20230811_华金证券_减重药物行业深度报告GLP_1药物推动减重市场持续扩容_50页.pdf

证券研究报告本报告仅供华金证券客户中的专业投资者参考请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明GLP-1药物：推动减重市场持续扩容行业深度报告医药生物/减重药物行业深度报告领先大市-A（维持）分析师：赵宁达 S09105230600012023年8月11日 2请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明核心观点u 减重市场有望快速放量。肥胖作为一种慢性代谢性疾病，研究预测2030年中国成人超重/肥胖合并患病人数达到8.1亿人，65%以上人群可能面临肥胖困扰。传统减重药物减重效果有限且存在安全性问题，对疗效更好且安全的减重疗法需求尚未得到满足。根据摩根士丹利及弗若斯特沙利文预测，2030年全球减重药物市场规模有望增至540亿美元，2024至2030年CAGR为35%；中国减重药物市场规模有望于2030年达到149亿元。u GLP-1RA不断迭代，司美格鲁肽减重效果更好。天然GLP-1半衰期短，分子修饰后的GLP-1RA开发侧重于提升半衰期。利拉鲁肽为全球首款上市的GLP-1减重药物，与天然GLP-1同源性高达97%，半衰期延长至13小时，需每日一次注射3.0mg；临床疗效看，试验组与安慰组体重减轻比例差值达到5%以上，减重效果明显。司美格鲁肽为新一代减重明星产品，半衰期进一步延长至一周左右，仅需每周给药2.4mg；临床疗效看，试验组体重减轻比例与安慰组相差10%以上，减重疗效数据亮眼。u 国内GLP-1单靶点创新研发火热。减重适应症领域，目前国内仅有奥利司他、利鲁平（利拉鲁肽类似药）及贝那鲁肽（创新药）获批。国内在研GLP-1单靶点药物方面，除了布局利拉鲁肽及司美格鲁肽外，其他进入临床阶段的GLP-1单靶点创新研发管线近30项，其中减重适应症领域研发进展居前的为恒瑞医药的诺利糖肽及先为达生物的Ecnoglutide，其余处于早期阶段。u 多靶点药物有望成为下一重磅减重产品。多靶点药物通过将GIP、GCGR及GLP-1靶点结合，最大限度提高代谢效率，减少副作用。目前多靶点药物关于减重适应症进展最快的三款产品均处于临床期，其中替尔泊肽作为全球首款上市的GIPR/GLP-1R双重激动剂，与安慰剂相比72周15mg减重22.5%，88周（含12周生活干预）减重26.6%；玛仕度肽为信达生物与礼来合作研发的GCGR/GLP-1R双重激动剂，与安慰剂相比24周6mg减重11.57%；瑞他鲁肽为礼来布局的GCGR/GIPR/GLP-1R多重激动剂，与安慰剂相比48周12mg减重24.2%。u 建议关注GLP-1靶点深度布局及上游多肽原料药药企。建议关注华东医药、恒瑞医药、信达生物、信立泰、丽珠集团、诺泰生物、圣诺生物、翰宇药业、昊帆生物。u 风险提示：行业政策风险、一致性评价未通过风险、研发失败风险、在研产品上市不确定性风险、销售不及预期风险等。ZXAZyRtOpMrQsMsRmRsNmN8O8Q8OoMrRtRnOiNoOwOfQrQmNbRoPsMwMpPmRuOrRrM 3请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明目录0102040305减重市场有望快速放量GLP-1RA不断迭代，司美格鲁肽减重效果更好多靶点药物有望成为下一重磅减重产品建议关注GLP-1靶点深度布局及上游多肽原料药药企风险提示 4请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明资料来源：Sun X，Yan AF，Shi Z，et al.Health consequences of obesity and projected future obesity health burden in China.Obesity（Silver Spring，Md）.2022 Sep，30（9）:1724-1751，中国居民肥胖防治专家共识，华金证券研究所肥胖是一种慢性代谢疾病u 肥胖：指机体总脂肪含量过多和/或局部脂肪含量增多及分布异常，是由遗传和环境等因素共同作用而导致的慢性代谢性疾病。u 减重必要性：肥胖会引发一系列健康问题，如增加高血压、糖尿病、卒中及部分肿瘤等多种慢性病的风险；研究表明，体重减轻至少5%有助于改善这些并发症。肥胖也会带来社会及心理问题，造成医疗卫生体系负担加重。研究预测，2030年中国归因于超重/肥胖的医疗费用将达到4178亿人民币，约占全国医疗费用总额的21.5%。u 超重&肥胖诊断标准：国内建议使用BMI24kg/m2 和28kg/m2分别诊断成人超重(24kg/m2BMI28kg/m2)和肥胖(BMI28kg/m2),采用腰围男性90cm、女性85cm诊断成人中心型肥胖。u 超重&肥胖患病率：研究预测，2030年中国成人（18岁）超重/肥胖合并患病人数有望达到8.1亿人，患病率65%以上。分类 BMI WC-WHO 中国 IDF CDS超重 25-29.9 24-27.9-肥胖 30 28-中心性肥胖-男：90 男：90-女：80 女：85中国成人超重或肥胖诊断标准临界值注：WHO：世界卫生组织；IDF：国际糖尿病联合会；CDS：中国糖尿病学会预测2030年中国成人超重/肥胖患病率及医疗费用（十亿元）2.619.129.45564.3202.7417.856.5113.5170.620%29.90%42%46.50%50.70%50.70%65.30%0%10%20%30%40%50%60%70%0501001502002503003504004501990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 2025 2030历史医疗费用 线性预测医疗费用 二次项指数预测医疗费用超重肥胖患病率（%）线性预测超重肥胖患病率超重/肥胖导致的医疗费用 5请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明资料来源：中国居民肥胖防治专家共识，华金证券研究所药物治疗是肥胖治疗的重要手段之一u 药物治疗是肥胖治疗的重要手段之一。当生活方式干预效果不佳，经评估有明显胰岛素抵抗或其他相关代谢异常时，可考虑用药。u 2016年版 美国临床内分泌协会及美国内分泌学会肥胖诊疗指南 指出，针对BMI30kg/m2或BMI27kg/m2合并肥胖相关并发症之一的成年患者,建议在生活方式和行为干预基础上应用药物减重治疗。u 2021年版 中国超重/肥胖医学营养治疗指南 建议,成年人群当 BMI28kg/m2或BMI24kg/m2且合并高血糖、高血压、血脂异常等危险因素,经综合评估后,可在医生指导下选择药物联合生活方式干预。筛查对象测量身高、体质量、腰围、计算BMI初筛为超重/肥胖者 体质量监测 营养干预 运动干预 行为矫正管理分类正常 体质量及相关指标监测 营养干预 运动干预 行为矫正 药物治疗（B M I 3 5）体质量及相关指标监测 营养干预 运动干预 行为矫正 药物治疗 体质量及相关指标监测 专家评估与治疗 营养干预 运动干预 行为矫正 药物治疗 手术治疗（BMI35）体质量监测 腰围监测 平衡膳食 积极运动病史调查 疾病史 家族史 药物史膳食状况评估 膳食调查 生活方式身体活动能力评估 身体活动水平 心肺功能健康风险评估 血压、血糖、血脂检测 营养状况评估超重 BMI：2427.9单纯性肥胖 BMI28和或腰围：男90，女85超重或肥胖（伴代谢异常）BMI24和或腰围：男90，女85 至少一项代谢异常肥胖（伴有慢性病）BMI28和或腰围：男90，女85 至少一种慢性病腰围：男90，女85为中心型肥胖27.9BMI24为超重BMI28为肥胖超重/肥胖成年人规范化治疗流程图 6请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明对疗效更好且安全的减重疗法需求尚未得到满足资料来源：CDE、FDA、药智数据等，华金证券研究所u 传统减重药物存在安全性问题。上世纪90年代已出现多款减重药物，但传统药物减重效果有限，且其中部分药物因具有成瘾性/增加肺动脉高压风险/增加神经系统副作用/致癌风险高等安全性问题被退市，对疗效更好且安全的减重疗法需求尚未得到满足。u 国内仅有三款减重药物获批。美国获批的减重药物主要包括奥利司他、芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽及司美格鲁肽等；国内仅有奥利司他（进口原研药）、利鲁平（利拉鲁肽类似药，2023年7月获批）及贝那鲁肽（创新药，2023年7月获批）三款产品获批。安非拉酮由于使用时间过长，潜在性地增加肺动脉高压(肺部高血压)的风险和依赖性，2022年退市 9可引发肺动脉高压和瓣膜病等严重副作用，1997年退市 芬芬（芬特明/芬弗拉明）安非他明具有成瘾性，已退市西布曲明由于心脏及神经系统会产生严重不良反应，2010年退市利莫那班由于增加神经系统严重副作用，2008年被全球撤市致癌风险高，于2020年退市氯卡色林历史上部分已退市的减重药梳理证据显示会破坏心脏瓣膜，引起肺动脉高压，2009年退市苯氟雷司 7请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明GLP-1RA为减重药物最优选择奥利司他 芬特明/托吡酯 纳曲酮/安非他酮 利拉鲁肽 司美格鲁肽获批时间美国：1999；2007（OTC）中国：2000；2005（OTC）2012 2014 2014 2021所属公司CHEPLAPHARM、GSK（OTC）VIVUS NALPROPION NOVO NOVO研究靶点 LIP-GLP-1 GLP-1药品剂型 胶囊，120mg 缓释胶囊，7.5mg/46mg 缓释片剂,8mg/90mg 注射剂，3mg 注射剂，2.4mg服用剂量 3次/日 1次/日 2次/日 1次/日 1次/周是否应用于12岁以上青少年美国：是中国：否是 否 是 是疗效数据-6.1%VS-2.6%-9.8%（15mg/92mg）VS-7.8%（7.5mg/46mg）VS-1.2%-5.4%VS-1.3%-8.0%VS-2.6%-14.9%VS-2.4%不良反应肠胃不适、胃肠胀气、油性大便、脂肪泻等头晕、失眠、便秘等恶心、便秘、头痛、呕吐等恶心、呕吐、腹泻、低血糖等恶心、便秘、腹泻、呕吐等美国及国内已获批的主要减重药疗效对比资 料 来 源：米 内 网，药 智 网，NMPA，FDA，Pi-Sunyer,X.et al.A randomized,controlled trial of 3.0mg of liraglutide in weight management.N.Engl.J.Med.373,1122(2015).，华 金 证 券 研 究 所u 给药方式及服用剂量：从一日多次到一周一次给药，患者的依从性提高；其中司美格鲁肽仅需每周一次皮下注射2.4mg。u 临床疗效：司美格鲁肽68周减重14.9%，相对安慰剂的减重效果最明显。u 不良反应：奥利司他通过抑制膳食脂肪的吸收来减重，基于其作用机制，胃肠道不良反应突出。芬特明是第二类精神管控药品，容易成瘾；托吡酯为抗癫痫药物，需监测抑郁及自杀倾向。纳曲酮主要用作戒断阿片上瘾者的治疗，具有肝损伤风险；安非他酮属于氨基酮类抗抑郁药，可能会引起癫痫发作。相比较而言，采用GLP-1靶点的利拉鲁肽及司美格鲁肽严重副作用较小，而且可降低MACE（主要心血管不良事件）风险。8请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明资料来源：Morgan Stanley Research Estimates，华金证券研究所全球减重药物市场有望快速增长全球减重药物市场规模预测 5.99 8.57 13.76 18.91 23.87 27.65 31.51 2.90 5.14 8.30 12.57 16.45 19.73 22.44 1.23%2.17%3.61%5.12%6.67%7.97%9.38%0%1%2%3%4%5%6%7%8%9%10%0 10 20 30 40 50 60 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030美国市场规模（十亿美元）美国外市场规模（十亿美元）高疗效患者比例 全球多靶点减重药物有望贡献市场规模新的增长点u 上市产品方面，诺和诺德两大重磅产品利拉鲁肽及司美格鲁肽减重适应症获批以来销量快速增长，两款减重产品2022年销售额达到1000亿丹麦克朗（约合144亿美元）；2023H1销售额达到729亿丹麦克朗（约合107亿美元）。u 在研产品方面，礼来的两款多靶点药物替尔泊肽及瑞他鲁肽减重适应症已进入期临床阶段，临床疗效优异。u 随着多靶点药物的陆续上市，根据摩根士丹利研究预测，肥胖治疗有望成为全球前12大疗法，全球减重药市场规模有望增至2030年的540亿美元，2024年至2030年的CAGR为35%。9请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明资料来源：弗若斯特沙利文分析，华金证券研究所国内减重药物市场有望快速放量国内减重药物市场格局有望重塑u 原研药方面，国内仅有一款用于成人减重的奥利司他获批上市，司美格鲁肽减重适应症于2023年6月提交NDA。u 类似药/仿制药方面，利拉鲁肽/司美格鲁肽的类似药/仿制药关于减重适应症布局多处于早期阶段，进展最快的为华东医药（利拉鲁肽类似药减重适应症已于2023年7月获批）。u 创新药方面，上海仁会生物的贝那鲁肽减重适应症已于2023年7月获批，恒瑞医药的诺利糖肽及先为达生物的Ecnoglutide减重适应症处于临床期，信达生物与礼来共同研发的玛仕度肽（GCGR/GLP-1R）减重适应症也进入临床期。u 随着更多减重药物的上市及人们体重管理意识的增强，根据弗若斯特沙利文分析预测，中国减重药物市场规模有望于2025年增至87亿元，2020至2025年CAGR为35.6%；并有望以11.3%的CAGR于2030年达到149亿元。0.26 0.250.481.101.903.004.405.907.408.7010.1011.4012.7013.8014.900 2 4 6 8 10 12 14 16 2016 2017 2018 2019 2020 2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E中国市场规模（十亿人民币）中国减重药市场规模及其预测 10请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明目录0102040305减重市场有望快速放量GLP-1RA不断迭代，司美格鲁肽减重效果更好多靶点药物有望成为下一重磅减重产品建议关注GLP-1靶点深度布局及上游多肽原料药药企风险提示 11请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明天然GLP-1半衰期较短u GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种对血糖控制及体重调节有重要作用的肠促胰岛素激素，由30个氨基酸组成，其中N端（7、8、9、10、12、13、15位）及C端（28、29位）的特异性氨基酸对GLP-1的活性至关重要，而N端容易被DPP-IV（二肽基肽酶-IV）降解，因此GLP-1半衰期较短（人静脉给药后1.5min，皮下给药后1.5h）。u 作用机理：GLP-1在肠道L细胞中合成后，与GLP-1R（GLP-1受体）相结合，可以对关键外周器官、大脑的能量及葡萄糖代谢产生直接/间接的影响。一方面可以增强餐后葡萄糖刺激的胰岛素分泌,降低胰高血糖素分泌，从而延迟胃排空,引起饱腹感；另一方面可以通过中枢及外周机制抑制食欲和食物摄入，减少饥饿感。通过GLP-1R激动作用调节体重和葡萄糖代谢资料来源：Muller,T.D.,et al.,Anti-obesity drug discovery:advances and challenges.Nat Rev Drug Discov,2022.21(3):p.201-223.，华金证券研究所GLP-1分子结构资料来源：Minzhi Yu,Mason M.Benjamin.Battle of GLP-1 delivery technologies.Advanced Drug Delivery Reviews.2018 May;130:113130.，华金证券研究所 12请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明GLP-1RA开发不断迭代，半衰期逐渐延长u GLP-1RA的开发侧重于延长半衰期。由于天然的GLP-1易被DPP-IV降解，半衰期仅约2min，延长半衰期成为GLP-1RA开发的重要策略。u 顺序修饰。通过简单的顺序修饰可以增强DPP-IV抗性，提高GLP-1受体的激活效力，基于此开发了艾塞那肽（2次/日）及利司那肽（1次/日），半衰期分别提升至2.4h及3h左右。u 顺序修饰+脂肪酸附着。通过顺序修饰增强DPP-IV抗性，以及通过脂肪酸的共价结合减慢血浆吸收并介导白蛋白结合，开发了利拉鲁肽（1次/日）及司美格鲁肽（1次/周），半衰期进一步提升至13h及168h左右。u 更复杂的分子修饰。通过与人血清白蛋白融合，开发了阿必鲁肽（1次/周），半衰期约120h；与单克隆抗体片段结晶（Fc）区域融合，开发了度拉糖肽（1次/周），半衰期约120h；通过持续给药系统及聚乙二醇化开发了艾塞那肽微球（1次/周），半衰期约2.4h但持续给药。资料来源：Minzhi Yu,Mason M.Benjamin.Battle of GLP-1 delivery technologies.Advanced Drug Delivery Reviews.2018 May;130:113130.，华金证券研究所已上市GLP-RA的半衰期 已上市GLP-RA的分子结构艾塞那肽 利司那肽 利拉鲁肽司美格鲁肽 度拉糖肽阿必鲁肽关键药效基因 替代基因连接子 13请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明GLP-1RA可显著降低MACEu GLP-RA可显著降低MACE。研究发现，GLP-1RA除了有调节代谢、减重的功效外，还可以降低心脏病发作、中风或心血管疾病死亡的风险。近期诺和诺德已公布司美格鲁肽SELECT试验主要研究结果：对于超重/肥胖、无既往糖尿病史的CVD患者，与安慰剂相比，使用2.4mg司美格鲁肽治疗MACE可显著降低20%。资 料 来 源：Donna H.Ryan,MD,a Ildiko Lingvay,MD,MPH,MSCS,b Helen M.Colhoun,MD.Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight orObesity(SELECT)rationale and design.American Heart Journal,2020.229:61-69，诺 和 诺 德 官 网.，华 金 证 券 研 究 所试验名称ELIXA(n=6068)LEADER(n=9340)SUSTAIN-6(n=3297)EXSCEL(n=14752)HARMONY Outcomes(n=9463)REWIND(n=9901)PIONEER-6(n=3183)药物名称 利斯那肽 利拉鲁肽 司美格鲁肽 艾塞那肽 阿必鲁肽 度拉糖肽 司美格鲁肽结构基础 Exendin-4 人源化GLP-1 人源化GLP-1 Exendin-4 人源化GLP-1 人源化GLP-1 人源化GLP-1给药方式及剂量 皮下，20g/d 皮下，1.8 mg/d 皮下，0.5 or 1 mg/wk 皮下，2mg/wk 皮下，30 or 50 mg/wk 皮下，1.5 mg/wk 皮下，14mg/d平均年龄,y(SD)60(10)64(7)65(7)62(9)64(9)66(7)66(7)平均BMl,kg/m,y(SD)30.1(5.6)32.5(6.3)32.8(6.2)32.7(64)32.3(5.9)32.3(5.7)32.3(6.5)平均糖尿病患病时间 9.2(8.2)12.8(8.0)13.9(8.1)12.0(IQR7.0-18.0)14.1(8.6)10.5(7.3)14.9(8.5)平均 HbA1c,%(SD)7.7(1.3)8.7(1.6)8.7(1.5)8.0(IQR 7.3-8.9)8.7(1.5)7.3(1.1)8.2(1.6)确诊CVD,n(%)6068(100)7598(81)2382(72)10,782(73)9463(100)3114(31)2695(85)3-component MACEHazard ratio 1.02 0.87 0.74 0.91 0.78 0.88 0.79(95%CI)(0.89-1.17)(0.78-0.97)(0.58-0.95)(0.83-1.00)(0.68-0.90)(0.79-0.99)(0.57-1.11)P value 0.81 0.01 0.016 0.061 0.001 0.026 0.17全因死亡率Hazard ratio 0.94 0.85 1.05 0.86 0.95 0.9 0.51(95%CI)(0.78-1.13)(0.74-0.97)(0.74-1.50)(0.77-0.97)(0.79-1.16)(0.80-1.01)(0.31-0.84)P value 0.5 0.02 0.79 0.016 0.64 0.067 0.008GLP-1RA心血管关键试验汇总 14请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明全球已上市GLP-1RA（原研药）u 国内GLP-1RA减重适应症待进一步布局。目前全球已有多款GLP-1RA上市，主要用于2型糖尿病的治疗，仅有利拉鲁肽、司美格鲁肽及贝那鲁肽获批减重适应症。国内共有9款GLP-1RA（原研药）上市，仅贝那鲁肽获批减重适应症，司美格鲁肽减重适应症已提交NDA。产品名称 公司 获批时间 获批适应症 是否于中国上市艾塞那肽 阿斯利康 2005.4 2型糖尿病 是利拉鲁肽 诺和诺德 2010.1 2型糖尿病 是阿必鲁肽 葛兰史素克 2014.4 2型糖尿病 否度拉糖肽 礼来 2014.9 2型糖尿病 是利拉鲁肽 诺和诺德 2014.12 减重 否利司那肽 赛诺菲 2016.7 2型糖尿病 是贝那鲁肽 上海仁会生物 2016.12 2型糖尿病 是艾塞那肽微球 阿斯利康 2017.10 2型糖尿病 是司美格鲁肽 诺和诺德 2017.12 2型糖尿病 是聚乙二醇洛塞那肽 江苏豪森药业 2019.5 2型糖尿病 是司美格鲁肽 诺和诺德 2021.6 减重 提交NDA贝那鲁肽 上海仁会生物 2023.7 减重 是资料来源：米内网，CDE，NMPA，华金证券研究所全球已上市GLP-1RA（原研药）15请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明利拉鲁肽全球首款上市的GLP-1减重药物全球首款上市的GLP-1减重药物u 利拉鲁肽为诺和诺德研发，于2010年首次获FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病；2014年获FDA批准用于成人体重管理，是全球首款上市的GLP-1减重药物。u 利拉鲁肽国内于2011年上市，用于治疗2型糖尿病，已纳入医保。化合物专利已于2017年到期。与天然GLP-1高度同源u 分子结构上，利拉鲁肽将C-16脂肪酸（棕榈酸）与谷氨酸间隔物连接在肽前体的第26位赖氨酸残基上。u 同时将肽前体的第34位赖氨酸（Lys）用精氨酸(Arg）替代。u 与天然人类GLP-1的同源性为97%。半衰期延长u 与天然GLP-1相比，利拉鲁肽能够与白蛋白可逆结合，从而保持DPP-IV及NEP代谢降解的稳定性，将皮下给药后的血浆半衰期延长至13小时，仅需每日一次注射3.0mg。利拉鲁肽的分子结构资料来源：FDA，华金证券研究所 16请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明利拉鲁肽临床数据优异，减重效果明显u 临床疗效方面，四项研究患者均接受了低热量饮食及运动咨询的指导。与安慰剂相比，试验组用药后体重均有明显的减轻。u 对于不包含2型糖尿病的成人患者，试验组与安慰组体重减轻比例差值达到5%以上；同时在人为控制饮食减重至少5%之后再用药的减重效果比安慰剂更明显。u 另外，青少年用药的减重比例与安慰剂组差值为5.01%，减重效果亦明显。u 安全性方面，胃肠道疾病是治疗时常见的短期副作用。最常见的不良反应分别为恶心（2.9%VS0.2%）、呕吐（1.7%VS0.1%）和腹泻（1.4%VS0%）。研究一 研究二 研究三 研究四入组患者人数 3731 635 422 251入组患者特征肥胖/超重及至少一种与体重相关共病（无2型糖尿病）肥胖/超重及2型糖尿病肥胖/超重及至少一种与体重相关共病（无2型糖尿病、低热量饮食减轻至少5%后）12至17岁青春期儿科患者56周减重比例（试验组VS安慰组）-8.0%VS-2.6%-5.9%VS-2.0%-6.1%VS-0.1%-2.65%VS2.37%严重不良事件（SAE）6.2%VS5.0%8.8%VS6.1%4.3%VS2.4%-利拉鲁肽减重适应症临床试验资 料 来 源：FDA，Clinical Trials，Pi-Sunyer,X.et al.A randomized,controlled trial of 3.0mg of liraglutide in weight management.N.Engl.J.Med.373,1122(2015).，华 金 证 券 研 究 所 17请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明利拉鲁肽减重适应症销售强劲减重适应症产品销售强劲u 利拉鲁肽上市以来于2018年达到销售峰值282亿丹麦克朗（约合41亿美元）。u 其中2型糖尿病适应症产品在2017年诺德诺德第二代产品司美格鲁肽获批后销量逐渐下滑。u 作为全球首款上市的GLP-1减重药物，减重适应症产品自获批以来保持高增长态势，2022年销售额达到107亿丹麦克朗（约合15亿美元），贡献利拉鲁肽46%的销售额;2023H1销售额61亿丹麦克朗（约合9亿美元），同比增长36%。资料来源：诺和诺德各年度年报，华金证券研究所诺和诺德利拉鲁肽销售额（亿丹麦克朗）516263957 567010761180200232243219187151123470501001502002503002015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023H1Saxenda（减肥）Victoza（2型糖尿病）18请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明资料来源：米内网，新药情报库，华金证券研究所利鲁平国内首款GLP-1RA减重类似药获批申请临床 批准临床临床期 临床期 临床期 申请上市 批准上市减重u 国内首款GLP-1RA减重药物获批。利拉鲁肽在国内专利已到期，国内已有10余家药企加入利拉鲁肽生物类似药/仿制药的研发，在研产品多为2型糖尿病适应症，目前减重适应症进展最快的为华东医药（利鲁平利拉鲁肽类似药），已于近期获批，成为国内首款上市的GLP-1RA减重生物类似药。诺博特生物华东医药2型糖尿病诺和诺德 通化东宝 先为达生物和泽医药正大天晴万邦医药万邦医药2型糖尿病重庆派金联邦制药东阳光药业双鹭药业减重减重2型糖尿病2型糖尿病2型糖尿病2型糖尿病2型糖尿病2型糖尿病2型糖尿病 2型糖尿病国内利拉鲁肽布局2型糖尿病华东医药 19请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明司美格鲁肽新一代减重明星产品利拉鲁肽及司美格鲁肽分子结构对比资 料 来 源：FDA，Knudsen,L.B.,&Lau,J.(2019).The discovery and development of liraglutide and semaglutide.Front Endocrinol(Lausanne),10,155.，华 金 证 券 研 究 所唯一兼具口服及注射的GLP-1RAu 司美格鲁肽由诺和诺德研发，分别于2017及2019年获FDA批准注射剂及口服片剂两种给药类型，用于治疗2型糖尿病；于2021年获FDA批准用于减重适应症注射剂型。u 司美格鲁肽国内已于2021年获批2型糖尿病适应症注射剂型；减重适应症注射剂类型的上市申请已于今年6月获受理，口服片剂类型已于2022年获批临床。分子设计进一步优化u 分子结构上，司美格鲁肽通过亲水间隔及C18脂肪酸二酸修饰第26位赖氨酸，加强与白蛋白的结合；u 同时对第8位进行修饰，以保证DPP-IV降解的稳定性；u 此外对第34位做修改，以确保只附着一个脂肪酸二酸。保留了与天然人类GLP-1高达94%的同源性。半衰期进一步延长u 与利拉鲁肽相比，司美格鲁肽半衰期约为一周，半衰期极大延长。仅需每周给药2.4mg，患者依从性提高。20请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明司美格鲁肽临床数据亮眼，减重效果更优u 临床疗效方面，五项研究患者均接受了低热量饮食及运动咨询的指导。与安慰组相比，接受用药的患者减重比例均有明显的提升。u 无2型糖尿病患者用药后，体重减轻比例与安慰组相差10%以上；且接受生活方式干预的患者减重效果更好。u 无2型糖尿病患者，接受20周用药停止的安慰组到68周的体重反弹6.9%；而持续用药至68周体重减轻7.9%。u 另外，青少年用药后的减重比例与安慰剂组差值达17.4%，减重效果突出。u 安全性方面，与利拉鲁肽类似，司美格鲁肽最常见的不良反应分别为恶心（1.8%vs0.2%）、呕吐（1.2%vs0%）及腹泻（0.7%vs0.1%）。研究一 研究二 研究三 研究四 研究五入组患者人数 1961 807 611 902 201入组患者特征肥胖/超重及至少一种与体重相关共病（无2型糖尿病）肥胖/超重及2型糖尿病肥胖/超重及至少一种与体重相关共病+生活方式干预肥胖/超重及至少一种与体重相关共病（无2型糖尿病、均先接受20周用药治疗再随机分组试验40周）12至17岁青春期儿科患者68周减重比例（试验组VS安慰组）-14.9%VS-2.4%-9.6%VS-3.4%-16.0%VS-5.7%-7.9%VS 6.9%-14.7%VS2.7%严重不良事件（SAE）9.8%VS6.4%9.9%VS9.2%9.1%VS2.9%7.7%VS5.6%-司美格鲁肽减重适应症临床试验资料来源：FDA，Clinical Trials，华金证券研究所 21请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明司美格鲁肽减重适应症迅速放量诺和诺德司美格鲁肽销售额（亿丹麦克朗）减重适应症产品迅速放量u 作为新一代GLP-1RA，司美格鲁肽自上市以来销量快速增长，2022年实现总销售额772亿丹麦克朗（约合111亿美元）；2023H1实现总销售额622亿丹麦克朗（约合91亿美元），同比增长87%。u 其中减重适应症产品自2021年获批后2022年实现销售额62亿丹麦克朗（约合9亿美元），同比增长346%;2023H1实现销售额121亿丹麦克朗（约合18亿美元），同比增长367%。资料来源：诺和诺德各年度年报，华金证券研究所181122123375984171194811383146212101002003004005006007008009002018 2019 2020 2021 2022 2023H1Ozempic（2型糖尿病-口服液）Rybelsus（2型糖尿病-片剂）Wegovy（减肥-口服液）22请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明资料来源：新药情报库，华金证券研究所司美格鲁肽国内减重适应症已提交NDA申请临床 批准临床临床期 临床期 临床期 申请上市 临床前减重u 国内减重适应症已提交NDA。诺和诺德二代GLP-1RA药物司美格鲁肽的获批上市，激发了国内创新药企关于司美格鲁肽生物类似药的研发热情。目前国内已有10余家药企布局，多集中于2型糖尿病适应症的研发，其中进展居前的企业包括丽珠集团、齐鲁制药、华东医药及联邦制药等；减重适应症的研发仍处于早期阶段。近期诺和诺德提交的司美格鲁肽减重适应症的NDA已获受理，有望成为国内减重市场重磅品种。联邦制药华东医药石药集团丽珠集团2型糖尿病宸安生物联邦制药九源基因2型糖尿病2型糖尿病2型糖尿病2型糖尿病2型糖尿病国内司美格鲁肽布局减重华东医药质肽生物2型糖尿病万邦医药2型糖尿病正大天晴2型糖尿病通化东宝2型糖尿病减重诺和诺德批准上市诺和诺德2型糖尿病 齐鲁制药2型糖尿病惠升生物2型糖尿病 23请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明资料来源：新药情报库，华金证券研究所国内GLP-1单靶点创新研发火热产品名称 公司 适应症 国内进展诺利糖肽 恒瑞医药肥胖2型糖尿病糖尿病、超重期期期JY09 东方百泰 2型糖尿病 期长效重组人胰高血糖素样肽-1 双鹭药业 2型糖尿病 期重组GLP-1受体激动剂 乐普医药2型糖尿病减重期期Ecnoglutide 先为达生物 2型糖尿病、超重、肥胖 期Exendin-4 宝丽健生物 2型糖尿病 期rExenatide-4 石药集团 2型糖尿病 期SAL015（度拉糖肽类似药）信立泰糖尿病2型糖尿病、减重期期聚乙二醇化艾塞那肽 派格生物 2型糖尿病 期GMA-102/105 鸿运华宁2型糖尿病、肥胖超重期期苏帕鲁肽 银诺医药2型糖尿病NASH、减重/期期TG-103 石药集团 2型糖尿病 期TTP-273 华东医药 2型糖尿病 期HRS-7535 恒瑞医药 2型糖尿病 期GZR-18 甘李药业2型糖尿病减重/期期MDR-001 德睿智药 肥胖、超重/期国内主要在研GLP-1RA创新研发管线国内GLP-1单靶点创新研发火热u 关于GLP-1靶点的研发，国内药企除了布局利拉鲁肽/司美格鲁肽以外，其他进入临床阶段的GLP-1创新研发管线近30项。u 其中，减重适应症领域进展居前的为恒瑞医药的诺利糖肽及先为达生物的Ecnoglutide，其余处于临床早期阶段。u 2型糖尿病适应症领域已有近10家进入临床期阶段。24请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明目录0102040305减重市场有望快速放量GLP-1RA不断迭代，司美格鲁肽减重效果更好多靶点药物有望成为下一重磅减重产品建议关注GLP-1靶点深度布局及上游多肽原料药药企风险提示 25请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明 GIP是一种肠促胰岛素，由小肠上部的K细胞分泌，正常生理条件下，餐后GIP水平大约是GLP-1的四倍。与GLP-1不同的是，GIP具有糖依赖的促胰高血糖素性和促胰岛素性，即低血糖条件下刺激胰高血糖素分泌，高血糖条件下刺激胰岛素分泌。此外，GIP在脂肪组织中含量丰富，且存在于中枢神经系统的许多非重叠区域。研究表明，与选择性GLP-1RA相比，双靶点GIP/GLP-1RAs在葡萄糖控制及减重方面效果更显着。G I P R/G L P-1 R A s：多靶点药物具有更大治疗潜力u 与单一GLP-1RA相比，多靶点药物的开发将提供更大的治疗潜力。新的开发方向致力于将GLP-1RA与涉及能量和营养方面的其他治疗路径相结合，如与葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）、调节能量代谢的胰高血糖素（GCG）等相结合发挥协同作用。资 料 来 源：Fenghui Zhao.Qingtong Zhou.Structural insights into multiplexed pharmacological actions of tirzepatide and peptide 20 at the GIP,GLP-1 or glucagon receptors.Nature Communications.13,1057(2022).，华 金 证 券 研 究 所多靶点药物结构示意图G C G R/G L P-1 R A s：GCG是一种含有29个氨基酸的肽，由胰腺-细胞在低水平血糖时分泌，通过刺激糖原分解和糖异生来提高血糖浓度，从而改善低血糖状态。研究表明，GCG对身体脂肪量、营养摄入和能量平衡都有有益的影响。将GLP-1R激动剂的厌食和降糖作用以及GCGR介导的能量消耗增加作用相结合，具有较大应用前景。临床研究显示，针对超重和肥胖的T2D患者，与安慰剂相比，GCGR/GLP-1RAs降低了体重和肝脏脂肪含量，同时改善了糖耐量。G C G R/G I P R/G L P-1 R A s：葡萄糖稳态由葡萄糖依赖的GLP、GLP-1及GCG调节，选择将这三个靶点结合，旨在最大限度的提高代谢益处，减少副作用。26请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明资料来源：新药情报库，华金证券研究所多靶点药物国外领先布局产品名称 公司 靶点 主要适应症 全球最高在研进度 国内最高在研进度替尔泊肽 礼来 GIPR/GLP-1R 2型糖尿病；减重；NASH；CKD等 已上市 NDACT-868 卡默疗