创新药系列报告：肿瘤疫苗进展报告：肿瘤疫苗，重磅肿瘤免疫治疗方案的破晓.pdf

请务必 阅读 正文 后的 重要 声明部 分 Table_IndustryInfo 2018 年 09 月 10 日 强 于大 市( 维持) 证 券 研 究报 告 行业研究 医药生物 创 新药 系列报 告- 肿 瘤疫 苗进 展报告 肿瘤疫苗， 重 磅 肿 瘤 免疫 治 疗 方 案的 破 晓 投资要点 西 南 证 券研 究 发展 中 心 Table_Author 分析师：朱国广 执业证号 ：S1250513110001 电话：021-58351962 邮箱：zhuggswsc 分析师：陈铁林 执业证号 ：S1250516100001 电话：023-67909731 邮箱：ctlswsc 联系人：张祝源 电话：021-58351907 邮箱：zzyswsc Table_QuotePic 行 业 相 对指 数 表现 数据来 源： 聚源 数据 基础数据 Table_BaseData 股票家数 288 行业总市 值（亿 元） 35,531.83 流通市值 （亿元 ） 34,703.85 行业市盈 率 TTM 29.25 沪深 300 市盈率 TTM 11.0 相关研究 Table_Report 1. 医药行业 ： 在 产企业 未发现 质量 安全问 题，看好 强监管 下的国 内疫苗 产业 (2018-09-09) 2. 创新药系 列报告： 溶瘤病 毒， 新 一代抗 癌利器助 力肿瘤 免疫疗 法 (2018-07-06) 3. 创新药系 列报告 ：CAR-T 迎收 获期， 中国成全 球产业 焦点 (2018-04-011) Table_Summary 全 球 抗 肿 瘤 用 药 市 场 维 持 高 速 增 长 ， 创 新 抗 肿 瘤 药 国 内 市 场 空 间 大 。 据 IMS 数据 显示， 全球 抗肿 瘤药物 市场 从 2012 年 910 亿美元 增至 2016 年 1130 亿美 元 ； 中国抗 肿瘤市 场由 2012 年的 604 亿元 增长至 2017 年的 1268 亿 元， 预计 2018 年市 场规模 可达 1447 亿元。 而从药物结 构来看， 全球抗 肿瘤药物 以靶 向 及免疫治疗 药物为主， 占比 65% ； 而国内市 场抗代谢类 、 植物药类和 烷 化剂 类药物占比超过 50% ， 我们 预计国内肿瘤 药物结构 未来 会向全球 看齐 ， 靶 向及 免疫治疗药物 国内 市场成长 空间大 。 肿 瘤疫 苗为 实体 瘤治 疗重要 突 破口 。 近年新型抗癌 药物不断成 功商业化， 其中 最引 人注目的是以 PD-1 和 CAR-T 为 代表的肿 瘤免疫疗法 。 不过这些 药物 虽实 现了 划时代的临床 结果， 但是 PD-1 对于 实体瘤 应答 率较低，CAR-T 针对实体 瘤 的 疗效仍较为有 限。 治疗性肿瘤 疫苗因其促使 免疫细胞高特 异性的针对肿 瘤 攻击 ，有望成为实 体瘤 免疫治疗 的重要突破口 。 个 性化 疫苗 和联 合用 药 为 肿瘤 疫苗 发展 趋势 。 肿瘤疫苗 经过 数十年的发展 ， 取 得不 少理想结果， 亦积 累了大量 经验。 目前， 制约肿瘤 疫苗技 术发展的两大 因 素 为：（ 1 ） 抗原的 免疫原性弱造 成肿瘤免疫耐 受； （2 ） 抗肿 瘤免疫逃逸佐 剂的 设计 。 为了解 除这 两方面因素的 限制， 研发个 性化肿瘤疫苗 和联合用药治 疗成 为了 未来肿瘤疫苗 发展的两大趋 势。 收 购+ 自 主 研发 推动 国内 行业发 展。 目前中国在研肿 瘤疫苗项目 共计 47 个， 在 全球 范围内仅次于 美国和欧洲。2017 年 7 月三胞 集团以 8.19 亿美元 的价格收 购拥 有全球唯一肿 瘤疫苗 细胞治 疗 产品的企 业 Dendreon ，将 极大推动国内 治 疗性 肿瘤疫苗市场 的发展。 此外 ， 包括海欣股 份和西比曼生 物在内的企业 通过 自主 研发取得一定 的临床进展。 同时， 国外公 司也通过合作在 中国进行临床 和 商业 化，这对整个 行业都有极大 促进作用，国 内市场前景光 明。 投资策略与重点关注个股： 我 们 推 荐 关注 临 床 项目 多 、DNA 肿 瘤 疫 苗 技术 领 先的 Inovio Pharmaceuticals (INO.O) 和 技术 领先，两项核心 产品进入临床 III 期的 Advaxis Inc. （ADXS.O ） 。 国内多数 肿瘤疫苗项目 目前仍处 早期研发阶段 ， 医药 巨头鲜有公布 在研的肿瘤疫 苗产品项目， 但根据目前海外 肿瘤疫苗研发 的 积极 进展，A/H 股 上市公司中深耕 抗肿瘤领域且 研发实力强的 药企极有可能 加 入赛道，布局肿瘤疫苗研发管线，推荐恒瑞医药（600276 ） 、 中 国 生 物 制 药 （1177.HK ） 、石 药集团（1093.HK ） 。 风 险提 示： 研发失败风险 、替代 疗法出现的风 险、销售不及 预期的风险。 重 点公司盈 利预测 与评级 代码 名称 当前 价格 投资 评级 EPS （元/ 港元） PE 2017A 2018E 2019E 2017A 2018E 2019E 600276 恒瑞医药 65.62 买入 0.87 1.06 1.41 76 62 47 1177.HK 中国生物制药 9.24 买入 0.17 0.25 0.30 51 32 27 1093.HK 石药集团 19.22 买入 0.44 0.58 0.74 45 33 26 数据来 源：Wind ，西南 证券 。恒 瑞医 药、 中 国生 物制 药 EPS 为人 民币 ， 石药集 团 EPS 为港 币 ， 汇率 1 港元=0.8716 人民币 -16% -8% -1% 7% 14% 22% 17/9 17/11 18/1 18/3 18/5 18/7 18/9 300 创 新 药 系列 报 告- 肿 瘤 疫苗进 展 报 告 请务必 阅读 正文 后的 重要 声明部 分 目 录 1 实 体 瘤 治疗 突 破口 ， 肿瘤疫 苗 有 望切 入 千亿 美 元蓝 海 . 1 1.1 肿 瘤疫 苗备受 瞩目， 成实 体瘤治 疗重要 突破口 . 1 1.2 肿 瘤疫 苗受市 场热捧 ，有 望切入 千亿美 元市场 . 4 2 从 通 用 到个 性 化， 肿 瘤疫苗 应 用 广泛 前 景广 阔. 6 2.1“预防+ 治 疗”并 举，治疗 性肿瘤 疫苗为 何物？. 6 2.2 未 来趋 势，个 性化疫 苗和 联合用 药双管 齐下 . 12 3 肿 瘤 疫 苗领 域 标杆 Provenge，从 0 到 1 的突破 . 18 3.1 划 时代 肿瘤疫 苗产品 ，开 创免疫 治疗新 时代 . 18 3.2 临 床效 果显著 ，提高 肿瘤 病人生 存期 . 18 3.3 易 主南 京新百 ，中国 企业 获海外 原创药 物 . 19 4 国 外 肿 瘤疫 苗 公司 发 展迅猛 . 20 4.1 Inovio Pharmaceuticals(INO) ： 临床 项目众 多，DNA 肿瘤 疫苗王 者 . 20 4.2Advaxis Inc. （ADXS ） ： 技术 领先， 两项核 心产品 进入临 床 III 期 . 22 4.3 Northwestbio ：DC 疫 苗 重 磅玩家 ，临床 结果疗 效佳 . 23 4.4 Polynoma ： 背 靠长江 生命 实力雄 厚，临 床 III 期进度理 想. 24 4.5 EpiThany ： 肿瘤 疫苗新 秀， 研发管 线布局 齐全 . 25 4.6 OncoPep ： 专注 多发性 骨髓 瘤，产 品获孤 儿药品 认证 . 26 5 国 内 在 研肿 瘤 疫苗 项 目紧跟 趋 势 ，后 劲 十足 . 27 5.1 南 京新 百（600682） ： 全球 肿瘤疫 苗领导 者 . 28 5.2 海 欣股 份（600851） ： 国内 唯一肿 瘤疫苗 进入临 床 III 期 企业 . 30 5.3 西 比曼 生物科 技（CBMG ） ：中 国细胞 治疗的 领跑者 . 31 5.4 恒 瑞医 药（600276） ： 创新 为王， 舍我其 谁 . 32 5.5 中 国生 物制药 （1177.HK ） ：战 略转型 中的医 药龙头， 肝炎和 抗肿瘤 的王者 . 33 5.6 石 药集 团（1093.HK ） ：华 丽转型 ，肿瘤 药成为 新驱动 力 . 33 创 新 药 系列 报 告- 肿 瘤 疫苗进 展 报 告 请务必 阅读 正文 后的 重要 声明部 分 图 目 录 图 1 ：黑色 素瘤疫 苗治疗 流程 . 1 图 2 ：肿瘤 疫苗治 疗流程 . 2 图 3 ：肿瘤 疫苗 CTE-0017 治 疗 前后对 比 . 3 图 4 ：2012-2016 全 球 抗肿瘤 药物治 疗市场 规模及 增速 . 4 图 5 ：2012-2018 国 内 抗肿瘤 药物市 场规模 及增速 . 4 图 6 ：肿瘤 疫苗发 展时间 轴 . 7 图 7 ：佐剂 在肿瘤 免疫中 的作 用 . 12 图 8 ：个性 化多肽 抗原在 体内 的 肿瘤 免疫循 环 . 14 图 9 ：个性 化肿瘤 疫苗制 作流 程 . 14 图 10：Talimogene laherparepvec 无 进 展生存 期对比 . 16 图 11：Dendreon 公司发 展历 程 . 18 图 12：全 球在研 肿瘤疫 苗项目 分布图 . 20 图 13：全 球在研 肿瘤疫 苗项目 各地区 分 布数 量 . 20 图 14：INO 公司 技术 研发流程 . 21 图 15：INO 公司 主要 产品临床 进展 . 21 图 16：ADXS 公司 产品研 发示 意图 . 22 图 17：ADXS 公司 在研管 线 . 23 图 18：NWBio 公司研 发平台 . 23 图 19：NWBio 公司研 发管线 . 24 图 20：Polynoma 公司技 术平 台 . 25 图 21：EpiThany 公司 研发管线 . 26 图 22：OncoPep 公 司研发 管线 . 26 图 23：南 京新百 发展历史 . 29 图 24：CD40LGVAX 原 理 示意 图 . 32 创 新 药 系列 报 告- 肿 瘤 疫苗进 展 报 告 请务必 阅读 正文 后的 重要 声明部 分 表 目 录 表 1 ：全球 主要临 床阶段 治疗 性肿瘤 疫苗 . 3 表 2 ：全球 肿瘤药 物市场 与国 内肿瘤 药物市 场特点 比较 . 5 表 3 ：近年 肿瘤疫 苗融资 并购 情况 . 5 表 4 ：肿瘤 疫苗抗 原种类 及适 应症 . 7 表 5 ：肿瘤 疫苗分 类及优 缺点 . 8 表 6 ：主要 在研多 肽疫苗 临床 项目 . 9 表 7 ：主要 在研 DNA 疫 苗临床 项目 . 9 表 8 ：主要 在研细 菌载体 疫 苗 临床项 目 . 10 表 9 ：主要 在研 DC 疫苗 临床 项目 . 11 表 10：全 球重要 III 期 肿瘤疫 苗产品 及试验 结果 . 13 表 11：肿 瘤疫苗 与免疫 检查点 抑制剂 联合应 用的临 床试验 . 15 表 12：普 列威临 床实验 结果 . 19 表 13：INO 公司 研发 平台及优 点 . 20 表 14：Polynoma 公司产 品优 势 . 25 表 15：Polynoma 公司在 研临 床试验 . 25 表 16：国 内在研 肿瘤疫 苗临床 项目 . 27 表 17：Dendreon 在研项 目 . 30 表 18：海 欣生物 在研临 床项目 . 31 创 新 药 系列 报 告- 肿 瘤 疫苗进 展 报 告 请务必 阅读 正文 后的 重要 声明部 分 1 1 实 体 瘤 治 疗 突破 口 ， 肿瘤疫苗 有望切入 千 亿 美元 蓝海 1.1 肿 瘤疫苗 备受瞩目， 成 实体瘤治疗重要突 破口 目 前， 主要的 肿瘤免 疫治疗方 案包括 治疗性 肿瘤疫 苗、 免 疫检查 点抑制 剂、 过继性细 胞 免 疫治疗 、 溶 瘤病毒 等。 伴随 着免疫 检查点 抑制剂 和 CAR-T 研究 累累硕 果的 ， 是人 们对肿 瘤 疫苗研 究领域 的翘首 期盼以 及 “ 千呼万 唤始不 出来 ” 的 困惑和 疑虑 。 前两 种方案针 对实体 瘤 的疗效 较为有 限， 如免疫检 查点抑 制剂虽 然有很 多实体 瘤适应 症获批 ， 但 从治疗特 点上看 ， 仅 能解除 已经位 于肿瘤 边缘的 T 细 胞的束 缚或加 强递呈， 不 能促使 T 细 胞攻击 肿瘤， 一 些病 人并 无 免 疫反应 。 CAR-T 针对 CD19 抗 原的 血液瘤 有较好 的疗效 ， 2017 年 下半 年两款 CAR-T 产 品获批 ，包括 诺华的 Kymriah 和 Gilead 的 Yescarta ， 适应症 均为 B 细 胞淋巴 瘤， 在实体 瘤 治疗方 面疗效 目前仍 有待突 破 。 治 疗 性 肿瘤 疫 苗因 其促 使 T 细胞 高 特异 性 的针 对肿 瘤 攻 击， 成 为 实 体瘤 治 疗的 重 要突 破口 ， 目 前唯 一 已 获 批 的划 时代 肿 瘤 疫苗 产品 Provenge 的适应症 为 实 体 瘤 前列 腺 癌 。Provenge （Sipuleucel-T ，普 列威 ） 是第 一个 在美国 被批 准用于 治疗 目 的 的肿瘤 疫苗， 开创了 癌症免 疫治疗 的新时 代。2010 年 4 月 29 日， 美国 FDA 正 式批准 ， 将 Dendreon 公 司的 Provenge 用 来 治疗无 症状或 具有轻 微症状 的转移 性去势 抵抗性 （激素 难 治性） 前列腺 癌，成 为首个 被美国 FDA 批准上 市的前 列腺癌 自体免 疫细胞 疗法， 这款肿 瘤 疫苗的 上市 标志着 该领域 20 年的 不懈努 力终于 取得 了成功 。 本 文第三 章将对 Provenge 作 详细介 绍。 2017 年，Nature 两 篇 文章报 道了两 项基于 新抗原 的个体 化疫苗 独立试 验的积 极临床 结 果 ，针对 肿瘤突 变定制 的个性 化疫苗 ，在黑 色素瘤 患者治 疗中获 得巨大 成功： Catherine Wu 团 队的结 果显 示， 经 过肿瘤 获取及 血单 核 细胞分 离 、 高 通量测 序并 筛 选优化 靶标抗 原 、 联合 合适 的佐剂 制作 个 性化疫 苗 、 疫 苗免疫 四个阶 段 ， 结果显 示 接种 个 性化肿 瘤 疫苗 的 6 名 黑色素 瘤患者 中，4 人在 25 个 月 内无复 发， 另 2 人 在 接受辅 助治疗 后肿瘤 也完全 消失。 图 1 ： 黑 色素瘤 疫苗治 疗流程 数据来源 ：Nature ，西南证券整 理 创 新 药 系列 报 告- 肿 瘤 疫苗进 展 报 告 请务必 阅读 正文 后的 重要 声明部 分 2 Ugur Sahin 团 队 的 结果 显示 ，接种 RNA 个 性化 疫苗的 13 名 黑色素 瘤 患者 中，8 人 肿瘤完 全消失 且 23 个 月内 无复发 ，其 余 5 人在肿 瘤扩 散后接 种疫苗 ，2 人出现 肿 瘤缩小 ，其中 1 人接受 PD-1 辅 助治疗 后肿 瘤完全 消退 。 2018 年 4 月 Science Translational Medicine 上 一 文报 道了癌 症疫苗 在晚期 卵巢癌 治 疗中 2 年 总生存 率达到 了 100% ！ 研 究人 员抽取 了晚期卵 巢癌患 者的外 周血， 筛选出 合适的 免 疫细胞 后将其 培养成 大量的 树突状 细胞 （ 树突状 细胞能 摄取感 染性病 原体、 肿瘤细 胞或其 他 “ 异己” 物 质， 并 将其摄取 的碎片 重新提 供给 T 细胞和 其他免 疫细胞， 以引发 特定 的免疫 反 应 ） ， 然 后 通 过 加 载 从 病 人 体 内 获 取