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1 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 行业新 事件 ： 据国家药监局消息，用于治疗晚期非小细胞肺癌患者的进口药物 纳武利尤单抗 注射液 (英文名： Nivolumab Injection， 其国外产品的商品名为的 Opdivo )于 (6 月 15 日 )获批上市。这是我国批准注册的首个以 PD-1 为靶点的单抗药物。 抗 PD-1 和 PD-L1 药物的作用机理 ： 肿瘤细胞通过自身的 PD-L1 与 T细胞表达的 PD-1 结合 ， 抑制 T 细胞 的功能，进而逃避免疫系统的攻击。而 抗 PD-1 和 PD-L1 药物 ，能阻止肿瘤细胞的 PD-L1 与 T 细胞的 PD-1结合，进而使肿瘤细胞无法通过该途径（ 即 PD-1 与 PD-L1 的结合）来逃避免疫系统的攻击 。 君实生物 预计 2020 年、 2022 年各有一个新药品种上市 ： 短期来看公司以具有先进性的新药研发技术为依托，短期内通过开展技术服务和技术转让获得收入。 公司 2017 年实现销售收入约 5450 万，同比增长817.65%。长期来看： 通过持续的研发投入快速推进在研品种的研发进度，在实现产品上市销售后，预计未来公司将以药品生产和销售为主要收入来源 ； 这也是公司目前 持续大幅亏损 的原因 。 公司在公转书披露：预计 2020 年和 2022 年将各有一个新药品种上市，届时公司将以药品的生产和销售作为主营业务收入的重要来源 。 目前全球有 5 款 PD-1/PD-L1 产品 ： 从美国药监局及其他主要国家药监局披露数据来看，目前全球已经上市五款 PD-(L)1 单抗产品，分别为：百时美施贵宝的 PD-1 抗体 Opdivo、默沙东的 PD-1 抗体 Keytruda、 罗氏的 PD-L1 抗体 Tecentriq、阿斯利康的 PD-L1 抗体 Imfinzi、以及辉瑞及默克联合开发的 PD-L1 抗体 Bavencio。 PD-1/PD-L1 单品估值可达 1500 亿元人民币 ： 百时美施贵宝公司的Opdivo（ nivolumab）于 2014 年 12 月获 FDA 批准上市，用于治疗晚期黑色素瘤患者（无法手术切除或已经出现转移且对其它药物无应答）。Opdivo 的销售额从 2014 年的 6 百万美元，增长至 2017 年的 49.48 亿美元。 2017 年 Opdivo 占公司销售额比重为 23.82%， 对应市值约 237 亿美元，折合约 1500 亿元人民币（按美元兑人民币汇率 1: 6.3 计算） 。 国内 PD-(L)1 市场规模预计在 860 亿元以上 ， 对 PD-(L)1 的研究需密切关注适应症 ： 若 PD-(L)1 国内 市场渗透率在 10%，单人治疗费用在20 万元， 预计 可增加约 860 亿市场规模。 PD-(L)1 产品 需关注 其 所针对的适应症。从肿瘤患者构成来看，排名前四的适应症为： 肺癌、胃癌、食管癌、肝癌。 Table_Tit le 2018 年 08 月 05 日 PD-1 单抗蓄势待发，君实生物新火力 Table_BaseI nfo 新三板 主题报告 证券研究报告 诸海滨 分析师 SAC 执业证书编号： S1450511020005 zhuhbessence 021-35082086 Tabl e_Report 相关报告 逐梦香江：港股 IPO 的理性路径 港股 IPO专题研究系列一 2018-08-04 百济神州美股 +港股两地上市，生物医药公司加速香港挂牌？ 2018-08-04 新三板 2018 中报精选策略专题：金字塔，每日登 08/03 2018-08-03 新三板日报（ 7 家新三板公司七月份 “ 闯关 ”IPO 过会率仅 29%创年内新低） 2018-08-03 新三板 2018 中报精选策略专题：金字塔，每日登 08/02 2018-08-02 2 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 2017 年， 全球前 5 大单抗产品销售约 494 亿美元 ： 从收入表现上来看，2015 年至 2017 年，前 5 大单抗产品修美乐、美罗华、赫赛汀、安维汀、类克地位依然稳固，仅排名略有变化。销售额合计为 494.35 亿美元，主要用于治疗恶性肿瘤及自身免疫系统疾病。 20152017 年，全球前 5大产品收入复合增速为 7.6%。 投资参考 ： 2017 年中国独角兽企业发展报告显示 单抗领域复宏汉霖公司估值已达 31.8 亿美元，约合 200 亿 人民币 元 ，尽管产品差异较大，其估值或可做参考 。 PD-1/PD-L1 领域公司： 百济神州于 2016 年2 月赴美上市 ； 目前其市值约 94 亿美元，约合 600 亿人民币元 ，但其产品适应症较好，已基本覆盖排名靠前的 肿瘤 适应症 。 信达生物目前投后估值 10 亿美元， 约合 64 亿人民币元 。 产品的估值差异预计主要体现在适应症及产品所处的资本市场。 虽然目前 PD-(L)1 在研公司较多，但是公开信息显示，君实生物 仍在国内 PD-(L)1 企业 第一梯队，比较同行业公司估值水平，我们 建议关注 君实生物 （目前市值 129 亿） 。 风险提示 ：研发不达预期的风险，推广不达预期的风险 、竞争风险 3 新三板 主题报告 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 内容目录 1. 什么是 PD-1/PD-L1？ . 5 2. PD-1/PD-L1 单品销售分化巨大 . 6 2.1. 百时美施贵宝 Opdivo 销售额近 50 亿美元，估值约 237 亿美元 . 7 2.2. 默沙东的 Keytruda 的销售额约 38 亿美元，近期按 P/S 估值约 144 亿美元 . 8 2.3. 罗氏的 Tecentriq 的销售额近 5 亿美元 . 9 2.4. 阿斯利康的 Imfinzi 的销售额 1900 万美元 . 10 2.5. 国外其他即将获批的 PD-1/PD-L1 产品 .11 3. 国内 PD-1/PD-L1 市场有多大？ .11 3.1. 我国抗肿瘤用药市场规模在 2015 年已近千亿，未来或保持 10%复合增速 .11 3.2. PD-1/PD-L1 抗肿瘤药获得国内政策支持 . 12 3.3. 国内有 16 家个 PD-1/ PD-L1 产品已获得临床批件 . 12 3.4. 按适应症估计， PD-(L)1 预计可增加 860 亿元市场规模 . 13 4. 君实生物与单抗行业公司比较 . 14 4.1. 单抗行业发展简介 . 14 4.2. 全球最畅销的 10 大药品中，单抗独占 5 席，销售额达 494 亿美元 . 15 4.3. 肿瘤、风湿疾病是全球排名前五的医药适应 症领域 . 15 4.4. 从历史亏损情况来看，君实生物与复宏汉霖相当 . 15 4.5. 估值比较 . 16 5. 君实生物与恒瑞医药、百济神州、信达生物的 PD-1/PD-L1 产品比较 . 16 5.1. 各产品适应症比较 . 16 5.2. 君实生物、百济神州、信达生物估值比较 . 17 6. 君实生物简介 . 17 6.1. 公司简介 . 17 6.2. 君实生物与另一家三板公司众 合医药颇有渊源 . 18 6.3. 君实生物预计 2020 年、 2022 年各有一个新药品种上市 . 19 6.4. 君实生物近期发布公告预计申请 H 股上市 . 20 6.5. 公司产品管线一览 . 21 6.6. 公司产品资金壁垒较 高 . 22 7. 风险探讨 . 23 7.1. 上市进度及联合用药的竞争力 . 23 7.2. 销售团队的不确定性 . 23 7.3. 产品有降价趋势 . 24 7.4. 国外公司产品增速已下降 . 24 7.5. 总结及展望 . 24 图表目录 图 1：各 PD-1/PD-L1 产品的作用示意图 . 6 图 2：各 PD-1 产品的销售额 . 7 图 3： Opdivo 产品示例 . 8 图 4： 百时美施贵宝 Opdivo 销售额及增速 . 8 图 5： Keytruda 产品示例 . 9 图 6： 默沙东 Keytruda 销售额及增速 . 9 图 7： Tecentriq 产品示例 . 10 4 新三板 主题报告 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 8： 罗氏 Tecentriq 销售额 . 10 图 9： Imfinzi 产品商标及规格 .11 图 10： 阿斯利康 Imfinzi 销售额（百万美元） .11 图 11： 我国抗肿瘤用药市场规模 . 12 图 12：各产品适应症比较 . 17 图 13：君实生物研究开发平台示例 . 18 图 14：君实生物与众合医药有历史渊源 . 19 图 15：君实生物主营 业务及构成（ 2017A） . 20 图 16： 君实生物历年 收入及增速 . 20 图 17：君实生物 历年净利 及增速 . 20 图 18： 君实生物净利率与毛利率 . 20 图 19：君实生物近年股价走势 . 21 图 20：君实生物公司产品管线 . 22 表 1： PD-1 单品最高销售额近 50 亿元 . 6 表 2： PD-1 单品估值可达 1500 亿元人民币 . 7 表 3：百时美 施贵宝 Opdivo 的估值 . 8 表 4：默沙东 Keytruda 的估值 . 9 表 5：罗氏 Tecentriq 的估值 . 10 表 6：阿斯利康 Imfinzi 目前销售额 1900 万美元 .11 表 7： PD-1 部分药品注册与受理示例 . 13 表 8：我国 PD-1 市场规模测算 . 14 表 9：全球前 5 大单抗药品 . 15 表 10：排名前五的药品适应症市值规模 . 15 表 11： PD-1 部分 药品注册与受理示例 . 16 表 12：公司股东明细 . 18 表 13：君实生物公司产品管线 . 22 表 14：君实生物的资金使用分布 . 22 表 15：君实生物单个产品的研发投入 . 23 表 16：君实生物和行业公司的人员构成比较 . 23 5 新三板 主题报告 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 1. 什么是 PD-1/PD-L1？ 肿瘤 治疗方法包括手术、放疗、化疗、免疫疗法及各种联合疗法。我们即将深入讨论的 PD-1/ PD-L1 即属于肿瘤 免疫疗法属于范畴。 背景知识 总结 ： 在人体的免疫系统中，有一种重要的免疫细胞 T 细胞 在外界有害物质侵入人体时， T 细胞通常会诱发免疫反应，进 而消灭异物。 而 肿瘤细胞 由于自身 PD-L1 的相关特性，常能逃离免疫系统的攻击。 释名： 1、 PD 为 Programmed cell death 的简称，其意为：细胞程序性死亡 。 2、 Ishida 等 于 1992 年 最先克隆得到 PD-1 基因 （相关成果发表于 1992 年 EMBO 杂志 ）。PD-1 可表达于 T 细胞、树突细胞、 B 细胞和自然杀伤细胞。 PD-1 在静息状态的 T 细胞中不表达，当 T 细胞被激活后表达 PD-1。 3、 PD-1 的结构： PD-1 是相对分子质量为 55000 的型跨膜蛋白，含有 288 个氨基酸序列。 PD-1 由个部分构成：细胞外区段、跨膜区段及细胞胞质内区段。 4、 PD-1 有 2 个配体，即 PD-L1 和 PD-L2（ “ L” 即 为配体的英文首字母 ）。 配体，可简单理解为：可以与另一个蛋白（通常称为受体）配对结合的物质 。在本例中，作为配体的 PD-L1可以与 PD-1 配对结合。 PD-L1 表达在非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等多种恶性实体瘤中，甚至在多种血液系统恶性肿瘤也可以检测到其异常表达。 机理解释： 正常机体存在 PD-1 与 PD-L1 结合信号通路： 正常机体如心脏、胎盘、骨骼肌及肺等实质性器官 可表达 PD-L1。 T 细胞的 PD-1 与 PD-L1 通路的激活能够抑制淋巴细胞的相关免疫功能 。减少机体对自身正常组织的免疫反应。 肿瘤细胞 利用 PD-L1 与 PD-1 结合 的信号通路 来躲 避机体免疫系统 攻击 ：肿瘤细胞表达的PD-L1 与活化的 T 细胞表达的 PD-1 结合时，促发 T 细胞 PD-1 胞质内区段酪氨酸酶发生磷酸化，干扰细胞受体介导的抗原特异性信号的传导，进而抑制细胞增殖、分化，使 细胞功能减弱甚至使细胞凋亡。肿瘤细胞通过这一过程来逃避机体免疫系统的攻击。 抗 PD-1和 PD-L1 药物的作用机理 为：阻断肿瘤细胞 PD-L1 与 T细胞 PD-1的结合 。 抗 PD-1和 PD-L1药物 主要功能是阻断 PD-1/ PD-L1信号通路，进而避免肿瘤细胞通过该途径逃逸。2014 年，首个抗 PD-1 药物 Keytruda（通用名： Pembrolizumab）获得美国 FDA 批准上市使用。 Pembrolizumab 是一种人源化的单克隆抗体，通过与 PD-1 的紧密结合，来阻止 PD-1与 PD-L1/PD-L2 的结合 ,进而避免肿瘤细胞的逃逸 。 目前进展 ： 目前全球已有 5 款 PD-1/PD-L1 产品 ； 其中 Nivolumab 和 Pembrolizumab 为抗 PD-1 的单克隆抗体，已被批准用于晚期和转移性黑色素瘤的治疗。 Atezolizumab、 Durvalumab、Avelumab 为抗 PD-L1 的单克隆抗体，在非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌和膀胱癌等领域，抗 PD-L1 的单克隆抗体也显示出对晚期无法治愈的癌症患者的治疗效果。 6 新三板 主题报告 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 1： 各 PD-1/PD-L1 产品的作用示意图 资料来源： Endocrine Connections，安信证券研究中心整理 2. PD-1/PD-L1 单品销售分化巨大 从美国药监局及其他主要国家药监局披露数据来看， 目前全球已经上市五款 PD-(L)1 单抗 产品 ，分别 为： 百时美施贵宝的 PD-1 抗体 Opdivo、默沙东的 PD-1 抗体 Keytruda、罗氏的PD-L1 抗体 Tecentriq、 阿斯利康的 PD-L1 抗体 Imfinzi、 以及 辉瑞 及 默克联合开发的 PD-L1抗体 Bavencio。 其中， 百时美施贵宝的 Opdivo 和 默沙东的 Keytruda 销售 额 位居前列，分别为： 49.5 亿美元， 38.1 亿美元。 据国家药监局消息， Opdivo 于 (6 月 15 日 )获批上市。 这是我国批准注册的首个以 PD-1 为靶点的单抗药物。 表 1： PD-1 单品最高销售额近 50 亿元 产品名称 产品类型 商品名 通用名 2017 年销售额 百时美施贵宝（ BMS） PD-1 Opdivo Nivolumab 49.48 默沙东（ Merck） PD-1 Keytruda Pembrolizumab 38.09 罗氏（ Roche） PD-L1 Tecentriq Atezolizumab 4.95 阿斯利康（ AZ） PD-L1 Imfinzi Durvalumab 0.19 辉瑞（ Pfizer） PD-L1 Bavencio Avelumab - 资料来源： Bloomberg， 7 新三板 主题报告 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 2： 各 PD-1 产品的销售额 资料来源： Bloomberg，安信证券研究中心 由于 Bavencio 目前尚未见销售数据，而 Imfinzi 2017 年销售额仅 1900 万美元，故暂不采用P/S 估值。由于 Opdivo 占公司销售总额比重达 24%， P/S 估值方法具有参考意义， Opdivo 2017 年估值达 1500 亿元人民币，其估值或可作为 PD-1 产品的右区间。 表 2： PD-1 单品估值可达 1500 亿元人民币 产品名称 产品公司 财报披露销售 起始 年份 2017 年销售额（亿美元） 2017 年销售占公司销售总 额比重 产品估值测算（亿美元） 折合人民币（按 1：6.35 估算） 公司 P/S Opdivo 百时美施贵宝 2014 年 49.48 24% 237 1505 4.8 Keytruda 默沙东 2014 年 38.09 9% 144 914 3.8 Tecentriq 罗氏 2016 年 4.94 1% 20 127 4.0 资料来源： Wind 2.1. 百时美施贵宝 Opdivo 销售额近 50 亿美元，估值约 237 亿美元 百时美施贵宝 公司的 Opdivo（ nivolumab） 于 2014 年 12 月获 FDA 批准上市，用于治疗晚期黑色素瘤患者 （ 无法手术切除或已经出现转移且对其它药物无应答 ）。 2015 年 3 月，美国 FDA 批准 Opdivo 用于治疗晚期（转移性）鳞状非小细胞肺癌患者 （ 适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者 ）。此后，该产品适应症进一步扩展。 Opdivo 的 销售 额从 2014 年的 6 百万 美元，增长至 2017 年的 49.48 亿美元。 2017 年 Opdivo占公司销售额比重为 23.82%， 对应 市值 约 237 亿美元， 折合 约 1500 亿元人民币 （按美元兑人民币汇率 1: 6.3 计算）。 49.48 38.09 4.94 0.19 0102030405060Opdivo Keytruda Tecentriq Imfinzi2017年销售额（亿美元） 8 新三板 主题报告 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 3： Opdivo 产品 示例 图 4： 百时美施贵宝 Opdivo 销售额 及增速 资料来源： 康安途 ；图片显示为产品两种不同规格（ 100mg， 40mg） 资料来源： Bloomberg 表 3： 百时美施贵宝 Opdivo 的估值 单位：百万美元 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 市值 59,379 53,122 87,219 97,577 114,260 97,244 99,580 营收 21,244 17,621 16,385 15,879 16,560 19,427 20,776 同比增长 % -17.1% -7.0% -3.1% 4.3% 17.3% 6.9% 净利润 3,846 3,469 2,749 2,958 3,457 4,617 5,131 同比增长 % -9.8% -20.8% 7.6% 16.9% 33.5% 11.1% 净利率 18% 20% 17% 19% 21% 24% 25% P/S 2.8 3.0 5.3 6.1 6.9 5.0 4.8 Opdivo 销售额 6 942 3,774 4,948 产品营收占比 0.04% 5.69% 19.43% 23.82% 对应 估值 （ P/S法） 37 6,500 18,891 23,716 资料来源： Bloomberg，安信证券研究中心；说明：市值为当年最后一个交易日市值 2.2. 默沙东 的 Keytruda 的 销售额约 38 亿美元，近期按 P/S 估值约 144 亿美元 默沙东 PD-1 产品于 2014 年 9 月上市 。其通用名为 pembrolizumab（ 派姆单抗） ，其商品名为 Keytruda。作为 一种 人源 单克隆抗体，派姆单抗 通过 阻断 PD-1 及其配体 PD-L1 和 PD-L2之间的相互作用， 来对 肿瘤细胞 产生影响 。 Keytruda 2017 年 销售额约 38.1 亿美元，其销售额占公司销售总额的比重为 9.5%， 按公司2017 年 P/S 估值约 144 亿美元，折合约 908 亿元人民币（按美元兑人民币汇率 1: 6.3 计算） 。 6 942 3,774 4,948 0%50%100%150%200%250%300%350%01000200030004000500060002014 2015 2016 2017Opdivo销售额 (百万美元，左 ) 增速（右） 9 新三板 主题报告 本报告版权属于安信证券股份有限公司。 各项声明请参见报告尾页。 图 5： Keytruda 产品 示例 图 6： 默沙东 Keytruda 销售额 及增速 资料来源： 港安健康 资料来源： Bloomberg 表 4：默沙东 Keytruda 的估值 单位：百万美元 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 市值 114,640 123,910 146,523 161,178 146,899 161,818 151,738 营收 48,047 47,267 44,033 42,237 39,498 39,807 40,122 同比增长 % -1.6% -6.8% -4.1% -6.5% 0.8% 0.8% 净利润 8,427 7,422 6,190 5,937 10,205 5,797 9,204 同比增长 % -11.9% -16.6% -4.1% 71.9% -43.2% 58.8% 净利率 18% 16% 14% 14% 26% 15% 23% P/S 2.4 2.6 3.3 3.8 3.7 4.1 3.8 Keytruda 销售额 55 566 1,402 3,809 产品营收占比 3.52% 9.49% 产品估值 210 2,105 5,699 14,405 资料来源： Bloomberg，安信证券研究中心；说明：市值为当年最后一个交