2018年创新药狂犬疫苗趋势洞察报告.pptx

,2018年创新药狂犬疫苗趋势洞察报告,2018-07-31,前言, 创新药是中国未来医药工业的发展主线。中国医药工业正从医保扩容的“提量”快速转变为以一致性评价和,创新药上市为主线的“提质”过程。结合医保支付体系改革，未来的医药市场将逐渐转变为以卫生经济学为依托的“产品”“销售”的科学体系。创新药具备的优效或更高性价比的优点将迅速凸显，结合鼓励政策迅速取代原有的“辅助用药”市场空间。, 我国创新药研究需要对个别产品的竞争格局特别关注。由于发展阶段的限制，我国创新药短期在靶点创新上,仍然有限，更多的是对海外创新药的快速仿制。仿制药与创新药最大的商业模式区别在于后发者研发风险较低，但是竞争格局变化的风险加大。因此我们在这一创新药系列报告中，将按照产品为主线，而非个别公司的产品管线为主线，对国内外的产业方向、未来的格局变化深入探讨。, 上期报告回顾：创新药盘点系列报告（7）：上一份报告中我们介绍了今年6月8日获批的四价流感病毒裂,解疫苗。华兰生物等公司四价流感疫苗已于近期获批上市，上市时间早于预期。流感疫苗是预防流感的基石，未来发展的趋势是构建快速生产平台。他山之石美国市场目前流感疫苗已经步入成熟期，疫苗覆盖率很高，并且四价已经成为主流。国内市场目前华兰生物和赛诺菲的三价疫苗遥遥领先，而四价流感疫苗上市或将颠覆现有竞争格局。推荐买入华兰生物，以及已经报产鼻喷流感疫苗的长春高新。, 本期报告：创新药盘点系列报告（8）：本期我们将会介绍狂犬病疫苗。近期长生生物狂犬疫苗事件引起,广泛关注，未来将引起格局变化。我国是人用狂苗第一消费大国：近年来我国狂苗消费稳定在每年1100-1300万人份左右，总体市场约在25-30亿。狂苗有刚需属性，市场总量估计受近期疫苗事件影响较小。根据多个国家成功消除狂犬病的经验，野生动物的口服疫苗和犬类的暴露前免疫接种最为经济有效。若我国狂犬病的防控参照海外经验，长期来看人用狂苗市场会随着兽用疫苗的推广而逐渐萎缩。投资建议：买入长春高新（主业生长激素50%高增长，孙公司吉林迈丰狂苗边际改善），新三板成大生物（独家国际标准2-1-1接种方式，同类产品价格最低）。,创新药盘点系列报告,创新药盘点系列报告（1）特立帕肽：骨质酥松药物升级在即关注特立帕肽：信立泰已经报产，翰宇药业获批临床。首个促进骨形成机制药物，海外销售17亿重磅品种。 老龄化及辅助用药替代，国内市场空间巨大。 投资建议：关注信立泰、翰宇药业。创新药盘点系列报告（2）GLP-1受体激动剂：独领风骚的降糖药降糖药物升级，众多企业布局。他山之石:疗效好份额高，临床优势逐渐体现。国内市场格局：利拉鲁肽+艾塞纳肽微球，格局变化在即。投资建议：推荐买入三生制药、恒瑞医药、乐普医疗、华东医药、通化东宝，关注翰宇药业。创新药盘点系列报告（3）抗VEGF眼科药物：康柏西普医保纳入亟待放量关注抗VEGF眼科药物：医保放量在即。中老年人群失明主因：湿性AMD。巨头竞争的百亿全球市场：海外抗VEGF药物分析。疗效优秀+依从性好+进入医保：康柏西普竞争国内市场。投资建议：增持康弘药业创新药盘点系列报告（4）HPV疫苗：重磅放量，存量消化黄金五年关注HPV疫苗：2,4,9价疫苗陆续获批，9家获批大超预期，重磅品种迎来放量。他山之石：海外重磅品种依托国家支付。未来方向：继续新增毒株数量，边际效益递减。国内格局：9价超预期上市，智飞生物统领存量消化5年黄金期。投资建议：增持智飞生物创新药盘点系列报告（5）SGLT-2抑制剂：口服降糖药的后起之秀口服降糖药物升级，龙头企业已布局。他山之石：肾糖原控制弥补传统路径，心血管获益减轻并发症风险。国际市场三分天下局面已定，达格列净后军突起。国内格局：中长期有望突破二十亿规模，研发热情高涨。投资建议：推荐买入恒瑞医药、乐普医疗、华东医药创新药盘点系列报告（6）多发性骨髓瘤：小病种、大市场，中国蓝海国际市场：来那度胺一枝独秀，单克隆抗体迅速增长，CAR-T细胞免疫疗法异军突起；中国市场：一线用药新纳入医保、进口药品大幅降价、国内首仿获批助力市场迎来高速增长；CAR-T细胞免疫法是癌症治愈的希望、未来10年生物科技领域研发投资热点，中国企业有望弯道超车。投资建议：推荐买入金斯瑞生物科技，增持双鹭药业、中国生物制药，关注索伦托生物制药等相关公司。创新药盘点系列报告（7）四价流感疫苗：百亿市场潜力缘起：华兰生物等公司的四价流感疫苗获批上市；流感疫苗是预防流感的基石，未来趋势是快速生产；美国市场流感疫苗已经成熟，四价成为主流；国内市场四价流感疫苗上市或颠覆国内竞争格局。推荐买入华兰生物、以及已经报产鼻喷流感疫苗的长春高新。创新药盘点系列报告（8）狂犬病疫苗：从人用转向兽用缘起：长生生物事件引起广泛关注，此前多家企业布局狂苗。狂犬病在我国发病众多且分布广，多发于农村地区。他山之石：狂犬病可以从源头消除。人用狂犬病疫苗经历了从神经组织疫苗到纯化细胞疫苗的发展。我国人用狂苗市场总量短期稳定，Vero细胞狂苗占绝对主导；长期看可能随着兽用狂苗的推广而萎缩甚至消失。投资建议：买入长春高新、新三板成大生物。,投资摘要：人用狂苗短期稳定，长期呼唤国际接轨, 缘起：长生生物事件引起关注，此前多家企业布局狂苗。今年7月长生生物被查出在狂苗生产中编造生产、检验记录，擅自更改生产,工艺等违法行为而停产。此次事件引起社会广泛关注，习近平主席、李克强总理对事件做出重要指示批示。长生的停产未来将引起格局变化。现有国产狂苗企业十余家（包括辽宁成大、广州诺诚、吉林迈丰等），并且包括华兰疫苗、北京民海等的多家企业狂苗研发已进入/完成临床3期。, 他山之石：狂犬病是致死率极高的人兽传染病，亚非发展中国家疫情较为严重，欧美多国已消除。狂犬病是由狂犬病毒引起的急性,传染病，人兽共患。绝大部分的狂犬病发病在亚非发展中国家。狂犬病疫情最严重的国家是印度，中国紧随其后。西欧多国、美国、日本等国家已经消除了狗传播的狂犬病，主要手段是控制传染源，用兽用接种疫苗和野生动物口服疫苗来免疫犬类和一些野生动物，安全有效，符合卫生经济学，值得我国学习借鉴。我国有超过85%的狂犬病病例位于农村，农村饲养狗、流浪狗导致的狂犬病占多数。从职业分布来看，农民占到接近3/4的比例。总的来说，狂犬病在较为落后的农村地区和收入不高的人群中发病率较高。, 人用狂犬病疫苗经历了神经组织疫苗到纯化细胞疫苗的发展。1885年，巴斯德发明了第一个兔脊髓狂犬病疫苗，此后生产了许多神经组织疫苗。20年代中后期细胞培养技术的发展产生了纯化细胞狂犬病疫苗，有效性和安全性得到提高，目前我国使用的主要是Vero细胞狂苗、人二倍体细胞狂苗、地鼠肾细胞狂苗、鸡胚细胞狂苗等。, 我国狂苗市场总量稳定。近年来我国狂苗市场消费量稳定在每年1100-1300万人份左右，总体市场约在2530亿。狂苗有较强刚需属,性，渗透率已经较高，总体上行空间不大，预计未来几年会继续保持稳定，受近期疫苗事件影响可能有小幅下滑。品种方面，性价比占优的Vero细胞狂苗占绝对主导地位。狂苗前期的研发和产能建设投入较大，拥有一定壁垒；在监管趋严，淘汰产品安全性、效价不足的企业后，目前国产企业12家，前四大占比在80%以上，行业集中度较高。人二倍体细胞狂苗价格高，考虑终端用户人群支付能力，预计不会形成大幅替代，不会影响Vero细胞狂苗的市场主体地位。若政策端大力推广兽用接种疫苗和野生动物口服疫苗，则会对人用狂苗市场形成巨大冲击。, 风险提示：行业安全性事件、人用狂犬病疫苗市场萎缩。, 投资建议：买入长春高新、新三板成大生物，但参考国际经验，未来可能逐渐转变为野生动物口服疫苗。长春高新主要业务生长激素保持50%高速增长，孙公司吉林迈丰解决狂苗技术问题之后开始成规模销售，享有边际改善。成大生物是国内市占率第一的人用狂苗龙头，独家国际标准2-1-1接种方式，同类产品价格最低。,缘起：长生生物事件引起广泛关注，,此前多家企业布局狂苗,长生生物事件影响恶劣, 2018年7月6日至8日，药品监管部门对长春长生公司进行飞行检查时，发现企业违法违规生产行为，随即责令,企业停产。, 7月15日，国家药监局检查组再次进驻长春长生公司进行调查。当日在网站上披露公告称，长春长生冻干人用,狂犬病疫苗生产存在记录造假等严重违反药品生产质量管理规范行为，并收回其GMP证书。, 7月18日，长春长生因25.3万支百白破疫苗效价不符合规定被罚款，且百白破车间停产。, 长生疫苗事件受到社会的广泛关注，7月23日，习近平主席、李克强总理对事件做出重要指示批示。公司所有,产品批签发暂停。, 7月23日，长春长生立案调查，董事长及四名高管被带至公安机关依法审查。截至25日，公安机关依法对长春长生公司董事长高某芳等16名涉嫌犯罪人员刑事拘留，冻结涉案的企业账户、个人账户。案件侦办工作正在进行中。, 新华社披露，目前已基本查清企业违法违规生产狂犬病疫苗的事实。按照有关规定，疫苗生产应当按批准的工,艺流程在一个连续的生产过程内进行。但该企业为降低成本、提高狂犬病疫苗生产成功率，违反批准的生产工艺组织生产，包括使用不同批次原液勾兑进行产品分装，对原液勾兑后进行二次浓缩和纯化处理，个别批次产品使用超过规定有效期的原液生产成品制剂，虚假标注制剂产品生产日期，生产结束后的小鼠攻毒试验改为在原液生产阶段进行。为掩盖上述违法违规行为，企业有系统地编造生产、检验记录，开具填写虚假日期的小鼠购买发票，以应付监管部门检查。, 7月27日，证监会对退市制度进行了修改，涉及国家安全、公共安全、生态安全、生产安全和公众健康安全等,领域的重大违法行为，将依法作出暂停、终止上市处理。在新规下，ST长生很可能退市。,试验分 申办单位,冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）安全性和有效性研 冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞),评价冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的安全性和有 冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞),冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细 3期,多家企业布局狂苗研发，辽宁成大曾经布局兽用狂苗我国狂犬病疫苗在研情况,登记号,试验题目,药物名称,期,登记时间,终止时间,试验状态,CTR20131315,冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5细胞）-期临床试验,冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5细胞）3期,北京民海,2014-09-01,2015-04-28,已完成,CTR20140095CTR20140507,评价冻干狂犬病疫苗（Vero细胞）的安全性评价冻干狂犬病疫苗（Vero细胞）免疫原性和安全性,冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞),其它3期,武汉所武汉所,2014-09-122014-10-20,进行中（招募完成）进行中（招募完成）,CTR20140821,冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）期临床试验,冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞),3期,华兰疫苗,2015-03-20,2016-05-25,已完成,CTR20140653,究,3期,江苏先声卫科,2015-04-24,进行中（招募中）,CTR20150309,效性研究,3期,长春所,2015-04-30,2016-09-06,已完成,CTR20150493,狂犬病疫苗4针法的安全性和有效性研究,冻干人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞),3期,成都康华,2015-12-08,2017-01-16,已完成,CTR20170384,冻干人用狂犬病疫苗（2BS细胞）期临床试验,冻干人用狂犬病疫苗(2BS细胞),3期,成都所,2017-05-10,进行中（招募完成）,CTR20170413,评估接种人用狂犬病疫苗的一年免疫应答长期持久性,人用狂犬病疫苗(鸡胚细胞),4期,GSK,2017-06-14,2017-12-21,主动暂停,CTR20170411CTR20170963,评估接受人用鸡胚细胞狂犬病疫苗的免疫应答长期持久性冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）、期临床研究,人用狂犬病疫苗（鸡胚细胞） 4期胞）,GSK北京民海,2017-07- 2017-03-28 122017-08-23,已完成进行中（招募中）,CTR20171327,评价冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的免疫原性和安全性,冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞),3期,金迪克生物,2017-12-20,进行中（招募中）,CTR20130859,评价冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的免疫原性和安全性,冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）,3期,吉林迈丰,2018-01-02,进行中（招募中）, 目前有多家企业的狂苗已进入/完成临床3期，包括华兰疫苗、武汉所、长春所、成都所、北京民海等。 成大生物子公司动物药业的兽用灭活狂犬病疫苗于2014年初上市，但由于销量长期低于预期，于2017年初停产。成大兽用狂苗14-16年分别销售473、695、29万元。(成大生物新三板上市，具体详情请参考国信证券此前外发深度报告：成大生物-831550-狂犬疫苗龙头企业，低估值+现金牛-171016),狂犬病流行病学分析：,集中在亚非，我国发病众多分布广,狂犬病的传播和发病机理, 狂犬病是由狂犬病毒引起的急性传染病，人,兽共患。人类主要通过被患狂犬病的兽类（主要是狗）咬伤而感染。初期的症状是发热和暴露处的刺痛，继而发生恐水、咽肌痉挛、高度兴奋、肌肉瘫痪、失去意识等。狂犬病发后致死率几乎为100%，故预防是最重要的手段。, 狂犬病毒是表面有包膜的单链RNA病毒，,侵入人体后，先在暴露处增值，然后进入附近的神经末梢，通过神经轴突向中枢神经扩散，在神经系统大量繁殖，主要影响大脑和小脑。最后，病毒向周围神经扩散，侵入唾液神经核、舌咽神经核等外周组织、器官。,狂犬病疫苗是对抗狂犬病唯一有效手段, 狂犬病病毒RNA 编码核蛋白（N）、M1、M2、病毒包膜糖蛋白（G）和L 五种蛋白，其中 G 蛋白是狂犬病病毒最主要的抗原，可有效刺激特异性辅助性T 细胞（Th）和细胞毒性T 细胞（CTL）增生，并诱导机体产生特异性抗体。G 蛋白特异性抗体是狂犬病疫苗最重要的保护性抗体，免疫效果主要依赖其抗原表位、结构、蛋白折叠及糖基化等。N 蛋白也是一种有效的保护性抗原，能够刺激B 细胞和Th 细胞诱导产生细胞和体液免疫。磷蛋白（P）可诱导CTL，但保护作用较弱。机体在接种狂犬病疫苗约7 天左右产生IgM抗体，在约14 天后产生IgG抗体并迅速升高。IgM 和IgG 抗体均具有中和病毒的能力，有些中和抗体能进入感染狂犬病病毒的神经细胞内抑制病毒复制。, 由于狂犬病病毒核蛋白序列高度保守，氨基酸同源性达78%至93%，故病毒之间在核壳体水平上存在着广泛的抗原交叉反应。狂犬病病毒的主要抗原部位为G 蛋白外功能区，当其氨基酸同源性74%时，病毒之间能够交叉中和，为同一遗传谱系内的病毒；膜外区的氨基酸同源性62%时，则无交叉中和反应。目前疫苗株均属于遗传谱系I，对遗传谱系II中的病毒感染不具保护作用。, 狂犬病的潜伏期在一周到一年以上不等，多在三个月以内。狂犬病疫苗是目前人类对抗狂犬病唯一有效的方法，人用狂犬疫苗需在暴露后及时接种。目前在使用的有多种人用狂苗，根据制备方法主要可分为Vero细胞狂苗、人二倍体细胞狂苗（HDCV）、原代地鼠肾（PHK）细胞狂苗、鸡胚细胞狂苗等。, 因为人狂犬病是由患病兽类（主要是犬类）传播，除了人用狂苗，兽用接种狂苗和兽用口服狂苗也被广泛用于,预防狂犬病，前者主要用于城市中动物（宠物犬等）的预防性接种，后者主要用于野生动物的狂犬病免疫。兽用疫苗被欧美、日本等国广泛用于预防狂犬病，是世界范围预防狂犬病的主要方法。,狂犬病发病主要集中在亚非国家，部分国家已消除,2010-2014年全球由犬类传播的人狂犬病发病情况, 狂犬病疫情主要集中在亚非国家，其中印度发病数最多，中国次之。, 许多西欧国家、加拿大、美国、日本、马来西亚、澳大利亚和一些拉美国家已经消除了由犬类传播的狂犬病；,另有一些太平洋岛国也没有狂犬病的威胁。这些国家和地区消除狂犬病的主要手段为家养动物的预防性接种，野生动物的口服狂犬病疫苗、边境的防疫、隔离和旅行人群的接种。,亚洲是狂犬病发病最多的地区, 据估计，每年全球约有60000人死于狂犬病，是致死人数最多的动物源性传染病。, 绝大部分的狂犬病发病在发展中国家，其中亚洲每年死亡数约30000人。狂犬病疫情最严重的国家是印度，中国紧随其后，高峰期（2007）年报告病例达3300例。此外，有数据显示，部分地区狂犬病漏报率高达35%，提示我国狂犬病疫情可能被低估。, 估计全球狂犬病的负担约为60亿美元，包括20亿因狂犬病死亡人群可能的产出和约16亿美元的暴露后预防的直接费用。在2004年的一项研究中，估计亚洲因狂犬病导致的花费接近每年6亿美元，如今这一数字有所增长。,2004年估计非洲、亚洲地区因狂犬病导致花费（百万美元）,3,5003,0002,5002,0001,5001,0005000,2002,2003,2004,2005,2006,2007,2008,2009,2010,2011,2012,2013,2014,2015,2016,2017,发病数,死亡数,2007年后我国狂犬病发病人数逐年下降2002-2017年我国狂犬病发病、死亡人数,2000年后，我国狂犬病发病、死亡人数在2007年达到峰值（3300/3300），之后逐年下降，到2017年发病、死亡人数为516/502人。养犬的管理、疫苗的大量使用、疫苗的效价提高、狂苗、狂免的监管提高在狂犬病发病人数的下降起到关键作用。,我国狂犬病疫情分部较广，总体有下降趋势,2014年全国报告狂犬病发病地区分布,我国狂犬病疫情主要分布在人口稠密的华南、西南、华东地区，但其他省份也时有疫情报告；报告病例数排名前10位的省份为广西、湖南、贵州、广东、江西、江苏、湖北、河南、四川和安徽，报告病例占全国总数的86.9%。2007 年以来，狂犬病波及地区数呈下降趋势，但速度相对缓慢。2007 年全国23 省共993 个县（区）报告病例，2014年仍有567 个县（区）报告病例。2007 年后，多数省份狂犬病疫情呈下降趋势，特别是疫情较重的省份下降显著。,我国狂犬病发病区域逐渐扩大，07年后例数减少,2004-2014年全国报告狂犬病发病地区分布变化, 从2004-2014年，狂犬病发病主要集中在,南部省份，广西、贵州、广东、湖南的发病例数总和超过全国的一半。, 2007年以来，南方的发病数逐年减少，于,此相反的是，北部的发病例数却有所增多。, 在发病例数减少的同时，我国狂犬病发病区域却有显著的扩大：2004年共有162个县级行政单位报告了2651起狂犬病，到2014年这一数字则为200个县和924起狂犬病。,我国狂犬病发病多在夏秋季节，8月份最多,1960-2014年我国狂犬病发病每月统计情况,我国狂犬病发病多在农村地区，农民居多,2015年全国报告狂犬病病例职业构成, 流行病学研究表明，我国有超过85%的狂犬病病例位于农村，农村饲养狗、流浪狗导致的狂犬病占多数。从职业分布来看，2015年的数据显示，农民占到接近3/4的比例，第二到第五为学生、散居儿童、家务及待业和工人。, 总的来说，狂犬病在较为落后的农村地区和收入不高的人群中发病率较高。,我国野生动物传播的狂犬病也屡有报道我国野生动物狂犬病及野生动物传播的人狂犬病情况,类别,野生动物狂犬病,动物中国鼬獾,省份浙江江西,县区丽水抚州,时间20082009,狂犬病例数11,检查例数2323,浙江/安徽/江西,2010,9,265,320268183207261976557,野生动物传播的人狂犬病,蝙蝠老鼠狼狐狸狸猫中国鼬獾,广西广西海南广东吉林河南广西浙江内蒙古内蒙古辽宁内蒙古浙江浙江浙江,南宁/博白南宁/宁明博鳌阳春通化南阳南宁丽水清远正镶白旗湖州长兴临安/淳安/桐庐/建德/衢州/湖州/长兴,20002005-20062005-20062005-20062012198720002008199119991982200719941994-19951996-2004,36271321211157629,浙江,2002-2004,7,浙江浙江安徽,杭州青田/丽水宣城/歙县/黄山/泾县,2006-200720082002-2005,2229,婺源雅安通化龙井三台台州滨海,蝙蝠老鼠狼,江西四川吉林吉林四川浙江江苏内蒙古新疆,2007-200820042002201019891981-2003199119911996,411121161,小结：我国狂犬病发病分布广泛，例数逐年减少, 狂犬病是由狂犬病毒引起的急性传染病，人兽共患。疫苗是对抗狂犬病唯一有效的方法。目前有人用狂苗，兽,用接种狂苗和兽用口服狂苗在全世界范围内使用。, 狂犬病发病主要集中在亚洲、非洲等发展中国家，欧美、日本等部分国家已通过大范围接种兽用狂犬疫苗及为,野生动物投放兽用口服疫苗消除狂犬病。, 我国是人用狂犬疫苗消费第一大国，狂犬病发病第二大国，仅次于印度。2007 年全国23 省共993 个县（区）报告病例，2014年仍有567 个县（区）报告病例。2007 年后，多数省份狂犬病疫情呈下降趋势，特别是疫情较重的省份下降显著。, 流行病学研究表明，我国有超过85%的狂犬病病例位于农村，农村饲养狗、流浪狗导致的狂犬病占多数。从职业分布来看，2015年的数据显示，农民占到接近3/4的比例。总的来说，狂犬病在较为落后的农村地区和收入不高的人群中发病率较高。, 狂犬病发病人数在夏秋季节较高，统计数据来看8月是发病的最高峰。, 除了犬类传播的狂犬疫苗，我国野生动物狂犬病及野生动物传播的人狂犬病也屡有报导。, 从人民安全角度和经济学角度考虑，我国都应效仿其他国家消除狂犬病的成功经验，通过大范围接种兽用狂犬,疫苗和投放野生动物的口服疫苗来控制并最终消除狂犬病。,他山之石：狂犬病可以从源头消除,日本：1956年后无狂犬病报导,1913-1933年大阪狗和人狂犬病情况,1897-1956年日本狗狂犬病发病情况, 日本在20世纪初有两次狗狂犬病爆发，分别在1914-1921年以及1922-1933年，总共有4632起动物狂犬病，99%患病的是狗（4584起）。1956年后，日本再无狂犬病报导。 人患狂犬病的数量与狗患狂犬病的数量息息相关，1913-1933年，在狗患狂犬病爆发期间，人患狂犬病的数量也会大幅上升，从传染源头解决狂犬病问题是关键。,大阪控制狂犬病主要控制患病的狗1914-1933年大阪控制狂犬病的措施,年份191419151916,事件7月25日起杀了150只流浪狗；检查狗的临床病征并用红色标注已检查的；为被狗咬伤的人免费提供疫苗接种把狗脑匀浆接种到兔子上以诊断狗狂犬病；紧急命令拴住自己的狗杀了超过3万只流浪狗修改养狗管理规定，要求养狗注册：报告出生、迁移和死亡，带有名字和住址的项圈，攻击性强的狗需戴口罩延长拴住自己的狗的紧急命令宣传加强狂犬病意识；鼓励报告疑似狂犬病的狗没有拴住自己的狗的主人会被判监禁捕捉并杀死所有流浪狗共捕捉36399只流浪狗，注册14389只狗通告大量捕捉流浪狗的时间和地点,年份1919192219231925192619281929-1933,事件禁止大阪的狗进入香川县Shodo区（香川县政府）国内动物传染病控制法案确立在县内，禁止过去六个月内未注射狂犬疫苗的狗从狂犬病流行地区流出注册并拴住自己的狗是主人的职责；任何的流浪狗都会被杀死6月起进行大规模的疫苗接种大规模疫苗接种的通告奖励捕捉流浪狗表彰为控制狂犬病做出贡献的四位兽医；宣布狂犬疫苗接种周，奖励捕捉流浪狗大规模疫苗接种的通告多次大规模疫苗接种的通告, 控制流浪犬、大规模进行犬只的疫苗接种工作是日本控制并消除狂犬病的重要手段。,欧洲：消除狂犬病的成功案例,犬类传播（城市）狂犬病20世纪初：加强犬类卫生管理1970s：1）强制的犬类登记注册；2）大规模的犬类保护性接种疫苗消除犬类传播的狂犬病,野生动物传播（森林）狂犬病1940s：由狐狸等野生动物传播的狂犬病开始流行1970s：兽用口服疫苗的概念、技术开始发展1989年起：欧盟为消除狂犬病提供财政支持欧洲范围内消除狂犬病, 在西欧、中欧和北欧的大部分地区已经确认没有动物携带狂犬病（除蝙蝠），这一成就主要来源于两方面的努力：通过加强注册管理和大规模接种保护性疫苗消除犬类传播的狂犬病和通过投放兽用口服疫苗来消除野生动物传播的狂犬病。犬类传播的狂犬病在大部分地区已经消除，野生动物传播的途径也得到了很好的控制，正在努力消除。 从传染源头控制狂犬病是经济有效的方法，若仅仅加强人暴露后的疫苗接种和医疗，不仅会消耗大量社会和医疗资源，也会造成一些暴露后的病人死亡，社会负担极重。 20世纪70年代起，全欧洲范围内消除了犬类传播的狂犬病。 德国从1989年开始兽用口服疫苗项目，到2008年正式宣布消除狂犬病。20年累计花费仅1亿欧元左右，其中，投放疫苗成本8380万欧元，其他测试等花费1740万欧元。兽用口服疫苗经济有效，值得我国借鉴使用。,欧洲各国采用兽用口服狂犬疫苗,欧洲开展兽用口服狂犬疫苗的国家和地区（深蓝色）,欧洲动物狂犬病数量显著下降,1977-2010年欧洲动物狂犬病例数,多个国家使用兽用口服狂犬疫苗消除狂犬病, 狂犬病在西欧多个国家已被消除，兽用口服狂犬疫苗经济、有效，在这些地区被广泛使用。, 多项研究表明兽用口服狂犬疫苗的免疫原性和安全性都良好。,兽用口服狂犬疫苗有良好的免疫原性,兽用口服狂犬疫苗在欧洲各国用于消除狂犬病,兽用口服狂犬疫苗符合卫生经济学, 欧洲及北美各国的经验表明，兽用口服狂犬疫苗可有效防止野生动物的狂犬病；, 多个报道表示，兽用口服疫苗的密度多在15-25个/km2；, 兽用口服狂犬疫苗的成本极低，在美国一项研究中，采用疫苗密度为75个/ km2，总成本仅为15美元/ km2。与,动物预防接种疫苗和人暴露后接种疫苗的费用相比，兽用口服狂犬疫苗的费用十分低廉。, 兽用口服狂犬疫苗经过多国实践，是消除狂犬病的一种成功手段，且符合卫生经济学，是一种值得我国借鉴的,免疫方式。若政策上推行兽用口服狂犬疫苗，将会对人用狂苗市场形成很大冲击。,美国一项兽用口服狂犬疫苗项目的成本估计,人用狂犬病疫苗：从神经组织疫苗到,纯化细胞疫苗,感染病毒的鸡胚/鸭胚匀浆， 无髓磷脂,狂苗从组织疫苗发展为纯化的原代/传代培养细胞疫苗狂犬病疫苗技术发展概述,时间18851908-19111955-1964,事件巴斯德发明最早的狂犬病疫苗Fermi 和 Semple改进巴斯德疫苗Fuenzalida 发 明无髓磷脂的疫苗,疫苗成分感染病毒的兔脊髓匀浆，不同程度地脱水灭活感染病毒的羊脑匀浆，用苯酚灭活灭活的感染病毒的新生小鼠脑匀浆,优点有效性较高产能提高、安全性提高、灭活易控制髓磷脂含量大大减少,缺点1）安全性不足：每次灭活程度难以控制，可能导致接种者感染病毒；2）兔脊髓疫苗产能不足；3）疫苗中含有大量髓磷脂，可致敏，甚至导致致命的脑炎1）苯酚可导致部分蛋白变性，破坏疫苗抗原性；2）疫苗中含有大量髓磷脂，可致敏，甚至导致致命的脑炎仍含有少量髓磷脂及其他成分，引起一些严重副反应,1950s-1960s,鸡胚/鸭胚组织狂犬病疫苗,用丙内酯灭活,1）免疫原性不强；2）引起一些严重副反应,1960s-1980s1974,地鼠肾细胞（胎牛肾细胞/狗肾细胞）狂犬病疫苗人二倍体细胞狂犬病疫苗,灭活的用原代培养的地鼠肾细胞培养的狂犬病毒固定株灭活的用人二倍体细胞株WI-38（后改用MRC-5）培养的狂犬病毒固定株,不良反应较轻微，安全性、有效性较好安全性更佳、副反应少、免疫效果好,原代细胞，难以量产二倍体细胞增殖慢，病毒产量低，疫苗成本高，价格贵，应用不广,1984,由于神经组织疫苗全程免疫后仍有0.1%的死亡病例，且疫苗中含有髓磷脂，接种后可能引起神经性麻痹反应，副反应严重，WHO建议停止生产和使用神经组织疫苗。,19851985-1997,纯化的Vero细胞狂犬病疫苗纯化的鸡胚/鸭胚细胞狂犬病疫苗,灭活的用Vero细胞系培养的狂犬病毒固定株灭活的用鸡胚/鸭胚细胞培养的狂犬病毒固定株,安全性、有效性与二倍体疫苗相同，且可工业化量产、价格便宜、在多个国家广泛使用安全性更佳、副反应少、免疫效果好,有理论上的致癌性产量较低、价格较贵,我国狂犬病疫苗技术和监管的发展我国狂犬病疫苗技术和监管的发展,时间1980年前1980年1990年2005年2007年2009年2010年2014年,事件使用羊脑组织疫苗（石炭酸灭活）原代地鼠肾细胞灭活狂苗上市，以氢氧化铝为佐剂，需皮下注射14针，后改为5针，疫苗效价较弱（1.3IU/2mL）浓缩病毒原液，疫苗效价达到2.5IU/mL标准，但因杂质蛋白也被浓缩，不良反应发生率增高且加重，严重不良反应率达5%-10%引入层析柱等纯化技术去除杂质蛋白，保证效价的同时减少不良反应Vero细胞狂苗大量上市因氢氧化铝会导致机体免疫反应减缓，CFDA要求去除氢氧化铝佐剂狂犬疫苗实施批签发，有佐剂疫苗停止签发2005版药典规定疫苗DNA残留量不超过100pg/剂（但在批签发中并未检测）加强监管，多次飞行抽查狂犬疫苗DNA残留量检测纳入批签发检测上市后疫苗的市场监督评价性抽验药典增加了抗生素、宿主蛋白指标、放行效价不低于4.0IU/剂人二倍体狂苗上市, 我国狂犬疫苗的发展也经历了从动物神经组织疫苗到原代/传代疫苗的过程，现售疫苗包括Vero细胞苗、人二倍体细胞苗（HDCV）、原代地鼠肾（PHK）细胞苗、鸡胚细胞苗（进口）。 我国自2005年起对狂犬疫苗实行批签发制度，药典对狂苗要求较高，对效价、DNA残留、抗生素、宿主蛋白残留等都提出了高要求；对企业的监管也趋严。,企业名称,生产用毒种,我国主要狂犬疫苗生产企业细胞病毒培养辽宁成大 PV 发酵罐,生产基质Vero细胞,接种程序4针,广州诺诚,aG,发酵罐,Vero细胞,5针,辽宁依生吉林迈丰长春长生宁波荣安吉林亚泰大连汉信兰州所河南远大中科生物成都康华,CTNaGaGaGaGaGaGaGaGPM,转瓶发酵罐发酵罐转瓶转瓶转瓶转瓶转瓶转瓶发酵罐,Vero细胞Vero细胞Vero细胞Vero细胞PHK细胞PHK细胞PHK细胞PHK细胞PHK细胞MRC-5细胞,5针5针5针5针5针5针5针5针5针5针,38%,21%,13%15%,5%,4%,2%,1%,辽宁成大,长春长生,宁波荣安广州诺诚河南远大中科生物吉林迈丰成都康华其他,我国狂犬疫苗生产企业2017年狂犬疫苗批签发格局1%, 国产狂苗有Vero细胞苗、PHK细胞苗和HDCV三种，生产企业合计十余家；除了辽宁成大采用4针接种，其余企业均采用5针法接种。 2017年批签发占比辽宁成大领先，占到38.00%，长春长生占比21.24%排第二，前四企业占比合计87.46%，前六企业占比95.76%，集中度较高。,我国企业生产Vero细胞狂苗为主, Vero细胞狂苗产量大、质量可控，是我国狂苗的主要产品，占到每年狂苗批签发的90%左右，市场占比前四的,企业均为生产Vero细胞狂苗的企业。目前只有成都康华一家生产HDCV，北京民海的产品已经报产。, WHO在2005年的Recommendation for Inactivated Rabies Vaccine中明确提出用细胞（原代细胞、人二倍体细胞或Vero细胞等传代细胞）或鸡胚（鸭胚）代替神经组织用以生产狂犬疫苗。原代地鼠肾细胞、人二倍体细胞、Vero细胞等均被推荐并鼓励使用。并且，WHO建立了生物标准下的Vero细胞库，可作为生产企业的生产原料。, 虽然Vero细胞狂苗有理论上的致癌性，但在实践中并未有疫苗致癌的报告。并且，在许多研究中，Vero细胞狂苗和HDCV的安全性类似。另一方面，Vero细胞狂苗在广泛的接种中，提供了良好的保护效应，Vero细胞狂苗和HDCV的有效性并无显著性差异。,北京民海人二倍体狂苗报产时间轴,Vero细胞狂苗和HDCV安全性类似,人二倍体细胞狂苗与Vero细胞狂苗接种后局部反应检测结果,虽然Vero细胞狂苗有理论上的致癌性，但在实践中并未有疫苗致癌的报告。并且，在许多研究中，Vero细胞狂苗和人二倍体细胞狂苗的安全性类似。,Vero细胞狂苗和HDCV安全性类似（2）,人二倍体细胞狂苗与Vero细胞狂苗接种后全身反应检测结果,Vero细胞狂苗和HDCV有效性类似,人二倍体细胞狂苗与Vero细胞狂苗接种后血清中和抗体GMT水平,另一方面，Vero细胞狂苗在广泛的接种中，提供了良好的保护效应，按程序及时、全程接种Vero细胞狂苗之后也未有发病的报导。在头对头的试验中，Vero细胞狂苗和人二倍体细胞狂苗的有效性并无显著性差异。,人用狂犬病疫苗的生产工艺,Vero细胞PHK细胞MRC-5细胞,扩增,种毒,CTN株、PV株,aG株、PM株,病毒培养（转瓶、细胞工厂、生物反应,