新型制剂系列专题：ALZA：载药技术先驱的崛起与启示.pdf

证券研究报告 医药专题报告 【新型制剂系列专题】 ALZA：载药技术先驱的崛起与启示 2018.08.01 赵巧敏 (分析师 ) 胡家嘉 （ 研究助理 ） 电话： 020-88836110 邮箱： zhaoqmgzgzhs hu.jiajiagzgzhs 执业编号： A1310514080001 A1310117100002 报告摘要 ： 本篇报告亮点： 为市场 首篇新型制剂 先驱 ALZA 深度 研究 报告。 作为 全球载药技术的先驱 ， 从成立到被收购， ALZA 引领了一个时代的发展 。 公司全面布局 新型制剂平台， 产品 大放异彩 。 创始人 Zaffaroni 被广泛认为是药物输送和生物技术领域的 先行者 。 他富有远见、敢于冒险，看到了新型药物制剂的巨大市场潜力，为公司注入鲜活的生命力 。 丰富的技术平台，引领新型制剂的发展潮流 1、以透皮贴为跳板，打开新型制剂的大门： 公司于 1969 年 获得 了全球第一个透皮贴专利， 在 1979 年推 出了第一个控释透皮贴，由此开启了现代化TDDS 的篇章， 让老药重放光彩 。公司 深耕数十年， 拥有三大经皮 给药系统技术平台 ，开发出全球唯一 销售额峰值 超 20 亿美元的 透皮贴 Duragesic。 2、渗透泵 技术的鼻祖 ， 开启控释给药新篇章 ： ALZA 不仅是渗透泵技术的创始人 ，也是将渗透泵技术 发挥得淋漓尽致的企业 。 经过 三代技术升级，渗透泵控释给药系统实现零级释药、双时释药 。 美国获批的渗透泵产品，一半以上是由 ALZA 开发的 。 3、布局高端制剂，把握 发展良机： 公司还 通过收购和自主研发 布局了 隐形脂质体技术和植入式渗透技术等多个高壁垒 的 载药 技术 平台， 进军了抗癌药物领域。 时代创造机遇 ，技术成就辉煌 1、 时代背景 ： 上世纪 70 年代以来 制剂水平的进步为新型制剂的产业化提供了可能 ； 疾病谱逐渐向慢性病转移，新型制剂 顺应性提高备受欢迎 ；当时 温和的 竞争环境， 政策 对新型制剂 价值 的 肯定 都为公司的快速成长提高了有利条件 。 2、 公司自身： 公司 拥有 超群 的 研发能力， 多项 核心技术成就 了其在新型制剂领域的 领先地位 ，同时 公司 另辟蹊径发掘 了 DDS 的 市场潜力，高屋建瓴 地看到了当前药物的不足 ， 改造出 多个 重磅产品 。通过 与大型药企合作开发产品， 公司实现快速发展。 他山之石，发展 之鉴 ALZA 对国内企业的启示 我们可以借鉴 ALZA 成功的经验 ， 给 成长 中 的新型制剂研发企业以启示 ：1、加强释药技术的研究，打造核心技术平台 ； 2、积极与规模型药企合作，实现共赢 。 相关 报告 1.中海康（ 839836.OC）：深耕十年，注射用前列地尔乳剂蓄势待发 -20180716 2.2类新药初露尖角，千亿市场静待花开 -20180629 3. 多领域“零”突破，技术引领创新药迈入新征程 -20180615 4. 圣兆药物（ 832586 ）：微球技术国内领先 ，后劲十足蓄势爆发 广证恒生 做中国新 三板研究极客 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 2 页 共 17 页 证券研究报告 医药专题报告 目录 目录 . 2 图表目录 . 3 1. ALZA： 载药技术的先驱，引领一个时代的发展 . 4 2. 思想超前的创始人赋予 ALZA 创新的灵魂 . 5 3. 丰富的技术平台，引领新型制剂的发展潮流 . 5 3.1 以透皮贴为跳板，打开新型制剂的大门 . 5 3.1.1 开启现代化 TDDS 篇章，让老药重放光彩 . 5 3.1.2 深耕数十年，三大 TDDS 平台终成大器 . 5 3.1.3 全球唯一销售额峰值超 20 亿， Duragesic 刷新透皮贴记录 . 6 3.2 渗透泵技术的鼻祖，开启控释给药新篇章 . 7 3.2.1 渗透泵技术的先驱， 为制剂改良提供新思路 . 7 3.2.2 三代技术升级，渗透泵控释给药系统实现零级释药、双时释药 . 7 3.2.3 依托渗透泵平台优势，产品数量占据大半江山 . 9 3.3 布局高端制剂，把握发展良机 . 10 3.3.1 收购 +自主研发，突破高壁垒技术难题 . 10 3.3.2 丰富的高端制剂产品， 进军抗癌药物领域 . 10 4.时代创造机遇，技术成就辉煌 . 11 4.1 抓住时代机遇，实现飞速发展 . 11 4.1.1 制剂水平的进步为新型制剂的产业化提供了可能 . 11 4.1.2 新型制剂开发空间大，顺应性提高备受欢迎 . 11 4.1.3 温和的竞争环境，为企业成长创造有利条件 . 12 4.1.4 鼓励创新， 新型制剂申请途径受关注 . 13 4.2 发展战略指引成功方向，创新技术成就企业辉煌 . 13 4.2.1 研发能力超群，核心技术成就领先地位 . 13 4.2.2 另辟蹊径发掘 DDS 市场潜力，高屋建瓴改造出重磅产品 . 14 4.2.3 与大型药企合 作开发产品，助力公司快速成长 . 14 5. 他山之石，发展之鉴 ALZA 对国内企业的启示 . 15 5.1 特征明显，成功或有迹可循 . 15 5.2 他山之石，可以攻玉 . 15 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 3 页 共 17 页 证券研究报告 医药专题报告 图表目录 图表 1. 公司从成立到被收购的发展历程 . 4 图表 2. 透皮制剂使用方便，产业化技术待突破 . 6 图表 4. 公司主要的透皮贴产品 . 7 图表 5. 渗透泵控释制剂的组成 . 7 图表 6. 渗透泵控释制剂的特点 . 7 图表 7. 公司的渗透泵技术升级之路 . 8 图表 8. 公司利用渗透泵技术开发的重磅产品 . 9 图表 9. 公司 利用渗透泵技术开发的产品 . 9 图表 10. 公司高端制剂的技术平台 . 10 图表 11. 药物制剂水平不断进步 .11 图表 12. 上世纪中叶以来疾病谱的变化 . 12 图表 13. 新型制剂上世纪上市数量极少，本世纪迅速增长 . 12 图表 14. ALZA 与各大型药企合作开发的新型制剂 . 14 图表 15. DDS 平台型企业与大型药企合作开发的成功先例 . 15 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 4 页 共 17 页 证券研究报告 医药专题报告 1. ALZA： 载药技术的先驱 ， 引领一个时代的发展 从成立到被收购， ALZA 引领 了 一个时代的发展 。 ALZA 是全球载药技术的先驱，也是 最优秀的新型制剂企业代表 ，公司成立于 1968 年， 1978 年推出首个产品， 1982 年 ALZA 首次开发出年销售额突破一亿美元的产品， ALZA 开始在美国崭露头角。后续几年 ALZA 持续发力，年平均营收增长率达 48%，利润增长率达 220%， 1987 年营收达 7100 万美元。 1990 年 AlZA 员工总数达 650 名，研发管线超过 50 个产品。 90年代以后， ALZA 进入成果 收获期， 营 利 收 入 保持高速增长， 1990 年 AlZA 营收为 1.1 亿美元，而 1999 年这一数字变成 7.6 亿美元， 2001 年强生开价 123 亿美元收购了 ALZA。 全面布局新型制剂平台 ，产品大放异彩 。 公司 早在 1969 年就获得了首个透皮贴专利， 1978 年推出首个东莨菪碱透皮贴， 1990 年首次开发出年销售额超过 20 亿美元的透皮贴产品 Duragesic，开启了现代 TDDS（透皮给药系统， Transdermal Drug Delivery System） 的 大门。从 1974 年 成功开发 初级渗透泵 到 1989 年首次开发出年销售额超过 10 亿美元的 渗透泵 产品 Procardia XL， ALZA 引领着渗透泵控释给药技术 （ Oral Osmotic） 的发展。到 90 年代，公司 旗下的多种技术都开始大放光彩，从 透皮贴 到渗透泵再到脂质体和植入剂， ALZA 几乎都走在最前沿。 图表 1. 公司 从成立到被收购的 发展历程 资料来源：公司公开信息、广证恒生 历经波折，终于 找对投资伙 伴，取得资本有力支持 。 1969 年， ALZA 在太平洋证券交易所 上市 ，得到了超过 1000 万的资本，同时公司还通过股权融资和风投，融资总额超 3100 万美元。 1974 年，公司为了进一步开发产品，采取了股权融资和贷款等方式的第二轮融资，筹集资金 3250 万元。但 1976 年产品上市后销量不好，公司财政陷入危机，于是 ALZA 寻求与 Ciba-Geigy 的合作，因为两家公司风格迥异，最终以分裂告终。经历了 6 年的困难时期， ALZA 在 1983 年首次实现盈利，并在 美国证券交易所上市，随着大量重磅产品的陆续上市，公司逐渐进入良性循环 ，于 1992 年在纽约证券交易所上市。 1999 年 6 月，阿尔扎同意被雅培公司以 73 亿美元的股票收购，然而美国联邦贸易委员会对合并提出反垄断异议，交易不得不取消。最终 2001 年强生以 123 亿美元收购成功。 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 5 页 共 17 页 证券研究报告 医药专题报告 2. 思想超前的 创始人赋予 ALZA 创新的 灵魂 Zaffaroni 被广泛认为是药物输送和生物技术领域的 先行者 ， 他 富有远见、敢于冒险 ，看到了新型药物制剂的巨大市场潜力 ， 为公司注入鲜活的生命力 。 Alejandro Zaffaroni 于 1923 年出生于乌拉圭， 1945 年获得学士学位， 1945 年到美国纽约， 1949 年获得罗切斯 特大学的生物化学博士学位。毕业后就职于墨西哥一家名为 Syntex、从事避孕药物开发的小公司， 60 年代初，该公司的业务拓展到美国，而 Alejandro Zaffaroni成为了该公司在加州总部的负责人。随着 Syntex 在美国业务的快速成长，他卖掉 Syntex 的股份换得 300 万美元，走上了自己的创业之路。 他在内分泌学中得到启发发现了新的输送系统 在内分泌学中，腺体分泌的激素非常少，但却产生了巨大的影响 。 在 当 时，服用药物的唯一方法是每天服用三次药，在医院注射或静脉注射 ， Zaffaroni 的想法是让药物 能 缓慢的释 放 。 通过他所建立的许多公司以及他所指导的许多人，对 物输送和生物技术 的发展产生了重大影响。 在销售人员认为透皮贴的产品难以商业化时， Alejandro Zaffaroni 看到了透皮贴的市场潜力 ， 认为 这是一个跳板 。 同时他 还能 他 能够巧妙地利用技术将基础发现转化为商业应用， 高屋建瓴地看清楚当前药物的所存在的不足，找到最有潜力进行制剂改造的产品。 在团队的管理上也非常先进，他注重如何设计公司建筑以保障跨学科交流的畅通，通过各种方式激发员工的创造力， 超过 40 名 ALZA 员工都继续担任了其他公司的首席执行官。 3. 丰富的技术 平台，引领新型制剂的发展潮流 ALZA 拥有丰富 的技术平台 ， 从透皮贴剂到渗透泵，再到脂质体和植入剂 ，开拓了新型制剂的一片新天地 。 1969 年 ALZA 申请了第一个透皮贴剂的专利，由此 打开了 新型制剂 的大门。 1974 年开发成功初级渗透泵技术， 1982 年，推出首个推拉式渗透泵，紧接着又推出推黏渗透泵 。 公司通过 30 多年的发展，已拥有7 个创新释药技术平台 ， 引领着新型制剂的发展潮流。 3.1 以透皮贴为跳板， 打开 新型制剂 的大门 3.1.1 开启现代化 TDDS 篇章，让老药 重放光彩 公司于 1969 年申请全球第一个透皮贴专利，同时在 1979 年推出了第一个控释透皮贴，由此开启了现代化 TDDS 的 篇章， 开拓了制剂改良的新思路 。 在销售人员认为这样的产品难以商业化时， Alejandro Zaffaroni 认为透皮贴是一个跳板，通过透皮贴能打开 与大型药企的 合作 之 门，同时创始人还能高屋建瓴地看清楚当前药物的所存在的不足，找到 最有潜力 进行制剂改造的产品 ， 一次次让老药们 重放光彩 。 在众多上市的透皮贴里，销售额峰值超过 1 亿美元的产品只有 12 个，其中 5 个是 ALZA 开发的产品，而且都为该药物治疗领域的首个产品。唯一一个销售额峰值超过 20 亿美元的透皮贴产品也来自于 ALZA。 3.1.2 深耕数十年 ， 三大 TDDS 平台终成大器 透皮贴使用方便， 产业化 技术 待 突破 。 TDDS 是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速率（或接近恒定速率）通过皮肤，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新方法。 透皮制剂 具有使用方便， 可 避免首过效应和胃肠道的灭活的优点，但同时载药量低，工艺复杂，产业化较困难。 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 6 页 共 17 页 证券研究报告 医药专题报告 图表 2. 透皮制剂使用方便，产业化技术待突破 资料来源： 药剂学 、 广证恒生 公司经过数十年的艰苦研发， 开发出 三大经皮 给药系统技术平台 。 其中仅 D-Trans 透皮给药技术就开发出了 7 个新透皮制剂， 而且每个产品都是所在药物治疗领域的首个透皮制剂。 Macroflux 微针经皮给药技术利用精密的微针发射，能精确控制药物剂量，同时减少皮肤刺激。 E-Trans 离子导入技术更是实现了患者自控止痛疗法。 图表 3. 公司经 皮给药系统主要的技术平台 技术平台 特点 代表药物 D-Trans 透皮给药技术 药效长达一周，该平台技术开发了 7 个新透皮制剂 ,而且每个产品都是所在药物治疗领域的首个透皮制剂。 东莨菪碱（ Transderm scop）透皮贴、烟碱贴片 (NicoDerm CQ) 、硝酸甘油贴片 (Transderm-Nitro) 、男性激素贴片 (Testoderm) Macroflux 微针经皮给药技术 采用钛膜结合精密的微针发射，可增加皮肤的通透性 , 较好地控制给药量 , 减少皮肤刺激。 生长激素释放因子 GRF、甲状旁腺激素 PHT1 等透皮贴 E-Trans 离子导入技术 利用微小的电流来控制药物释放 , 使药物 ( 如一些大分子药物 ) 透过皮肤吸收 ,而无须添加促渗透剂。 芬太尼透皮贴 -患者自控止痛疗法（ PCA） 资料来源： 透皮制剂行业现状及发展前景 、广证恒生 3.1.3 全球唯一销售额 峰值超 20 亿， Duragesic 刷新 透皮贴 记录 依托透皮贴技术平台，公司透皮贴产品硕果累累 。 在公司申请透皮贴技术专利的 10 年后，全球首个东莨菪碱（ Transderm scop）透皮贴终于在 1979 年上市，从此开启了现代化 TDDS 的篇章。 自此开始， 公司捷报连连，几乎每两年都有一个新透皮贴上市。 1990 年， 公司成功推出的 芬太尼透皮（ Duragesic），首次实现了芬太尼在慢性疼痛领域的应用，药效持续 72 小时，全球销售额 峰值达 22 亿美元 ，成为全球唯一 销售额峰值超 20 亿的透皮贴产品 。 接后两年，公司不断创新，推出了首个戒烟贴，尼古丁透皮贴（ Nicoderm）和 睾酮透皮 贴 （ Testoderm），刷新了人们对于睾丸酮的认识。 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 7 页 共 17 页 证券研究报告 医药专题报告 图表 4. 公司主要的透皮贴产品 资料来源： International Directory of Company Histories 、 广证恒生 3.2 渗透泵技术的鼻祖 ， 开启控释给药新篇章 3.2.1 渗透泵技术 的先驱 ， 为制剂改良提供新思路 ALZA 不仅是渗透泵技术的 创始人 ，也是 将 渗透泵技术 发挥得淋漓尽致的企业 ，美国获批的渗透泵产品，一半以上是由 ALZA 开发的 。 早在 1974 年， ALZA 就已经开始初级渗透泵（ Elementary Osmotic Pump）技术的研究 。 1982 年， 又设计成功了全球 首个推拉式渗透泵（ Push-Pull Osmotic Pump） ， 实现 了 药物的零级释放。进入 90 年代以后， ALZA 开始着手使用推 黏 式渗透泵 （ Push-Stick Osmotic Pump） 技术改良哌甲酯 ， 2000 年， Concerta 的获批将渗透泵技术发挥到极致，首次实现了哌甲酯的双时时相控制释放，为后世的哌甲酯缓释制剂的改良提供了思路。 3.2.2 三代技术升级， 渗透泵控释给药系统 实现零级释药、双时释药 口服渗透泵控释给药系统 (osmotically controlled oral drug delivery systems, OCODDSs)是以渗透压为主要推动力、以零级释药为基本特征的一类口服控释制剂。其具有释药均匀恒速、几乎不受胃肠道可变因素影响、体内外相关性良好、可同时控释多种药物等优点。 图表 5. 渗透泵控释制剂的组成 图表 6. 渗透泵控释制剂的特点 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 8 页 共 17 页 证券研究报告 医药专题报告 资料来源： 药剂学 、 广证恒生 资料来源： 药剂学 、 广证恒生 第一代： 公司早在 1974 年就获得初级渗透泵技术专利 。 初级渗透泵构造简单，对难 溶 药物的改造效果不理想， ALZA 在此基础上又开始了新一 代渗透泵技术的研究。 第二代 ： 1982 年， ALZA 成功 设计出 首个推拉式渗透泵，相比初级渗透泵，推拉式渗透泵由两个隔室组成，可以实现药物的零级释放。 第三代 ：进入 90 年代以后， ALZA 开始着手改良哌甲酯，再次对推拉式渗透泵进行升级，设计了推黏 式 渗透泵，这种渗透泵可由速释和缓释两部分组成，患者服药后，速释层迅速释放迅速提高患者体内的血 药浓度到治疗范围，然后在后续的十个小时里零级动力学释放药物维持患者的血药浓度在同一水平。 图表 7. 公司的渗透泵技术 升级之路 资料来源： 维基百科 、 广证恒生 敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 9 页 共 17 页 证券研究报告 医药专题报告 3.2.3 依托渗透泵平台优势，产品数量占据大半江山 美国获批的渗透泵产品，一半以上是由 ALZA 开发的 。 首个应用推拉式渗透泵的产品 Procardia XL 在1989 年获得 FDA 批准， 成为首个 ALZA 开发的年销售额破 10 亿美元的产品 。 1992 年上市的 Adalat CR 至今还是拜耳的看家品种。 首个 使用推黏式渗透泵 技术 开发的产品 Concerta 在 2000 年获得 FDA 批准，成为强生的重磅产品之一，最高年销售额达 13.3 亿美元。 2006 年上市的 Invega， 可 缓慢而 持续地释放 帕潘立酮 ，达到 24 小时内稳定的血液水平 ， 最 高年销售额近 7 亿美元 。 图表 8. 公司利用渗透泵技术开发的 重磅 产品 资料来源： FDA、 IMS 数据、 药渡网、 广证恒生 图表 9. 公司 利用渗透泵技术开发的产品 商品名 通用名 适应症 合作企业 技术 上市年份 亮点及市场表现 Acutrim 苯丙醇胺控释片 鼻塞 Novartis 初级渗透泵技术 1983 - Volmax 沙丁胺醇缓释片 支气管扩张药 Glaxo Wellcome 1987 - Efidac 24 扑尔敏缓释片 过敏 Novartis 1995 - Covera HS 维拉帕米控释片 原 发性高血压 Searle 1996 渗透泵定时释药，符合该病节律变化的需要 Alpress TM LP 哌唑嗪缓释片 高血压、充血性心力衰竭 - 推拉式渗透泵技术 1989 - Procardia 硝苯地平 控 高血压 Pfizer 1989 首个由 ALZA 开发的年销售额 突 破敬请参阅最后一页重要声明 证券研究报告 第 10 页 共 17 页 证券研究报告 医药专题报告 XL 释片 心绞痛 10 亿美元 的产品。 Sudafed 24 伪麻黄碱 鼻窦炎 - 1992 - Adalat CR 硝苯地平 控释片 高血压 心绞痛 Bayer 1992 2015 年全球销售额达 9.16 亿美元 ，至今仍为拜 耳的看家产品 。 Glucotrol XL 格列吡嗪缓释片 II 型糖尿病 Pfizer 1995 2002 年销售额达 3 亿美元 。 Ditropan XL 奥昔布宁控释片 膀胱过度活动症 Ortho-McNeil 1998 2004 年 7 月 -2005 年 7 月，销售总额已达 3.95 亿美元 。 Concerta 哌甲酯缓释片 儿童 多动症 J&J 推黏式渗透泵技术 2000 最高年销售额达 13.3 亿美元 ， 是强生的重磅产品之一 。 Invega 帕利哌酮控释片 精神分裂 Janssen 2006 最高年销售额近 7 亿美元 。 数据来源 ： FDA、 IMS 数据、药渡网 、广证恒生 3.3 布局 高端制剂， 把握 发展良机 3.3.1 收购 +自主研发 ， 突破 高壁垒技术 难题 收购获隐形药物输送系统技术 ，明显减少副作用 。 1999 年 3 月，公司以 5.80 亿美元收购了总部位于加州的塞洛帕克制药公司， 从而获得了该公司 隐形药物输送系统 技术， 隐形药物输送系统 技术 是 将药物封装在脂肪球中 ， 通过静脉注射到体内 ，这个过程中 药物一直被封装，直到它到达身体内部的疾病区域，从而将更高浓度的药物输送到这些区域，同时绕过健康的组织，从而提高了抗癌药物的效力，减少了副 作用。 Duros 植入式渗透技术， 缓释长达一年 。 这 是一种 由钛合金制成的火柴棍大小的泵 ，可保护和固定内部的药物，具有非生物降解性， 被植入皮下，持续提供药物 ， 时间 长达一年之久。 图表 10. 公司高端制剂的技术平台 技术平台 特点 代表药物 Stealth 隐型脂质体技术 表面覆盖着一层 PEG 凝胶，可成功逃脱免疫系统的吞噬和破坏，粒径小于150 nm，可有效穿透肿瘤区的血管，在肿瘤区富集，降低全身毒性。 阿霉素脂质体注射液 ( Doxil/Caelyx) Duros 植入式渗透技术 一种小型的钛圆筒，可保护和固定内部的药 物 , 具有非生物降解性 , 渗透给药。 亮丙瑞林植入剂（ Viadur） 资料来源：药物控释与缓释制剂研究与开发、广证恒生 3.3.2 丰富的 高端制剂产品 ， 进军抗癌药物领域 Doxil/Caelyx 治疗卡巴氏瘤 ，为 脂质体领域销售额最高的产品之一 。 隐性脂质体技术代表产品是 Doxil（ 阿霉素脂质体注射液 ）， 1995 年获得批准， 用于卡巴氏瘤的治疗 ， 1999 年， Doxil 还被批准用于 某些卵巢癌患者的辅助治疗 。 而此后 PEG 修饰的 Caelyx 也获得了批准。 脂质体的最大优势是降低了阿霉素的心血管毒性， Doxil/Caelyx 成为脂质体领域销售额最高的产品之一，年销售额峰值近 6 亿美元。