HPV疫苗：从全球视角看中国市场放量.pdf

请务必阅读正文后的声明及说明 Table_MainInfo Table_Title 证券研究报告 / 行业深度 报告 HPV 疫苗： 从全球 视角看中国市场放量 报告摘要 ： Table_Summary 高收入国家： 受益 于免疫规划， 接种率 迅速 提升 。 高收入 国家医疗保障制度较为完善， 普遍 将 HPV 疫苗纳入 国家免疫规划（ NIP） ，并大多 依托学校 体系 为 推荐 人群 提供免费接种。 受益于 政府推荐与免费接种政策， 高收入 国家的 HPV 疫苗 销售放量迅速， 第一 年 的 推荐人群 接种率 即可 达到 80%左右 。 目前 ，美国、澳大利亚 、 英国 等国家的适龄人群接 种率已达到 60%-80%。日本与丹麦 将 HPV 疫苗纳入免疫规划后 早期 接种 率 迅速攀升， 但 在出现大量 未经证实 的副作用报道 后 接种率出现 不同程度 下降 。 中 低收入国家：国际资助减免负担， 部分国家 接种率 极高 。 在 低 /中低收入国家（ LLMICs） 的 HPV 疫苗 推广 过程中 ， Gavi、 PATH 及GAP 等 国际组织的资助发挥了举足轻重的作用。 国际 组织 免费或 以极低的折扣价为受捐国家提供 HPV 疫苗 ， 并 在受捐国家的 试点地区或全国范围内推广 HPV 疫苗 接种。 民众 对 HPV 疫苗 表现出 极高接受度， 疫苗 销售放量迅速，校园接种 依旧是 最有效的推广方式 ，并进而 助推 部分 国家 接种率 达到 90%以上的 水平 （如 不丹、 卢旺达 等 ） 。 国内市场： 4 价 与 9 价差异竞争 ， 三 年放量值得 期待 。 与 发达国家相比，我国 HPV 疫苗 的 接种 基础较为薄弱 。我国 HPV 疫苗未 纳入NIP， 目前 均 采用 CDC 接种 ， 并 需要受种者自费 ， 但 适龄 女性接种意愿 高涨， 疫苗 供应 成为销售 放量 的最大障碍。 假设 国内 核心 适龄女性 接种率为 10%， 保守测算 ， 2 价 、 4 价 和 9 价 HPV 疫苗的存量市场空间分别约 15 亿 、 245 亿 和 260 亿 元 。 HPV 疫苗上市初期 将以存量市场消化为主 ， 销售放量期 或 将延长至 三 年 左右 。 未来 HPV 疫苗 市场 将以 增量 市场 为主 ，按 30%接种率测算， 市场 空间约 60 亿元。随着 未来国产 HPV 疫苗开拓三四线市场以 及 男性市场扩容， 国内HPV 疫苗市场 同 样 有望 迎来再增长。 目前智飞生物代理 4 价 HPV 疫苗正处于快速放量期， 代理 9 价 HPV 疫苗 有条件 获批上市 ， 公司业绩弹性巨大 ， 继续 推荐智飞生物 。 风险提示 ： 市场竞争加剧风险 ， 产品 研发及市场推广不及预期等 Table_CompanyFinance 重点公司主要财务数据 重点公司 现价 EPS PE 评级 2017A 2018E 2019E 2017A 2018E 2019E 智 飞生物 40.62 0.27 0.81 1.14 150.35 50.05 35.63 买入 康泰生物 74.50 0.51 1.19 2.21 146.13 62.66 33.74 买入 长生生物 24.00 0.59 0.96 1.14 40.89 24.99 21.08 买入 Table_Invest 优于大势 上次评级： 优于大势 Table_PicQuote 历史收益率曲线 - 6 %1%8%15%22%2017/52017/62017/72017/82017/92017/102017/112017/122018/12018/22018/32018/4生物制品 沪深3 0 0Table_Trend 涨跌 幅（ %） 1M 3M 12M 绝对 收益 4.41% 7.02% 22.40% 相对 收益 8.40% 21.28% 13.40% Table_IndustryMarket 行业数据 成分股数量（只） 51 总市值（亿） 7834 流通市值（亿） 5139 市盈率（倍） 31.56 市净率（倍） 4.18 成分股总营收（亿） 1040 成分股总净利润（亿） 163 成分股资产负债率（ %） 38.30 Table_Report 相关报告 五价轮状疫苗上市，业绩增长再添新动力-20180420 医药板块靓丽，业绩持续高增长-20180425 三联苗快速放量， HPV 疫苗值得期待-20180320 Table_Author 证券分析师：刘舒畅 执业证书编号： S0550516120002 021-20361126 liuscnesc 证券分析师：崔洁铭 执业证书编号： S0550115120002 021-20361131 cuijmnesc 生物制品 /医药生物 发布时间： 2018-05-02 请务必阅读正文 后的 声明及说明 2 / 31 Table_PageTop 生物制品 /行业深度报告 目 录 1. HPV 疫苗：免疫预防安全有效，全球市场稳健增长 . 5 1.1. HPV 感染普遍存在，疫苗预防安全有效 .5 1.2. 全球市场稳健增长，接种率地区差异明显 .7 2. 高收入国家：受益于免疫规划，接种率迅速提升 . 9 2.1. 美国：接种率稳健走高，仍有较大提升空间 .9 2.2. 澳洲与英国：校园接种优势明显，疫苗覆盖卓有成效 .13 2.3. 加拿大：女性接种率较高，男性接种陆续开展 .16 2.4. 日本与丹麦：副作用使接 种率骤降，政府应对至关重要 .16 3. 低收入国家：国际资助减免负担，部分国家接种率极高 . 20 3.1. 试点推广：部分国家反馈良好，印度推广举步维艰 .20 3.2. 国家免疫：校园接种优势明显，部分国家接种率极高 .21 4. 默沙东 HPV：销售额分阶段增长，印证全球市场变化 . 22 5. 国内市场： 4 价与 9 价差异竞争，三年放量值得期待 . 24 5.1. 上市初期消化存量，销售放量期相对延长 .25 5.2. 增量市场空间有限，人群扩展有望扩容市场 .27 6. 相关标的：智飞生物 . 28 请务必阅读正文 后的 声明及说明 3 / 31 Table_PageTop 生物制品 /行业深度报告 插图目录 图 1： HPV 感染与宫颈癌癌变关系示意图 . 5 图 2： 2006-2017 年 Gardasil/Gardasil9 销售额 . 8 图 3： 2007-2016 年 Cervarix 销售额变化 . 8 图 4： 2006-2017 年美国 HPV 疫苗发展历程 . 9 图 5： 2007-2018 年美国儿童接种 HPV 疫苗价格趋势图（美元 /剂） . 10 图 6： 2009-2018 年美国成人接种 HPV 疫苗价格趋势图（美元 /剂） .11 图 7： 2006-2016 年美国 13-17 岁青少年 HPV 疫苗接种率变化趋势图 .11 图 8： 2010-2016 年美国 19-26 岁成人 HPV 疫苗接种率变化趋势图 . 12 图 9： 2016 年美国 9-26 岁适龄人群首针 HPV 疫苗接种年龄分布 . 12 图 10：美国父母未给女孩接种 HPV 疫苗原因 . 13 图 11：美国父母未给男孩接种 HPV 疫苗原因 . 13 图 12： 2007-2017 年澳大利亚 HPV 疫苗发展历程 . 13 图 13： 2007-2016 年澳大利亚 15 岁青少年 3 剂 HPV 疫苗接种率 . 14 图 14： 2016 年澳大利亚 15 岁青少年各剂次 HPV 疫苗接种率 . 14 图 15： 2007 与 2016 年澳大利亚各年龄段女性 3 剂 HPV 疫苗接种率对比 . 14 图 16： 2013 与 2016 年澳大利亚各年龄段男性 3 剂 HPV 疫苗接种率对比 . 14 图 17： 2008-2018 年英国 HPV 疫苗发展历程 . 15 图 18： 2008-2017 年英国 12-13 岁女孩各剂次 HPV 疫苗接 种率 . 16 图 19： 2008-2014 年英国各 HPV 疫苗接种路径占比情况 . 16 图 20： 2006-2015 年加拿大 HPV 疫苗发展历程 . 16 图 21： 2009-2016 年日本 HPV 疫苗发展历程 . 17 图 22： 2014 年日本札幌女性 HPV 疫苗接种率 . 18 图 23：日本萨凯 12 岁女性 HPV 疫苗接种率对比 . 18 图 24：日本 HPV 与风疹疫苗接种空窗期情况对比 . 18 图 25： 2008-2017 年丹麦 HPV 疫苗发展历程 . 19 图 26： 2008-2009 年丹麦 13 岁女生各剂次 HPV 疫苗接种率变化 . 19 图 27： 2014-2017 年塞内加尔 HPV 疫苗发展历程 . 20 图 28： 2008-2016 年印度 HPV 疫苗发展历程 . 21 图 29： 2009-2015 年不丹 HPV 疫苗发展历程 . 22 图 30： 2010-2014 年不丹 12 岁女生各剂次 HPV 疫苗接种率变化 . 22 图 31： 2006-2017 年 Gardasil/Gardasil9 销售额变化及催动因素 . 23 图 32：默沙东 HPV 疫苗不同市场销售额占比 . 24 图 33：全球不同国家或组织 HPV 疫苗价格对比 . 24 图 34： 2015 年我国女性人口年龄分布（万人） . 26 图 35：我国 Hib 系列疫苗批签发量（万人份）及接种率 . 28 请务必阅读正文 后的 声明及说明 4 / 31 Table_PageTop 生物制品 /行业深度报告 表格 目录 表 1： HPV 相关疾病及对应主要亚型 . 5 表 2：全球已上市 HPV 疫苗对比 . 6 表 3：长期随访研究中 HPV 疫苗的临床有效性 . 6 表 4： HPV 疫苗主要争议点 . 7 表 5：全球部分国家的 HPV 疫苗接种及覆盖率情况 . 8 表 6：美国儿童及成人预防免疫支付现状 . 10 表 7：全球国际组织发起的部分 HPV 疫苗资助项目 . 20 表 8：国内上市 HPV 疫苗相关信息对比 . 24 表 9：国内在研 HPV 疫苗进展情况 . 25 表 10：国内外 HPV 疫苗接种政策对比 . 26 表 11：国内 HPV 疫苗存量市场空间测算 . 27 表 12：国内 HPV 疫苗新增市场空间测算 . 28 表 13：智飞生物主要财务数据与盈利预测 . 29 请务必阅读正文 后的 声明及说明 5 / 31 Table_PageTop 生物制品 /行业深度报告 1. HPV 疫苗 ： 免疫预防安全有效， 全球 市场稳健增长 1.1. HPV 感染普遍存在，疫苗预防安全有效 人乳头 状 瘤病毒 （ Human Papillomavirus, HPVs）是 一类环状双链 DNA 非包膜病毒 ，主要感染 皮肤 及粘膜上皮组织。 目前 ，已鉴定出 100 余种 HPV 基因型，其中感染肛门及生殖器区域 的 HPV 亚型 约 有 40 种 。 根据 致病性不同， HPV 可以 被分为高危型与低危型。 99%宫颈癌、 40%女阴癌 、 85%肛门癌 及 12-63%口咽癌 与 高危型 HPV感染相关， 其中 85%以上感染 有 16/18 型 HPV。低危型 HPV 则 主要诱发非恶性病变，其中 90%生殖器疣与 6/11 型 HPV 感染 有关。 表 1： HPV 相关 疾病 及 对应主要亚型 疾病 HPV 病毒亚型 宫颈癌（高危） 16、 18、 31、 33、 35、 39、 45、 51、 52、 56、 58、 59、 68 宫颈上皮内瘤（高危） 6、 11、 16、 18、 31、 33、 35、 43、 44、 51、 56、 58、 61 女阴癌 、 阴茎癌、肛门癌 （高危） 16、 18 鲍温样丘疹病（低危） 16、 18、 39、 42 尖锐湿疣（低危） 6、 11、 16、 18、 31、 33、 34、 35、 39、 51、 64-68、 70、 73 疣状表皮发育不良（低危） 5、 8、 12、 14、 15、 17、 19、 25、 38、 46、 47、 49、 50 寻常疣（低危） 1、 2、 4、 7、 27、 29、 40、 54 扁平疣（低危） 3、 10、 27、 28、 41 数据来源：东北证券 ，谷歌学术 HPV 感染普遍存在， 79%的 普通 人会在一生中感染至少一种 HPV 亚型， 而 首次 HPV感染 时间往往与首次性行为时间相近 。 性传播 是 肛门 和 生殖器 HPV 传播的 主要 途径 ，母婴传播 则 会导致 婴儿 喉部感染 、 甚至呼吸道乳头瘤 病 。 与普通 人相比， 滥交 、男同性恋（ MSM） 及 免疫缺陷 患者的 HPV 感染 风险更大。 人体 感染 HPV 后 ，并不一定产生相应抗体。 2006 年澳大利亚一项 血清学调查表明，只有 24%女性和 18%男性对 6/11/16/18型 HPV中 的 至少 一种 呈血清 阳性 。 这意味着，感染 HPV 的 女性 中 只有 不足 60%能够产生相应 抗体 ， 而 男性产生 HPV 抗体 的比例则更低。 图 1： HPV 感染 与宫颈癌癌变关系示意图 数据来源：东北证券 ， The Nobel Committee for Physiology or Medicine 2008 请务必阅读正文 后的 声明及说明 6 / 31 Table_PageTop 生物制品 /行业深度报告 宫颈癌 是全球发病率排名第四 、 发展中国家致死率排名第二的女性癌症，每年新发病例达 52.8 万 例。 目前 ，宫颈癌与 HPV 持续 感染 的 相关性研究最为透彻 ， HPV 持续 感染被认为是宫颈癌发生的前提 。 HPV 感染 大多数会在 12-24 个月内 自然 消退 ，即 一过性感染 ， 只有 3%-10%会保留下来。 HPV 感染 首先导致 宫颈上皮内瘤样病变（ cervical intraepithelial neoplasia, CIN）， 若 持续感染 ，则 可能 会进一步发展为宫颈癌。 从 HPV 感染发展 到 宫颈癌 癌变往往 需要 持续 10-30 年 。 宫颈癌 也是 最早可预防的妇科癌症， 可通过细胞学检查或 HPV 基因检测进行早期筛查 。 2006 年 HPV 疫苗 获批 上市， HPV 疫苗 成为宫颈癌 及 其他 HPV 相关 疾病预防的另一有效手段。 HPV 疫苗通过 基因重组技术生产， 由 特定亚型的病毒 样 颗粒（ virus-like particle, VLP） 组成。 VLP 不含有 遗传物质， 因此不能够复制，不存在致病性； 但 VLP 与HPV 具有 相同的 L1 衣壳蛋白 ， 因此 同样可以诱导 机体 产生强免疫 应答 。 目前全球已 上市的 HPV 疫苗有 三种，分别为 GSK 2 价 HPV疫苗（ Cervarix）、 默沙东 4 价HPV疫 苗（ Gardasil）及 9 价 HPV 疫苗（ Gardasil 9） 。 其中， 2 价 HPV 疫苗 仅适用于女性， 4 价 和 9 价 HPV 疫苗还可以 用于男性接种。 表 2： 全球已上市 HPV 疫苗 对比 产品 生产企业 上市时间 接种程序 预防 HPV 亚型 适应人群 预防 疾病 Gardasil 默沙东 2006 9-14 岁， 2 针 15-26 岁 ， 3 针 HPV6/11/16/18 9-26 岁 70%宫颈癌； 90%生殖器 疣 Cervarix GSK 2007 9-14 岁， 2 针 15 岁 以上， 3 针 HPV16/18 9-26 岁 女性 70%宫颈癌 Gardasil 9 默沙东 2014 9-14 岁， 2 或 3 针 15-26 岁 ， 3 针 HPV6/11/16/18/ 31/33/45/52/58 9-26 岁 90%宫颈癌； 85%阴道癌； 80%宫颈癌病发； 50%低级宫颈癌病发； 90%生殖器 疣； 85%肛门癌 数据来源：东北证券 ，产品 说明书 众多 国际临床试验对 HPV 疫苗的有效性、安全性及保护期进行了评估，普遍认为HPV 疫苗安全有效。 有效性： HPV 疫苗的血清阳转率为 97%-100%，抗体应答水平是自然感染的数倍，相 应 HPV 持续感染保护率约 85%-100%。 HPV 疫苗对未感染个体的保护率更高，但依旧能够为既往感染者的 其他未 感染 亚型提供保护 。 HPV 疫苗的 青少年 抗体应答水平 高于成年人 ， 因此多数国家的推荐接种年龄为 11-13 岁（早于首次性行为 平均年龄）。 HPV 疫苗对 相关 癌症发病率的影响需要数十年 时间才能显现，但目前已有部分研究 表明 HPV 疫苗 能够降低 CIN 及生殖器疣 发病率 。 安全性： HPV 疫苗具有良好的安全性及耐受性，最普遍的副作用为注射部位疼痛，其次是肿胀、红疹以及系统性生理反应（头疼、发烧、疲劳、肌肉痛等）。 部分 媒体报道称 ， HPV 疫苗会导致 癫痫等严重副作用，但 这些 副作用 均 被证明 与 HPV 疫苗接种 没有 必然因果关系。 保护期： 目前 HPV 疫苗的免疫保护期尚不确定，但长期 随访研究 正在进行。根据现有临床数据， 2 价、 4 价和 9 价 HPV 疫苗对女性的保护期分别不短于 9.4 年、 5年和 4 年。 表 3： 长期随访研究中 HPV 疫苗的临床有效性 研究 名称 研究对象 样本数 研究类型 疫苗 保护率 （ CIN2+， 随访时间 请务必阅读正文 后的 声明及说明 7 / 31 Table_PageTop 生物制品 /行业深度报告 HPV 未感染人群） HPV-023 15-25 岁女性 437 随机对照试验 2 价 HPV 100.0% 9.4 年 Patricia 15-25 岁女性 18.644 期随机对照试验 2 价 HPV 98.2% 34.9 月 Costa Rica 18-25 岁女性 7.466 期随机对照试验 2 价 HPV 89.8% 8.4 年 HPV-P-007 16-23 岁女性 241 随机，多中心，双盲，安慰剂对照试验 4 价 HPV 100.0% 5 年 Future I + Future II 16-26 岁女性 17.622 随机，双盲，安慰剂对照试验 4 价 HPV 100.0% 3.7 年 NCT00543543 16-26 岁女性 14.215 / 期随机对照试验 9 价 HPV 96.7% 4 年 数据来源：东北证券 ， Critical Reviews in Oncology/Hematology HPV 疫苗预防 效果显著 ，但部分科学 问题仍值得关注 。 1） WHO 将 HPV持续感染作为临床终点， 但 持续感染 并不 等同 于宫颈癌 变， HPV 疫苗 对 宫颈癌的 真实 预防 有效性仍有待研究。 2） HPV 疫苗 只具有预防性，对 已 感染的 HPV 亚型没有明显效果，治疗性 HPV 疫苗 将是 后续研发的主要方向。 3） HPV 疫苗仅 上市 11 年 时间， 免疫保护期 及 是否需要加强 免疫 均 有待确定。 4） HPV 疫苗 仅覆盖部分 HPV 亚型 ， 大范围 接种可能 改变自然界中 的 HPV 亚型 分布比例，非覆盖高危亚型可能发展成为新的优势亚型 。 表 4： HPV 疫苗主要争议点 争议点 说明 临床终点 WHO 将 持续感染 作为衡量 HPV 疫苗有效性的临床终点，但 仅极少比例持续感染会导致宫颈癌变 ， 临床终点具有一定局限性， HPV 疫苗预防宫颈癌的有效性仍有待进一步研究。 HPV感染诱发癌变需要其他风险因子的共同作用，仅以 持续感染 作为临床终点无法衡量其他风险因子对 HPV疫苗有效 性的影响。 16/18 型 HPV 只与 70%宫颈癌相关，临床试验 多 以 16/18 型 HPV 感染的预防有效性衡量宫颈癌保护率，衡量指标具有片面性。 保护期 HPV 疫苗的免疫保护期尚不确定，长期随访研究仍在进行过程中，后续是否需要加强免疫仍有待确定。 治疗性 HPV 疫苗只具有预防性而不具备治疗性，因此只能有效预防未感染的 HPV 亚型，而对既往感染的 HPV 亚型没有明显效果 ，治疗性 HPV 疫苗 是 后续研发的主要方向 。 人工选择 HPV 疫苗覆盖亚型可能通过基因突变发展出耐药性，进而成为新的致癌菌株，从而降低疫苗有效性。（ HPV遗传稳定性较高，发展出新致癌菌株的可能性较小） HPV 疫苗的大范围使用可能会改变自然界中 HPV 亚型的分布 比例 ，覆盖亚型被遏制后，某一非覆盖高危亚型可能 发展成 为新的优势菌株。 数据来源：东北证券 ， Critical Reviews in Oncology/Hematology 1.2. 全球市场稳健 增长， 接种率 地区差异明显 2017 年， HPV 疫苗累计销售 数量超过 2.8 亿 支 ，全球 市场规模 接近 25 亿 美元 ，其中高价 HPV疫苗更受市场认可，竞争优势明显 。 2010 年 以来，默沙东 Gardasil 系列 疫苗 销售额 快速增长， 年复合增速达 12.9%；而 GSK 的 Cervarix 疫苗 在 2011 年达到 销售 峰值 后， 销售 额 持续下滑 。 从市场竞争格局上看， 默沙东 Gardasil 系列 疫苗 已占据绝对主导地位， 2017 年市占率超过 90%。 请务必阅读正文 后的 声明及说明 8 / 31 Table_PageTop 生物制品 /行业深度报告 图 2： 2006-2017 年 Gardasil/Gardasil9 销售额 图 3： 2007-2016 年 Cervarix 销售额 变化 数据来源：东北证券 ，公司公告 数据来源：东北证券 ，公司公告 HPV 疫苗 已在全球 100 多 个国家上市， 其中 74 个 国家将 其 纳入国家免疫规划（ national immunization program, NIP） 。高收入 国家的 HPV 疫苗 接种率 相对 较高 ，部分 国家 （如 美国、 英国 、澳大利亚 等） 的 接种率 已经 达到 60%-80%。 HPV 疫苗在很多 中低 收入国家的覆盖率依旧 偏 低， 但在 全球 疫苗 免疫联盟 （ Global Alliance for Vaccines and Immunization， Gavi） 等 国际组织 的资助 下 ， 部分国家