2024-2025肿瘤靶点创新药研究报告.pdf

22 0 2 4-2 0 2 5 肿 瘤 靶 点 创 新 药 研 究 报 告3目 录投 资 要 点.41、靶点：Trop2 肿瘤发生因子，多癌种高表达.42、市场：TROP2ADC 空间广阔，BC/NSCLC 市场值得期待.43、管线：三足鼎立，乳腺癌和 NSCLC 热度高.54、Deal：热点交易不断，从 ADC 到 RDC.5一、靶 点 介 绍.6（一）肿瘤发生因子，多癌种高表达.6二、流 行 病 学.8（一）乳腺癌、肺癌：发病率高，生存率低，临床需求未满足.8（二）乳腺癌、肺癌：发病率高，生存率低，临床需求未满足.9（三）乳腺癌、肺癌：发病率高，生存率低，临床需求未满足.11（四）管线、市场：ADC 主导，2023 年全球规模有望达到 259 亿美元.12三、竞 争 格 局.1 4（一）管线概览：乳腺癌、非小细胞肺癌进展最快、最集中.14（二）管线概览：三足鼎立，本土高度参与.15（三）临床中后期管线：三足鼎立，适应症拓展进度、广度领先.15（四）戈沙妥珠单抗：全球首款上市，23 年销售额超十亿美元.17（五）SKB264：国产最快，商业化即将落地，海外携手默沙东共同开发 19（六）DS1062：DXdADC 平台设计，NSCLC 进度领先.20（七）早期管线：恒瑞领先，本土高度参与.22四、交 易 情 况.2 2（一）Trop2：ADC 主流靶点，热点交易不断.22五、风 险 提 示.2 34投 资 要 点1、靶点：T r o p 2 肿瘤发生因子，多癌种高表达T r o p 2 高 表 达 与 肿 瘤 的 发 生 和 发 展 关 系 密 切。T r o p 2 是 由T A C S T D 2 基因编码的细胞表面糖蛋白，与肿瘤的发生和发展关系密切。在肿瘤细胞中，T r o p 2 的表达明显升高，并通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。多 癌 种 高 表 达，潜 力 可 期。研 究 发 现 T r o p-2 在 各 种 人 类 上皮癌中高度表达，包括乳腺癌（8 0%）、肺癌（6 4-7 5%）、尿路上皮癌（8 3%）、前列腺癌（8 9%）、宫颈癌（8 8.7%）、子宫内膜癌（8 4%）、结直肠癌（6 8%）、胃癌（5 6%）、胰腺癌（5 5%）等。2、市场：T R O P 2 A D C 空间广阔，B C/N S C L C 市场值得期待乳腺癌、肺癌：发病率高，生存率低，临床需求未满足。T N B C及 H R+/H E R 2-B C 分别是乳腺癌（B C）最具侵袭性及最普遍的亚型，T r o p 2 在大约 8 8%的 T N B C 患者中过度表达，在 H R+/H E R 2-B C 的表达远高于 H E R 2+B C。肺癌(L C)是全球第二大常见癌症，也是全球死亡率最高的癌症，其中非小细胞肺癌（N S C L C）是最常见亚型，占 全 球 全 部 L C 病 例 的 8 5%以 上。T R O P 2 在 大 约 6 4-7 5%的 N S C L C患者中过度表达。药物类别看：A D C 为主要开发方向，市场空间广阔。根据我们统计全球活跃在研管线，A D C 占比达到 5 6%，为主要开发方向。根据弗若斯特沙利文统计，全球 T R O P 2 A D C 市场规模 2 0 3 0 年有望5达到 2 5 9 亿美元，增长快速，潜力大。3、管线：三足鼎立，乳腺癌和 N S C L C 热度高适应症开发看：T r o p 2 靶点肿瘤管线较广，乳腺癌、非小细胞肺癌进展最快、最集中。临床进展方面：乳腺癌、尿路上皮癌进 展 最 快，全 球 最 高 进 度 已批 准 上 市（戈 沙妥 珠 单 抗）；其 次 是非小细胞肺癌最高进度进展处于上市申请中（D S-1 0 6 2）。适应症开发方面，乳腺癌和非小细胞肺癌管线最为集中，乳腺癌共 3 项临床处于申请上市中，非小细胞肺癌共 3 项临床处于临床期。管线进度看：三足鼎立，适应症拓展进度、广度领先。全球T r o p 2 A D C 商 业 化、临 床 后 期 管 线 呈 现“三 足 鼎 立”的 格 局。戈 沙 妥 珠 单 抗（吉 利 德）全 球 首 款 上 市，2 3 年 销 售 额 超 十 亿 美元，新适应症持续拓展；S K B 2 6 4（科伦博泰）国产最快，商业化即将落地，海外携手默沙东共同开发；D S-1 0 6 2（第一三共）D X d A D C 平台设计，高起点、N S C L C 管线布局进度领先。国内恒瑞 S H R-A 1 9 2 1 进入临床期，相对领先，翰森制药、迈威生物、百利天恒、信达生物等紧随其后。4、D e a l：热点交易不断，从 A D C 到 R D C交易数量看，2 0 2 1 年至今全球共发生 1 4 起 T r o p 2 相关药 物d e a l，涉及项目以 A D C 为主。交易金额看，全球：2 0 2 3 年 1 2 月 2 5 日，L e g o C h e m B i o s c i e n c e s与 强 生 子 公 司 J a n s s e n 达 成 许 可 协 议，开 发 和 商 业 化T r o p 2 A D C L C B 8 4。L C B 获得高达 1 7 亿美元的总对价，包括 1 亿美元的预付款、2 亿美元的期权行权付款以及其他权益，为已公 开6T r o p 2 靶点最大交易。国内：2 0 2 2 年 5 月，科伦博泰与默沙东 就S K B 2 6 4 达成许可协议，获得 0.4 7 亿 美 元 首 付 款、里 程 碑 付 款 累 计 不 超 过 1 3.6 3 亿 美元，并享有净销售额比例提成，备受关注。一、靶 点 介 绍（一）肿瘤 发生 因子，多 癌种 高表 达T r o p 2 高 表 达 与 肿 瘤 的 发 生 和 发 展 关 系 密 切。T r o p 2 是 由T A C S T D 2 基因编码的细胞表面糖蛋白，与肿瘤的发生和发展关系密切。在肿瘤细胞中，T r o p 2 的表达明显升高，并通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。此外，T r o p 2 也可以与 W n t 信号级联中 的-连 环 蛋 白相 互 作 用，因 而 对细 胞 核 癌 基 因 的转 录、细 胞的增殖起作用。总结看，T r o p 2 高表达与癌细胞的增殖、侵袭、转移扩散息息相关，造成肿瘤患者生存期大幅缩短。多 癌 种 高 表 达，潜 力 可 期。研 究 发 现 T r o p-2 在 各 种 人 类 上皮 癌 中 高 度 表 达，包 括 乳 腺 癌（8 0%）、肺 癌（6 4-7 5%）、尿 路 上皮癌（8 3%）、前列腺癌（8 9%）、宫颈癌（8 8.7%）、子宫内膜癌（8 4%）、结直肠癌（6 8%）、胃癌（5 6%）、胰腺癌（5 5%）等。7图：T r o p 2 信 号 通 路图：T r o p 2 在 不 同 癌 种 过 度 表 达 比 例8二、流 行 病 学（一）乳 腺癌、肺 癌：发病 率高，生 存率 低，临床 需求 未满 足9图：2 0 2 0 年 全 球（左 图）及 中 国（右 图）癌 症 死 亡 例 数 前 十 的 癌 症类 型（二）乳 腺癌、肺 癌：发病 率高，生 存率 低，临床 需求 未满 足T N B C 及 H R+/H E R 2-B C 分 别 是 乳 腺 癌（B C）最 具 侵 袭 性 及 最普 遍 的 亚 型，T r o p 2 在 大 约 8 8%的 T N B C 患 者 中 过 度 表 达，在H R+/H E R 2-B C 的表达远高于 H E R 2+B C。发 病 率：根 据 弗 若 斯 特 沙 利 文，T N B C 的 全 球 发 病 数 预 测 将从 2 0 2 2 年的 3 5.2 2 万人增至 2 0 3 0 年的 4 0.8 8 万人，中国的发病数 预 测 从 2 0 2 2 年 的 5.1 2 万 人 增 到 2 0 3 0 年 的 5.5 6 万 人，H R+/H E R 2-B C 的 全 球 发 病 数 预 测 从 2 0 2 2 年 的 1.3 百 万 人 增 至2 0 3 0 年的 1.5 百万人，中国的 H R+/H E R 2-B C 发病数预测将从 2 0 2 2年的 1 8.7 6 万人增至 2 0 3 0 年的 2 0.3 8 万人。治 疗 现 状：T N B C：美 国 和 中 国 推 荐 用 于 治 疗 晚 期 T N B C 的 治疗 方 案 包 括 化 疗、免 疫 疗 法 及 靶 向 疗 法。截 至 2 0 2 4 年 4 月，T r o d e l v y 是 在 美 国 和 中 国 唯 一 获 批 用 于 治 疗 晚 期 T N B C 的T r o p 2 A D C，F D A 就重度中性粒细胞减少及严重腹泻发出黑框警告，临 床 仍 需 更 安 全 有 效 治 疗 手 段。H R+/H E R 2-B C：内 分 泌 治 疗 是 美1 0国及中国晚期 H R+/H E R 2-B C 标准疗法的基石，然而 4 0%-5 0%的晚期 H R+/H E R 2-B C 患者对内分泌治疗会产生耐药性，优效非内分泌疗法存在潜在需求。1 1（三）乳 腺癌、肺 癌：发病 率高，生 存率 低，临床 需求 未满 足1 2（四）管 线、市 场：A D C 主 导，2 0 2 3 年 全 球 规 模 有 望 达 到 2 5 9亿美 元1 31 4三、竞 争 格 局（一）管 线概 览：乳腺 癌、非小 细胞 肺癌 进展 最快、最 集中适应症看：T r o p 2 靶点肿瘤适应症开发范围较广，临床进展方面：乳腺癌、尿路上皮癌进展最快，全球最高进度已批准上市（戈 沙 妥珠 单 抗）；其 次 是非 小 细 胞 肺 癌 一 项临 床 处 于 上 市 申请中（D S-1 0 6 2）；适应症开发方面，乳腺癌和非小细胞肺癌管线最为集中，乳腺癌 3 项临床处于申请上市中、2 项临床处于临床 期；非小细胞肺癌 3 项临床处于临床期。适应症领域广阔，为T r o p 2 产品未来市场空间打下基础。1 5（二）管 线概 览：三足 鼎立，本 土高 度参 与（三）临床 中后 期管 线：三足 鼎立，适应 症拓 展进 度、广度 领先全 球 T r o p 2 A D C 商 业 化、临 床 后 期 管 线 呈 现“三 足 鼎 立”的格 局，主 要 为 戈 沙妥 珠 单 抗（吉 利 德，获 批 上 市）、S K B 2 6 4（科伦博泰，申请上市）、及 D S-1 0 6 2（第一三共，申请上市），适应症拓展进度、广度领先。1 61 7（四）戈 沙妥 珠单 抗：全球 首款 上市，2 3 年销 售额 超十 亿美 元戈 沙 妥 珠 单 抗：全 球 首 个 获 批 上 市 的 T r o p 2 A D C。戈 沙 妥 珠单 抗 由 吉 利 德 科 学 研 发，由 靶 向 T r o p-2 的 人 源 化 单 抗 和 小 分 子毒素药物 S N-3 8（伊立替康活性代谢物）通过可水解的连接子共价 结 合 组 成，药 物 抗 体 比（D A R）平 均 达 7.6。已 有 三 个 适 应 症（三阴性乳腺癌、尿路上皮癌、H R 阳性乳腺癌）相继获批上市，并持续开拓新适应症中。得益于新适应症持续获批以及优异的临床试验结果，戈沙妥珠单抗销售额稳步上升，2 0 2 3 年销售额突破 1 0 亿美元，看好更多适应症获批支撑销售额持续爬升。1 81 9（五）S K B 2 6 4：国产 最快，商业 化即 将落 地，海外 携手 默沙 东共同开 发S K B 2 6 4：O p t i D C 平台研发，有望国内首个获批上市。S K B 2 6 4是 由 科 伦 博 泰 O p t i D C 平 台 研 发，由 人 源 化 抗 T r o p 2 单 抗，通 过含 2-甲磺酰基嘧啶的 C L 2 A 连接子与 K L 6 1 0 0 2 3（贝洛替康衍生物）结合而成，D A R 平均达 7.4。国内看，S K B 2 6 4 单药治疗 T N B C(3 L+)适应症已申请上市，有望 成 为 首 个 获 批 上 市 的 国 产 T r o p 2-A D C。此 外 T K I 耐 药 E G F R 突变 N S C L C，H R+/H E R 2-乳腺癌（2 L+）等临床期研究正快速推进中。多项联合帕博利珠单抗或 K L-A 1 6 7（科伦博泰抗 P D-L 1 单抗）I I 期临床研究也正在开展中。海外看，2 0 2 2 年 5 月，科伦博泰将 S K B 2 6 4 大中华区以外权益 授 权 默 沙 东（首付 款：4 7 百 万 美 元；里 程 碑付 款：1 3 6 3 百 万2 0美元），截至 2 0 2 4 年 4 月 1 8 日，已启动 7 项期 M R C T 临床试验以评估 S K B 2 6 4 在不同肿瘤中的治疗效果，期待临床数据读出。（六）D S 1 0 6 2：D X d A D C 平台 设计，N S C L C 进度 领先D S 1 0 6 2：D X d A D C 平 台 设 计，高 起 点。D S 1 0 6 2 是 由 第 一 三 共研发的 T r o p 2 A D C，采用第一三共专有的 D X d A D C 技术设计，由人源化抗 T r o p 2 I g G 1 单克隆抗体、拓扑异构酶 I 抑制剂（喜树碱类衍 生 物，D X-8 9 5 1 衍 生 物，D X d）和 可 裂 解 的 四 肽 连 接 子 组 成，2 1D A R 平均达 4.0。乳腺癌、非小细胞肺癌提交 N D A，非小细胞肺癌管线布局进度领先。截至 2 0 2 4 年 2 月，D S 1 0 6 2 H R 阳性乳腺癌及非鳞状非小细 胞 肺 癌 已 处 于 N D A 阶 段。临 床 进 度 看，D S 1 0 6 2 非 小 细 胞 肺 癌进展最快（戈沙妥珠单抗、S K B 2 6 4 均处于临床三期）。2 2（七）早 期管 线：恒瑞 领先，本 土高 度参 与国内药企参与度高，恒瑞领先。T r o p 2 早期管线分散，恒瑞S H R-A 1 9 2 1 进 入 临 床/期，进 度 相 对 领 先。国 内 翰 森 制 药、迈威生物、百利天恒、信达生物等紧随其后，国内药企高度参与。从 分 子 类 别 看：A D C 为 主，不 乏 细 胞 治 疗、R D C 等 新 技 术 类别涌现。四、交 易 情 况（一）T r o p 2：A D C 主流 靶点，热 点交 易不 断交易数量看，2 0 2 1 年至 2 0 2 4 年 4 月，全球共发生 1 4 起 T r o p 22 3相关药物 d e a l，涉及项目以 A D C 为主。交易金额看，全球：2 0 2 3 年 1 2 月 2 5 日，L e g o C h e m B i o s c i e n c e s与 强 生 子 公 司 J a n s s e n 达 成 许 可 协 议，开 发 和 商 业 化T r o p 2 A D C L C B 8 4。L C B 获 得 高 达 1 7 亿 美 元 的 总 对 价，为 已 公 开T r o p 2 靶点最大交易。国内：2 0 2 2 年 5 月，科伦博泰与默沙东 就S K B 2 6 4 达成许可协议，获得 0.4 7 亿美元首付款、里程碑付款累计不超过 1 3.6 3 亿美元，并享有净销售额比例提成，备受关注。五、风 险 提 示1、药 审 政 策 波 动 性风 险：政 策 变 化 可 能 涉 及 审 批 流 程的 变更、监管要求的加强、药物评价标准的提高等。这些变化可能会导致药品研发和上市的时间延长，增加审批失败的风险，或者对已上市药品的市场准入产生负面影响。2、创 新 药 临 床 失 败风 险：创 新 药 研 发 存 在 较 大 失 败 风险，包括可能因为临床开发经验不足导致临床试验失败，或者临床数据不及预期导致放弃某些适应症临床开发的风险。2 43、竞 争 加 剧 风 险：药 品 上 市 后 面 临 来 自 其 他 公 司 同 类产 品的竞争，包括创新药的竞争或者仿制药的竞争。竞争可能会导致产品定价的压力，市场份额的减少，甚至对公司的盈利能力产生不利影响。