毒性的均 质ADC，显示出 更低的 脱靶毒 性和更 好的药 代动力 学效率，稳定 性更好。7第一代ADC 第二代ADC 第三代ADC抗体 鼠源或嵌 合人源 化抗体 人源化抗 体 全人源化 抗体或 抗体片 段连接子 不稳定 稳定性提升，可裂解和不 可裂解linkers;在体内循 环保持 稳定；精 确控制药 物释放 到肿瘤部位有效载荷低毒性，包括 calicheamicin,duocarmycin 及doxorubicin中毒性，例如auristatins 及mytansinoids高毒性，例如PBDs、tubulysin,新型payloads 如免疫调节剂结合方式 随机赖氨 酸随机赖氨 酸还原 链间 半胱 氨 酸位点特异 性结合DAR 不可控(08)48 24代表性药 物Gemtuzumab ozogamicin 和 inotuzumabozogamicinBrentuximab vedotin 和adotrastuzumabemtansinePolatuzumab vedotin、enfortumab vedotin 和fam-trastuzumab deruxtecan优点特定目标 提高了靶 向能力 在低抗原 的癌细 胞中具 有 更高的效 力在一定程 度上增 加治疗 窗 口 更强大的 有效载 荷 DAR 优化，稳定性及PK/PD 随之优化缺点异质性、高免疫 原性 异质性 有效载荷 毒性更 强缺乏疗效 快速清除高DAR 少量脱靶 毒性治疗指数 狭窄 脱靶毒性，如过 早药物 损 失 不同物种 的代谢 可能不 同脱靶毒性，如过 早药物 损 失 耐药性 耐药性资料来源：Nature Antibody drug conjugate:the“biological missile”for targeted cancer therapy Zhiwen Fu，国 联 证 券 研究 所ADC药物开发进展复 盘 发 展 历 史，ADC 有 望 替 代 传 统 化 疗8ADC发展历史资料来源：Nature Antibody drug conjugate:the“biological missile”for targeted cancer therapy Zhiwen Fu，国 联 证 券 研究 所 为弥补单 克隆抗 体 和化疗药 物的不 足，1967 年正式出 现 了“ADC”这一概 念。单克 隆抗体 能 够精确靶 向肿瘤 表 面抗原，但杀伤 效 果不足；化 疗 药物对 癌细胞 致死率 高，但 会导致 正常细 胞受到 影响。ADC 药 物能 够同时 实现精 确靶向 和高有 效性，显著改 善治疗 窗口。ADC 引 领 癌 症靶向治疗 新时代，未来 有望替 代传统 化疗。2000 年，FDA 首次批 准ADC 药物Mylotarg 用于成 人急性 髓系白 血病，此后多 种ADC 药 物 陆 续获 批用于 治疗晚 期血液 瘤或实 体瘤，未来发 展潜力 较大。全球范围ADC 药 物 陆 续 上 市，引 领 创 新 时 代9全球ADC 药 物 获 批 上市情况药物 商品 名 公司 靶标 细胞毒素 DAR 值 适应症 美国上市 时间Mylotarg Pfizer CD33 Calicheamicin 2-3 CD33 阳性的AML 2000.5Adcetris Seagen/Takeda CD30 MMAE 4 霍奇金淋 巴瘤 2011.8Kadcyla Roche HER2 DM1 3.5 HER2 阳性乳腺癌 2013.2Besponsa Pfizer CD22 Calicheamicin 5-7 急性淋巴 细胞白 血病 2017.8Lumoxiti AstraZeneca CD22 PE38 未知 毛细胞白 血病 2018.9Polivy Roche CD79B MMAE 3.5 弥漫大B 细胞淋巴瘤 2019.6Padcev Seagen Nectin-4 MMAE 3.8 尿路上皮 癌 2019.12EnhertuAstraZeneca/Daichi SankyoHER2 DXd 7-8 HER2 阳性乳腺癌 2019.12Trodelvy Immunomedics Trop-2 SN-38 7.6 三阴乳腺 癌 2020.4Blenrep GSK BCMA MMAF 4 复发性或 难治性 多发性 骨 髓瘤 2020.8Akalux Rakuten Medical EGFR IRDye700DX 1.3-3.8 头颈癌2020.9（日本）Zynlona ADC therapeutics CD19 PBD dimer 2.3 弥漫大B 细胞淋巴瘤 2021.4爱地希（RC-48）RemeGen（荣昌生物）HER2 MMAE 4 尿路上皮癌/转移性 胃癌2021.6（中国）Tivdak Genmab/Seagen TF MMAE 4 宫颈癌 2021.9Elahere ImmunoGen/华东医药 FR DM4 3.4 卵巢癌 2022.11 截至2023 年底，全 球一 共15 款ADC 药 物 获FDA 批 准 上市。其中HER2 靶点 开发 管 线最 多，细 胞 毒素 则 主要 采 用MMAE 类化 合物，自2019 年Polivy 获批以来，ADC 创新时代 正式开 启，近 年来共10 项ADC 药物获批。资 料 来 源：医药魔 方，Nature Antibody drug conjugate:the“biological missile”for targeted cancer therapy Zhiwen Fu，国 联 证 券 研究所中国ADC 主 要 参 与 者 仍 以 海 外Big Pharma为主10 2020年Kadcyla 获 批 正式开 启了中 国ADC 药 物 上市元 年，目 前已有7 款ADC 上 市 药物，主要 参与者 以海外big pharma 为 主。中国ADC 药物 上 市时 间 较短，截至23 年12月底共7 个ADC 药物获NMPA 上市，2023 年2 月跨 国 巨头 第 一三 共/阿斯 利康 的重 磅Her2 ADC药物 德曲妥珠 单 抗已获NMPA 批 准上 市。此 外，目 前仅有1 个Her2 ADC 药 物（维迪西 妥单抗）来自 国产企 业荣昌 生物。国内ADC 药 物 获 批 上市情况药物名 商品名 企业 靶点 获批 适应 症 中国获批 时间德曲 妥珠 单抗 Enhertu第一三共/阿斯利康Her2适用于治疗既往接受过一 种或多 种抗HER2 治疗方案的不可 切除或 转移性HER2 阳性乳腺癌 成人患 者2023 年2 月维泊妥珠 单抗 Polivy 罗氏 CD79b联合利妥 昔单抗、环磷 酰 胺、多柔 比星和 泼尼松，适用于治 疗既往 未经治 疗 的弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者；联合苯达 莫司汀 和利妥 昔 单抗，用 于不适 合接受 造 血干细胞 移植的 复发或 难 治性DLBCL（R/R DLBCL）成人患者2023 年1 月戈沙妥珠 单抗 Trodelvy 吉利德 Trop-2适用于治 疗接受 过至少 两 种或多种 全身疗 法（其 中 至少一种 用于转 移性疾 病）的不可 切除 的局 部 晚期 或 转 移性 三阴 性乳 腺 癌成 人 患 者2022 年6 月奥加伊妥 珠单抗 Besponsa 辉瑞 CD22复发性或难治性前体B 细胞 急 性淋 巴 细胞 性 白血 病 成人 患 者2021 年12 月维迪西妥 单抗 爱地希 荣昌生物 HER2适用于至少接受过2 种系 统 化疗 的HER2 过表达局部晚期或转 移性胃 癌（包 括胃 食管结合部 腺癌）患者的 治 疗2021 年6 月维布妥昔 单抗 Adcetris 武田制药 CD30适用于治疗CD30 阳性的复发或难治性系 统性间 变性大 细胞淋 巴瘤（sALCL）和复发或难治性经典型霍奇 金淋巴 瘤（cHL）2020 年5 月恩美曲妥 珠单抗 Kadcyla 罗氏 HER2单药治疗 接受了 紫杉烷 类 联合曲妥 珠单抗 为基础 的 新辅助治 疗后仍 残存侵 袭 性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助 治疗;单药治疗 接受了紫杉烷类 和曲妥 珠单抗 治疗的 HER2 阳性、不可切除局部晚期或转移性乳 腺癌患 者2020 年1 月资 料来源：医药 魔方，国联证 券研究 所ADC市场潜力大，全球市场超百亿美元资 料来源：科伦 博泰招 股书，弗若斯 特沙利 文，国 联证券 研究所11 ADC 药 物 因 自身优势显 著，市 场潜力 较大，预计2030 年全 球范围 内将达 到647 亿美元。ADC 较传统 化学药 物疗效 更高、副作用 更小，预计2023-2030 年市场 规模将 从114 亿美 元增长 至647 亿美元，CAGR 达28.1%。中国ADC 发 展 迅速，市 场规模 持续扩 大。自 国家药 监局批 准首款ADC 药物Kadcyla 上 市后，中国ADC 市场规模开 始增长，预计2023-2030年 市 场规模 将从21 亿元 增长至662 亿元，CARG 达63.7%。2017-2030E 全球ADC 药 物 市 场规模（亿美元）2020E-2030E 中国ADC 药 物 市 场规模（亿元）16 202841557911414218723831541252864701503004506007502017201820192020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E2 4 821438515926439353166201503004506007502020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030EADC 研发如火如荼，近 年大 额 授权 频 出ADC研发热度高企，靶点主要集中于Her2 和Trop213 ADC 药 物 近 年来研发热 度空前 提升，近年来 研发成 果陆续 兑现。全球2019/2020/2021 年批准 的ADC 药物分别达 到3/3/3 个，而2000-2018年18年仅有5 个ADC 药物获批，抗体偶 联形式 的药物 热门程 度大幅 提升。ADC 药 物 在 研靶点相对 集中,Trop2 和Her2 成为最热 靶点。全球来 看，截 至2023 年11 月28 日，全 球进入 临床阶 段的ADC 产品中，主要靶点 集 中在HER2 相关（包含HER2 与其他联用），其 次分别 为Trop2、EGFR、B7-H3 等。在 中国，截至2023 年11 月28 日，国内主 要靶点集中在HER2、Trop-2、CLDN18.2 等。全球ADC 药 物 靶 点 分布（个），截至11/28/2023 全球每年 获批ADC药物数量 中国ADC 药 物 靶 点 分布（个），截至11/28/2023 8246332221 212019 19020406080100HER2TROP2EGFRB7-H3Nectin-4CLDN18.2mucinc-MetHER3483716141110987015304560HER2TROP2CLDN18.2EGFRB7-H3c-MetNectin-4HER35T4资 料来源：医药 魔方，国联证 券研究 所1 1 1 13 3 31201120122013201420152016201720182019202020212022ADC大额授权频出，国产ADC 乘 风 出 海14转让方 时间 受让方 项目（靶 点）金额豪森药业2023-12GSKHS-20093（B7-H3）总交易金额17.1 亿美元，首付 款1.85 亿美元，里程 碑付款15.25 亿美元2023-10 HS-20089（B7-H4）总交易金额15.70 亿美元，首付款0.85 亿美元，里程 碑付款14.85 亿美元百利天恒 2023-12 Bristol-Myers Squibb BL-B01D1（EGFR/HER3）总交易金额84 亿美 元，首付 款8 亿美 元，里 程碑 付 款76 亿美元和铂医药 2023-12 Seagen HBM9033（MSLN）总交易金额11.03 亿美元，首付款0.53 亿美元，里程 碑付款10.50 亿美元恒瑞医药 2023-10 Merck KGaAHRS-1167（小 分 子）;SHR-A1904（CLDN18.2）总交易金额16.70 亿美元，首付款1.71 亿美元，里程 碑付款14.99 亿美元宜联生物 2023-10 BioNTech HER3 ADC（HER3）总交易金额10 亿美元，首付 款0.7 亿美元礼新医药2023-05 AstraZeneca LM-305（GPRC5D）总交易金额6 亿美 元，首付 款0.55 亿美 元，里 程 碑付 款5.45 亿美元2022-05 Turning Point Therapeutics LM-302（CLDN18.2）总交易金额10 亿美元，首付 款0.25 亿美元，里程 碑付款1.95 亿美元启德医药 2023-04 Pyramid Biosciences GQ1010（TROP2）总交易金额10.2 亿美元，首付 款0.2 亿美元，里程 碑付款10 亿美元映恩生物 2023-04 BioNTechDB-1303（HER2）;DB-1311（B7-H3）总交易金额16.7 亿美元，首付 款1.7 亿美元，里程 碑付款15 亿美元康诺亚 2023-02 AstraZeneca CMG901（CLDN18.2）总交易金额11.88 亿美元，首付款0.63 亿美元，里程 碑付款11.25 亿美元石药集团2023-02 Corbus Pharmaceuticals SYS6002（Nectin4）总交易金额6.93 亿美元，首付 款0.08 亿美元，里程 碑付款6.85 亿美元2022-07 Elevation Oncology SYSA1801（CLDN18.2）总交易金额11.95 亿美元，首付款0.27 亿美元，里程 碑付款11.68 亿美元信诺维 2023-01 AmMax 新一代ADC 总交易金额8.71 亿美元科伦博泰 生物2022-12 Merck&Co.六 项 临床前ADC；SKB410（Nectin4）总交易金额94.75 亿美元，首付款1.75 亿美元，里程 碑付款93 亿美元2022-07 Merck&Co.SKB315（CLDN18.2）总交易金额9.36 亿美元，首付 款0.35 亿美元，里程 碑付款9.01 亿美元2022-05 Merck&Co.SKB264（TROP2）总交易金额14.1 亿美元，首付 款0.47 亿美元，里程 碑付款13.63 亿美元荣昌生物 2021-08 Seagen 维 迪 西妥 单 抗（HER2）总交易金额26 亿美 元，首付 款2 亿美 元，里 程碑 付 款24 亿美元资 料来源：公司 公告，医药魔 方，国 联证券 研究所国产ADC 出 海 交 易 情况 国产ADC频繁license out，2021-2023 年 ADC 总 交 易 金额达364 亿美元，首付 款达20 亿美元。MNC 在ADC 领域频繁 交易，加速补 齐各适 应 症领域 的管线 缺口，未来FIC、BIC ADC 药 物 仍有较大 出海潜 力。Big pharma 加速布局，ADC 海 外 交 易 活 跃15转让方 受让方 时间 项目（靶 点）权益 金额第一三共默克 2023 年10 月patritumab deruxtecan（HER3）ifinatamab deruxtecan（B7-H3）raludotatug deruxtecan（CD-H6）在全球（日本除 外）共 同 开发和商业化权力最高总金额220 亿美元；40 亿美元 预付款+未来24 个月内15亿美元的持续付款，潜在 里程碑165 亿美元阿斯利康2020 年7 月 DS-1062(TROP2)在全球共 同开发 和商业 化 权利最高总金额60亿美元；10 亿美元 分期付 款+药物上市款项10 亿美元+潜 在里程 碑40亿美 元2019 年3 月 DS-8201(HER2)在全球共 同开发 和商业 化 权利最高总金额69 亿美元；13.5 亿美元 首付款+潜在里程碑55.5 亿美元LegochemBiosciences安进 2022 年12 月 多达5 个靶点 研发ADC 药物 研发、生 产与商 业化权 益 最高总金额12.5 亿美元MersanaTherapeutics默克 2022 年12 月 基于STING 激动剂的 免疫刺 激ADC临床前工 作、所 有临床 研 究工作、潜在的商 业化活 动最高总金额8.3 亿美元；0.3 亿美元 首付款+潜在里程碑8 亿美元+销 售分成GSK 2022 年8 月 XMT-2056(HER2)共同开发 和商业 化临床 前 在研疗法XMT-2056 的独家选择权最高总金额14.6 亿美元；1 亿首付 款+最高13.6 亿美元里程碑杨森 2022 年2 月 针对3 个靶点 联合开 发新型ADC 临床开发 和商业 化最高总金额10.4 亿美元；0.4 亿美元 首付款+潜在里程碑10 亿美元卫材 BMS 2021 年6 月（）卫材和BMS 将在亚太国家（包括日本、中国）、美 国、加 拿 大、欧洲（包括欧 盟和英 国）和 俄 罗斯共同开发和商业化MORAb-202。BMS 将全权负责 在合作 区域以 外 开发和商业化该药 物最高实现总金额31 亿美元;6.5 亿美 元首付 款+潜在里程碑24.5 亿美元Seagen 默克 2020 年9 月 LIV-1 ADC（LIV-1）除美 国、欧洲 和 加拿 大 以 外其 他地区商业化ladiratuzumab vedotin 和妥卡替尼的 权益最高总金额32 亿美元；6 亿美 元的预 付款+26亿美 元的 额外 里 程碑 付 款 海 外 频现ADC 大 额 交易，2019-2023 年，第 一三共 作为ADC 领 头 羊，总交易 金额高 达349 亿美元，首 付款高 达63.5 亿美元。海外ADC交易情况资 料来源：公司 公告，医药魔 方，国 联证券 研究所ADC未来发展趋势聚焦于扩大适应症及前线用药，技术局限尚待解决16 复 杂 的药代 动力学 特征：与常规 小分子 药物相 比，结 合ADC 的抗体和裸 抗体通 常具有 更长的 半衰期。游离 毒性有 效载荷 的代谢 可能会 受到药物 相 互作用 和肝肾 功能受 损的影 响。患 者间的 高变异 性，建 立PK和PD 模型来 描述ADC 的临床特 征并协 助设计 新的ADC 是一项挑 战。不 可 避免的 副作用：ADC 药物可能具 有血液 毒性、肝毒性 和胃肠 道反应，可能 与细胞 毒性有 效载荷 过早释 放到血 液循环 有关。ADC 的抗体部分诱导的 免疫反 应 可能导致 继发性 损 伤，导致 肾毒性。肿 瘤 靶向和 有效载 荷释放：与传 统的细 胞毒性 药物相 比，ADC 的分子量 大得多，药物 穿透肿 瘤的效 率有限。一些ADC 具有“旁观 者效应”，可以影响 周围的 癌 细胞而不 表达靶 抗 原。耐药性：肿瘤可 以 通过多种 方式逃 避ADC 的杀伤，进而 产 生耐药性。潜在 机 制已在临 床前体 外 和动物研 究中得 到 验证，但 临床证 据 仍然有限。ADC 技 术 的 进 步 预 期将 使潜在 的分靶 点和适 应症范 围扩大，包括 自身免 疫性疾 病等非 肿瘤疾 病领域ADC 预 计 能 进 入 更 早的 治疗线，扩大 到早期 阶段癌 症治疗，用于 更多的 患者群 体ADC 作 用 机 制 可 与 其他 治疗方 式起协 同作用，加强 对肿瘤 细胞的 杀伤力ADC 研 发 工 作 需要极广 的生物 学、化 学和生 产方面 的专有 技术及 能力，涉及领 域跨越 生物制 剂、小 分子以 及生物 加工。对ADC 的 开 发 和生产需要 日益增 加，预 期将惠 及具备 全面集 成端到 端能力 的生物 制药公 司扩大适应 症向前线治 疗推进联合其他治疗方式药企端到 端研发能力ADC 药物企业未来研发方向资 料来源：国联 证券研 究所ADC 行 业 重点 公司关注拥有Best-in-class（BIC）产品的药企18 中 国 药企在ADC 药 物 领域具备 组合创 新优势 ADC 药 物 兴 起时间较晚，中国 药企通 过“Fast-策略有望 享受行 业红利。经过 十余年 研发，中国 药 企从抗 体、连 接子、载荷的 研发到 偶联 技 术上都 积累了 深厚的 基础和 经验，同时工 程师红 利不断 助力 中国 药企 提前和 加速Fast-follow 的 入局 起点和 开发速 度，在 部分已 知靶点 的ADC 产 品 开 发上 与海 外 差距 较 小。ADC 药 物 研 发属于组合 创新，组合创 新能力 是我国 药企最 擅长的 领域之 一。经 过多年 积累，中国药 企在已 成药靶 点的组 合、工 艺改进 等工程 技术 手 段上具 备优势，能够 挖掘出 新颖的ADC 分 子结 构，在 降低靶 点成药 风险的 同时也 保证较 高的成 功率，能够开 发出具 备“Me better”甚至“Best-in-Class”潜力 的产品。行业 环境 促使 中 国 药企 谋求 出海 之 路。国内 药 企受 国 内 市场 定价、支 付 端 买单 能力 与意 愿 影 响，具有 较强 的 出 海意 愿：对外 授 权 可以 在短 期内实现资金 回笼，尽 快推进后 续研发 动 作；通过 海外药 企 尤其是跨 国药企 的 背书，授 权方可 以 快速获得 资本市 场 认可并加 速融资；欧美市场 更加成熟，创 新药定 价 更高、支 付体系 更 完善，通 过授权 可 以快速打 开海外 市 场。ADC 领 域 关 注拥有Best-in-class 产品的药企 最 具 代表性 的潜在“产 品 当 属科伦博 泰授权 给默沙 东的TROP2 ADC SKB-264。在分子 结构设 计上，基于“Fast-follow”策略的SKB-264 充分借鉴 了Trodelvy 和DS-1062 这两款产 品的优 缺点，通过对 连接子 和有效 载荷的 结构改 造提高 了ADC 分子稳定 性，增 强靶向能 力 并降低 其脱靶 和在靶 脱瘤毒 性，有 望开发 出“Best-in-Class”TROP-2 ADC产品。中国ADC产品 具备BIC 潜 力的 公司包 括迈威 生物（Nectin-4 ADC 9MW2821，全 球进度 前二）、翰森 制药（B7-H3 ADC HS-20093，全球 进度前 二）、乐 普生物（EGFR ADC MRG003，全球进度 前二）、基石 药业（ROR1 ADC CS5001，全球 进度前 三）等，其中 翰森制 药HS-20093与2023年12 月与GSK 达成 合作协 议，预 计 剩余 几家公 司的核 心ADC 产品在2024 年同样 有机会 实现授 权出海。资 料来源：公司 公告，国联证 券研究 所产品 靶点 分子类型 适应症（治疗管 线）临床前/IND 筹备a 期 b 期/期注 册 关键 期/期NDA 申请 商 业 权利/合 作方SKB264 Trop2 ADCTNBC（2L+）大 中 华区/MSD（大中华 区除外）TNBC（1L）联合/不联合A167HR+/HER2-BC（2L+）EGFR 突变型NSCLC（TKI 无效）EGFR 野生型(1L)及EGFR 突变型（TKI 无 效）NSCLC 与 可 瑞达 及 或化疗 联用EGFR 突变型NSCLC(1L)与奥希替 尼联用EGFR 野生型NSCLC(1L)联合A167（联合 不联合 铂类化 疗）GC(2L+)OC（铂耐药）实 体 瘤（SCLC、UC、HNSCC 及EC）NPC(PD-(L)1 复发性或难 治性）CC(2/3L)与 可 瑞达 及 或化疗 联用UC(1L)与 可 瑞达 及 或化疗 联用OC（2L 维 持）与 可 瑞达 及 或化疗 联用CRPC（2L+）与 可 瑞达 及 或化疗 联用A166 HER2 ADCHER2+BC（3L+）已提交NDA（附 条 件批准）全球HER2+BC（2L+）HER2+GC（2L+）HER2+CRC（3L+）SKB315 CLDN18.2 ADC 实体瘤 MSD 全球SKB410-ADC 实体瘤 MSD（全球/中国、香港、澳门 除外）多达6 项临床前资产-ADC 实体瘤科伦博泰：前 沿 创 新 性 药 企，多 热 点 领 域 均 有 布 局19科 伦 博 泰在研ADC核心管线数 据来源：科伦 博泰公 告，医 药魔方，国联 证券研 究所 科 伦 博泰成 立于2016 年，是一家 具备从 靶点发 现、毒 理连接 子筛选、分子 设计到GMP 生产能力的 全平台 化企业。其中SKB264、A166 作为其ADC 领 域 的的 核心 产 品，SKB264 定位 于晚 期单 药 疗法 及 早期 联 合疗 法 的一 部 分，主 要用 于 实体 瘤 领域；A166 则定 位 于晚 期 单药 疗 法，主 要 针对HER2 阳性 的实体 瘤领域。科 伦 博 泰：管 线 出 海 频 繁，ADC 产 品 具 备BIC潜质20时间 项目汇总 产品类别 靶点 受让方 金额2022-12六项临床 前ADC；SKB410ADC Nectin-4 等 Merck&Co.总交易金额94.75 亿美元，首付款1.75 亿美元，里程碑付款93 亿美元2022-07 SKB315 ADC CLDN18.2 Merck&Co.总交易金额9.36 亿美元，首付 款0.35 亿美元，里程碑付款9.01 亿美元2022-05 SKB264 ADC Trop2 Merck&Co.总交易金额14.1 亿美元，首付 款0.47 亿美元，里程碑付款13.63 亿美元2021-03 KL590586 小分子 RET Ellipses-2018-08 泰特利单 抗 抗体 PD-L1 和铂医药 总交易金额3.57 亿美元科 伦 博 泰产品管线license out交易情况数 据来源：医药 魔方，科伦博 泰公告，国联 证券研 究所 2018-2022 年，科 伦博泰 共11 项产品license out，其中9 项均为ADC 产 品，主要合作 方为Merck，ADC 总 交 易金额 达118.21 亿美元，首付款达2.57 亿美元。SKB264：具备BIC 潜质，国内就 治疗局 部晚期 或转移 性TNBC 获得CDE 突破性疗法 认定，23 年12 月新药 申请获CDE 受 理；海外默 沙东已 陆续启动3 项三期临 床，分 别为EGFR 突变NSCLC 的期临 床、子 宫内膜 癌/期 临 床、K 药联 合一 线治 疗NSCLC 期 临床。SKB315：全球尚 无CLDN18.2 靶向疗法 获批，该产品（期临床）在多个 存在异 质性CLDN18.2 表达的 临床前 体内肿 瘤模型 中表现 出良好 的疗效 及安 全性。SKB410：该产品（期 临 床）在 临床前 研究中 显示治 疗窗口 及安全 性得到 改善。SKB264：-in-，临床数据优越数据来源：SABCS2022、SABCS2023，N Engl J Med.2021，医 药 魔 方，国联证 券研究 所21 SKB264 在 三 阴性 乳腺癌 领域临 床数据 优越，有望成 为首款 在中国 取得批 准的国 产Trop2