医药生物：多渠道支持单抗研发，单抗产品进入收获期.pdf

1 Table_FirstTable_First|Table_ReportType证券研究报告 行业深度研究 Tabl e_First|Tabl e_Summar y 多渠道支持单抗研发，单抗产品进入收获期 医药生物行业 投资要点： 单抗迎来好时代。 单抗领域重磅品种众多，全球畅销的前十药品中，五席均被单抗产品占据。相比美国批准的六十余个单抗产品，国内的单抗尚在起步阶段，包含融合蛋白在内，批准的国内单抗产品以及进口产品分别为 10、 19个，国产单抗（含融合蛋白）占据了 20%的市场份额。近期政策从审批速度、临床试验、医保覆盖与支付、税收水平、融资渠道上进行优化，单抗类企业发展加速。 美股二级市场具备成熟上市品种 +研发管线的企业获得市场青睐。一级市场上，由于单抗研发的不确定性，交易偏好首付款 +根据临床进展的里程碑付款模式给单抗企业确定价值。 具备单抗业务的综合 型企业如强生、安进市值已突破千亿美元。以单抗为单一主业的公司，由于需要研发投入，均处于亏损状态，但梳理企业市值和产品研发管线来看，具备成熟上市品种 Adcetris+研发管线的 Seattle Genetics 一枝独秀，市值超过 500亿人民币。研发品种进展更接近上市的企业估值更高，没有商业化品种的企业市值普遍在 100亿以下。而在一级市场，由于单抗的临床结果具有不确定性，单抗企业的收购价格，多是根据研发管线的临床进展成果设计成里程碑式的付款模式。 国内单抗企业进入收获期。 三生国健、百泰生物为已有单抗产品上市的成熟单抗企业，三生制药除已上市的益赛普和健尼哌以外， 302H、 304R均处在新药审评阶段；信达生物、君实生物、恒瑞医药的抗 PD-1单抗、复宏汉霖的抗 CD20单抗均已进入申报阶段，进入优先审评序列，国内单抗企业价值提升可期。 相关领域投资机会。 自身免疫疾病领域，融合蛋白类产品新进医保，可以关注市场份额较大的三生制药 （ 1530.HK） 以及扩大安百诺产能的海正药业 （ 600267.SH） ；抗肿瘤用药领域，适应症覆盖广、能作为一线用药的单抗有希望脱颖而出。抗 PD-1单抗作为近期 热门的靶点， 5个产品自 2014年上市以来，目前销售额破百亿美元，显示了其在多个适应症的潜力，建议关注 PD-1进展较快的恒瑞医药 （ 600276.SH） ；眼科用药领域，康柏西普、雷珠单抗均纳入医保，康柏西普相比雷珠单抗，需注射次数更少，显著减轻患者痛苦，建议关注康弘药业 （ 002773.SZ） 。 风险提示 单抗研发不及预期；单抗大幅降价风险 Tabl e_First|Tabl e_R eportD ate 2018 年 10 月 8 日 Tabl e_First|Tabl e_Rati ng 投资建议： 优异 上次建议： 优异 Tabl e_First|Tabl e_C hart 一年内行业相对大盘走势 Tabl e_First|Tabl e_Author 夏禹 分析师 执业证书编号： S0590518070004 电话： 0510-82832787 邮箱： yuxiaglsc Tabl e_First|Tabl e_Contacter Tabl e_First|Tabl e_Rel ateRepor t 相关报告 1、第 32 批优先审评审批名单公布，卫健委发布互联网医疗试行文件 医药生物 2018.09.18 2、医药工业持续回升，关注业绩确定性龙头 医药生物 2018.09.14 3、疫苗企业未发现质量安全问题，进口抗癌药专项采购启动 医药生物 2018.09.10 请务必阅读报告末页的重要声明 -20%-10%0%10%20%30%沪深 300 医药生物 (申万 )2 请 务必阅读报告末页的重要声明 行业深度研究 正文目录 1 单抗迎来好时代 . 4 1.1 FDA 单抗获批准情况：生物药发展正当时，获批加快 . 4 1.2 单抗海外销售情况：重磅品种众多 . 4 1.3 国内单抗获批 品种少 . 6 1.4 国内单抗销售情况：进口为主 . 7 1.5 单抗应用：主要在肿瘤治疗以及自身免疫领域 . 8 1.6 单抗研发成本进入可接受范围 . 8 1.7 单抗升级路线 . 10 1.8 政策多渠道支持生物药研发 . 13 2 单抗企业众生相 . 14 2.1 二级市场 -500 亿市值以上的企业，成熟产品 +研发管线 . 15 2.2 100 亿市值的单抗企业：产品接近上市 . 17 2.3 50 亿人民币以下市值的单抗企业 . 17 2.4 一级市场 ：企业估值随产品临床进展提升 . 18 2.5 艾伯维收购 Stemcentrx . 19 2.6 赛诺菲收购 Ablynx . 20 3 国内单抗企业介绍 . 20 3.1 三生制药 . 21 3.2 复宏汉霖 . 22 3.3 信达生物 . 23 3.4 君实生物 . 24 4 单抗领域投资机会 . 25 4.1 自身免疫病用药 . 25 4.2 抗肿瘤用药 . 25 4.3 眼科用药 . 27 5 风险提示 . 27 图表目录 图表 1： 1994 年至今 FDA 批准的单抗 . 4 图表 2： 2017 年全球前十大畅销药物销售额和类别（单位：亿美元） . 5 图表 3：全球单抗市场规模 . 5 图表 4：已上市的国产单抗（含融合蛋白） . 6 图表 5：批准的进口治疗性抗体 . 6 图表 6：国内单抗（含融合蛋白 ）样本医院销售额 . 7 图表 7：中国进口治疗性抗体 2017 年样本医院销售情况 . 7 图表 8：国内上市治疗性抗体 2017 年样本医院销售额 . 8 图表 9： 全球单抗使用情况 . 8 图表 10：国内单抗使用领域（ 2017 年，按照销售额） . 8 图表 11：国内单抗企业均布局的热门靶点 . 9 图表 13：单抗升级路线 . 10 图表 14：抗体偶联药物产品一览 . 10 图表 15：单抗经历了从属鼠源向人源转化的过程以降低免疫原性 . 11 图表 16：修美乐 02 年上市以来依靠不断拓展适应症延长药品生命周期 . 12 图表 17： PD-1/PD-L1 拓展情况 . 12 图表 18：生物药申报情况 . 13 3 请 务必阅读报告末页的重要声明 行业深度研究 图表 19： 2017 生物药临床试验申报领域 . 13 图表 20： 2017 年医保目录中单抗品种（含融合蛋白） . 13 图表 21： 36 个高价药谈判结果 . 14 图表 22：生物科技企业香港主板上市要求 . 14 图表 23：美国上市的只有单抗业务的上市公司 . 15 图表 24：西 雅图遗传学公司研发管线 . 16 图表 25： Alder Biopharmaceuticals 研发管线 . 17 图表 26： 50 亿市值以下的单抗企业 . 18 图表 27：近期国外企业单抗收购案例估值 . 18 图表 28：艾伯维收购 Stemcentrx 时认可的后者的亮点 . 19 图表 29：收购价格 . 20 图表 30：国内单抗企业靶点情况 . 21 图表 31：进入 CDE 优先审评审批序列的待上市单抗类产品 . 21 图表 32：益赛普样本医院销售情况 . 22 图表 33：三生制药单抗类 研发管线 . 22 图表 34：复星医药研发进展 . 22 图表 35：信达生物研发情况（临床前产品未纳入） . 23 图表 36：信达生物研发支出情况 . 24 图表 37：君实生物主要研发产品进展 . 24 图表 38： TNF- 抑制剂研发进展较快的企业 . 25 图表 39：高 发癌症发病人数、死亡人数和相应用药 . 26 图表 40： PD-1 研发进展较快的企业 . 26 图表 41：眼科用药类治疗性抗体比较 . 27 4 请 务必阅读报告末页的重要声明 行业深度研究 1 单抗迎来好时代 1.1 FDA 单抗获批准情况：生物药发展正当时，获批加快 设计原理上，单克隆抗体相比化药小分子具备更强的特异性，单抗药物靶向性更好因而疗效好且副作用更少。从 1986 年 -2017 年， FDA 共批准了六十余个单抗产品（不含退市的单抗产品）。 1995 年以前仅 2 款单抗产品上市，此后以 5 年为时间间隔计，每 5 年分别有 4、 7、 10、 22、 14（ 2016-2017）单抗上市，单抗上市速度显著加快，同时批准的全人 /人源化单抗增多。 图表 1： 1994 年至今 FDA 批准的单抗 来源：药学学报单克隆抗体药物研究进展，互联网信息整理，国联证券研究所 1.2 单抗海外销售情况：重磅品种众多 单抗产品不乏重磅品种。 2017 年全球前十大畅销药物中，化药 占 3 席，生物药占了 7 席：其中 5 个品种为单抗产品， 2 个品种为融合 蛋白（融合蛋白依那西普和 阿序号 商品名 英文名 公司 类型 靶点 适应症 中文名1 1986 O KT 3 m u ro m o n a b -C D 3 强生 鼠源 CD3 移植排斥 -2 1994 R e o Pro A b c i x i m a b 强生 嵌合 G PI I b / I i a 心肌急性缺血 阿昔单抗3 1997 R i t u x a n R i t u x i m a b Biogen/基 因泰克 嵌合 C D 2 0 非霍奇金淋巴瘤 利妥昔单抗5 1998 Si m u l e c t Ba s i l i x i m a b 诺华 嵌合 C D 2 5 肾移植急性排斥反应 巴利昔单抗6 1998 R e m i c a d e I n f l i x i m a b 强生 / 默沙东 嵌合 T N F - 强制性脊柱炎 / 类风湿性关节炎 英夫利昔单抗7 1998 H e rc e p t i n T ra s t u z u m a b 罗氏 人源化 H ER 2 乳腺癌 / 胃食道癌 曲妥珠单抗8 1998 Sy n a g i s Pa l i v i z u m a b 雅培 / 阿斯利康 人源化 R SV F 呼吸道合胞病毒 帕利珠单抗9 2001 C a m p a t h A l e m t u z u m a b 赛诺菲 人源化 C D 5 2 慢性 B 细胞白血病 阿仑单抗10 2002 H u m i ra A d a l i m u m a b 雅培 全人 T N F - 类风湿性关节炎 阿达木单抗11 2002 Z e v a l i n 9 0 Y -I b ri t u m o m a b t i u x e t a n 光谱制药 / 拜耳 鼠源 , 偶联放射性同位素 C D 2 0 非霍奇金淋巴瘤 替伊莫单抗12 2003 X o l a i r O m a l i z u m a b 诺华 / 罗氏 人源化 I g E 过敏性哮喘 奥马珠单抗13 2004 A v a s t i n Be v a c i z u m a b 罗氏 人源化 V EG F 抗癌 贝伐珠单抗14 2004 Erb i t u x C e t u x i m a b 礼来 / 百时美施贵宝 / 默克 嵌合 EG F R 头颈部鳞状细胞癌 西妥昔单抗15 2004 T y s a b ri N a t a l i z u m a b Bi o g e n 人源化 整合素 4 多发性硬化症 那他珠单抗16 2006 V e c t i b i x Pa n i t u m u m a b 安进 / 武田 全人 EG F R 转移性结直肠癌 帕尼单抗17 2006 L u c e n t i s R a n i b i z u m a b 诺华 / 罗氏 人源化 V EG F 老年黄斑变性 雷珠单抗18 2007 So l i ri s Ec u l i z u m a b 亚力兄弟制药 人源化 补体蛋白 C5 阵发性睡眠性血红蛋白尿症 依库珠单抗19 2008 C i m z i a C e rt o l i z u m a b p e g o l U C B 人源化 T N F - 克罗恩氏病 赛妥珠单抗20 2009 St e l a ra U s t e k i n u m a b 强生 全人 I L -1 2 重度斑块性银屑病 优特克单抗21 2009 Si m p o n i G o l i m u m a b 强生 / 默克 / 三菱田边 全人 T N F - 类风湿性关节炎 戈利木单抗22 2009 I l a ri s C a n a k i n u m a b 诺华 全人 IL -1 冷吡啉相关的周期综合征 -23 2009 A rz e rra O f a t u m u m a b 葛兰素史克 全人 C D 2 0 慢性淋巴细胞白血病 -24 2010 Pro l i a D e n o s u m a b 安进 / 葛兰素史克 / 一三共会社 / 阿斯利康全人 R A N KL 预防癌症相关骨损伤 地诺单抗25 2010 A c t e m ra T o c i l i z u m a b 罗氏 人源化 I L -6 R 类风湿性关节炎 托珠单抗26 2011 Be n l y s t a Be l i m u m a b 葛兰素史克 / 人类基因组学 全人 BL y S 系统性红斑狼疮 贝利单抗27 2011 Y e rv o y I p i l i m u m a b 百时美施贵宝 全人 C T L A -4 晚期黑色素瘤 伊匹单抗28 2011 A d c e t ri s Bre t u x i m a b v e d o t i n Se a t t l e G e n e t i c s / 武田制药 嵌合 , 偶联药物 C D 3 0 霍奇金淋巴瘤 -29 2012 Pe rj e t a Pe rt u z u m a b 罗氏 人源化 H ER 2 转移性乳腺癌 帕妥珠单抗30 2012 A b t h ra x R a x i b a c u m a b 人类基因组科学公司 全人 PA 吸入性炭疽 瑞西巴库单抗31 2013 G a z y v a O b i n u t u z u m a b 罗氏 人源化 C D 2 0 慢性淋巴性白血病 奥滨尤妥珠单抗32 2013 Ka d c y l a A d o -t ra n s t u z u m a b e m t a n s i n e 基因技术 人源化 , 偶联药物 H ER 2 转移性乳腺癌 曲妥珠单抗 - 美坦辛33 2014 Bl i n c y t o Bl i n a t u m o m a b 安进 m u ri n e , 双特异性 C D 1 9 / C D 3 淋巴细胞白血病 博纳吐单抗34 2014 O p d i v o N i v o l u m a b 百时美施贵宝 全人 PD -1 肿瘤 纳武单抗35 2014 Ke y t ru d a Pe m b ro l i z u m a b 默沙东 人源化 PD -1 肿瘤 派姆单抗36 2014 C y ra m z a R a m u c i ru m a b 礼来 全人 V EG F R 2 胃癌、肺癌 雷莫芦单抗37 2014 Sy l v a n t Si t u x i m a b 强生 嵌合 I L -6 M C D -38 2014 En t y v i o V e d o l i z u m a b 武田制药 人源化 4 7 炎症性肠病 -39 2015 Pra l u e n t A l i ro c u m a b 赛诺菲 全人 PC Sk 9 降脂 -40 2015 D a rz a l e x D a ra t u m u m a b 强生 全人 C D 3 8 多发性骨髓瘤 达雷木单抗41 2015 U n i t u x i n D i n u t u x i m a b U n i t e d T h e ra p 嵌合 G D 2 神经母细胞瘤 达妥昔单抗42 2015 Em p l i c i t i El o t u z u m a b 百时美 & 艾伯维 人源化 SL A M F 7 多发性骨髓瘤 埃洛妥珠单抗43 2015 R e p a t h a Ev o l o c u m a b 安进 全人 PC SK9 高脂血症 -44 2015 Pra x b i n d I d a ru c i z u m a b 勃林格殷格翰 人源化 D a b i g a t ra n 止血 -45 2015 N u c a l a M e p o l i z u m a b 葛兰素史克 人源化 I L -5 哮喘 美泊利单抗46 2015 Po rt ra z z a N e c i t u m u m a b 礼来 全人 EG F R 非小细胞肺癌 耐昔妥珠单抗47 2015 C o x e n t y x Se c u k i n u m a b 诺华 全人 I L -1 7 A 银屑病 苏金单抗48 2016 T e c e n t ri q A t e z o l i z u m a b 罗氏 人源化 PD -L 1 膀胱癌 阿替珠单抗49 2016 I n f l e c t ra I n f l i x i m a b -d y b b 辉瑞 嵌合 T N F - 银屑病关节炎 -50 2016 T a l z I x e k i z u m a b 礼来 人源化 I L -1 7 A 银屑病关节炎 -51 2016 A n t h i m O b i l t o x a x i m a b El u s y s T h e ra p e u t i c s 嵌合 PA 吸入性炭疽 -52 2016 C i n q a i r R e s l i z u m a b 梯瓦 人源化 I l -5 哮喘 雷曲珠单抗53 2016 L a rt ru v o O l a ra t u m a b 礼来 全人 PD G F -R 软组织肉瘤 -54 2017 Si l i q Bro d a l u m a b V a l e a n t L u x e m b o u rg 全人 I L -1 7 R A 银屑病 -55 2017 Ba v e n c i o A v e l u m a b Em d Se ro n o I n c 全人 PD -L 1 转移性默克细胞癌 -56 2017 O c re v u s O c re l i z u m a b 罗氏 人源化 C D 2 0 多发性硬化症 -57 2017 D u p i x e n t D u p i l u m a b 再生元制药 (R e g e m e ro n Ph a rm a c e u t i c a l s )全人 I L 4 R 湿疹 -58 2017 T re m f y a G u s e l k u m a b 强生 全人 I L -2 3 斑块型银屑病 -59 2017 I m f i n z i D u rv a l u m a b 阿斯利康 全人 PD -L 1 实体瘤 -60 2017 O g i v ri T ra s t u z u m a b -d k s t （赫赛汀生物类似药） 迈兰 / Bi o c o n 人源化 H e r2 乳腺癌，转移性胃癌 -61 2017 I x i f i I n f l i x i m a b -q b t x ( 英夫利昔单抗生物类似药） 辉瑞 嵌合 T N F - 类风湿性关节炎等 -5 请 务必阅读报告末页的重要声明 行业深度研究 柏西普） 。多个单抗产品销售额超过 50 亿美元。 百时美施贵宝的 PD-1 单抗Opdivo2014 年上市，目前已成为全球第 11 大畅销药，销售额仅次于利伐沙班。 图表 2： 2017 年全球前十大畅销药物销售额和类别（单位：亿 美元） 来源：中国医药工业信息中心 ，国联证券研究所 从销售规模来看， 2016 年单抗类产品全球市场销售额达到 942 亿美元，相比2012 年年复合增长率为 8.8%，预计到 2021 年全球单抗类市场达到 1519 亿美元。 图表 3：全球单抗市场规模 来源：药明生物公告，国联证券研究所 -20 %-10 %0%10%20%30%40%50%020406080100120140160180200单抗融合蛋白化药0204060801001201401602012 2016 2021E市场规模（单位：十亿美元）2012 - 2016复合增速 8%2016 - 2021复合增速10% （预计）6 请 务必阅读报告末页的重要声明 行业深度研究 1.3 国内单抗获批品种少 截止至 18 年， CFDA 目前共批准 29 款单抗（含融合蛋白），其中 19 款为国外进口产品， 10 个为国产 (扣除掉融合蛋白类产品之后仅 6 个 )，远小于 FDA 批准的数量（ 61）。国内第一款单抗 1999 年上市，比美国晚 13 年。除去融合蛋白， 3 款单抗产品为鼠源， 1 款为人鼠嵌合单抗， 2 款为人源化单抗，尚没有全人源单抗上市。目前在自身免疫病、癌症用药中获批的品种多，均达到 3 个。 图表 4：已上市的国产单抗（含融合蛋白） 来源：互联网信息整理，国联证券研究所 到目前为止， CFDA 共批准了 19 款进口单抗（含融合蛋白）。从进口单抗获批的领域来看，自身免疫病和癌症领域用药获批品种居多，分别达到 6、 6 个。 图表 5：批准的进口治疗性抗体 来源：互联网信息整理，国联证券研究所 1999 2003 2005 2006 2008 2011 2013 2015融合蛋白肿瘤坏死因子受体- 抗体融合蛋白（益赛普）肿瘤坏死因子受体- 抗体融合蛋白（强克）康柏西普 肿瘤坏死因子受体- 抗体融合蛋白（安百诺）鼠源抗 C D 3 0单抗抗人白介素 -8 鼠单抗乳膏碘 1 3 1 美妥昔单抗嵌合碘 1 3 1 肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗人源化尼妥珠单抗重组抗 C D 2 5人源化单抗注： 癌症 自身免疫病移植排斥 其他1999 2000 2003 2004 2005 2007 2010 2011 2013 2017 2018融合蛋白 E t e r n a c e p t鼠源 M o r o m o n a b I n f l i x i m a b嵌合 R i t u x i m a b B a s i l i x i m a b C e t u x i m a bE c u l i z u m a bP e m b r o l i z u m a bN i v o l u m a bEvolocumab注： 癌症 自身免疫病移植排斥 其他人源化 D a c l i z u m a b T r a s t u z u m a b B e v a c i z u m a b R a n i b i z u m a b T o c i l i z u m a b Omalizumab全人 Golimumab，UstekinumabA d a l i m u m a b7 请 务必阅读报告末页的重要声明 行业深度研究 1.4 国内单抗销售情况：进口为主 国内单抗市场仍以进口产品为主， 80%以上市场为进口抗体占据，进口抗体：国产抗体销售额体量约为 5:1。 2012 年以来国产抗体、进口抗体销售额保持持续增长，年增速 15%左右。按照 PDB 销售额 3-5 倍放大，国内单抗用药规模在 120-200 亿之间。 图表 6：国内单抗（含融合蛋白）样本医院销售额 来源： PDB，国联证券研究所 进口药品， 根据 PDB 数据库，样本医院销售额合计约 34 亿元，按照 3-5 倍放大，预计约 100-170 亿。销售额前三的均为抗肿瘤用药，抗肿瘤药整体国内上市时间较早，均在 2010 年之前。其中利妥昔单抗 2000 年上市，属上市时间