大成可待-肿瘤免疫治疗中的CAR-T疗法面临新突破？.pdf

1 本报告版权属于安信证券股份有限公司。  各项声明请参见报告尾页。   CAR-T 治疗部分癌症效果显著 ： CAR-T 全称嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，是一种新型的癌症 治疗方法 。临床试验的结果 显示 ， CAR-T对 部分癌症 客观缓解率效果明显。免疫疗法近些年来备受好评，在学术上和临床上价值较高，被科学杂志评为“ 2013 年度十大科学突破”、被 ASCO 年会评为“ 2017 年学会年度进展”。   国外 CAR-T 产品获批上市 、国内 企业 正在 追 赶 ： CAR-T 是新一代免疫疗法，与前几代产品不同 ，有着较高的技术门槛和资金门槛 。 基于免疫细胞疗法的优质疗效 （行业先进性） 和癌症的发病率高 （需求支撑） ， 再加上行业盲区 认知 被突破， CAR-T 技术获得追捧和资本入驻。如 Kite Pharma 被吉利徳以 119 亿美元收购。 国外 诺华和 Kite Pharma的产品 分别 于 2017 年 8 月、 10 月 在美国 上市 ； 国内市场上 ， 12 月 11日 CFDA 网站 显示， 南京传奇生物科技有限公司的 LCAR-B38M CAR-T作为 首批 CAR-T 细胞抗癌新药注册被药品监管部门受理 ， 标志着肿瘤免疫细胞疗法研发和管理进入一个新的阶段 ， 或 有机会 成功推出CAR-T 疗法 。   我们预计 短期 国内 CAR-T 市场规模在 19 亿元，中期国内市场天花板在 240 亿元，长期市场规模充满想象空间： 对于 短期 CAR-T 市场的测算，我们主要考虑两个因素：一、 目前 CAR-T 主要面向淋巴瘤、白血病 ， 在我国新增的癌症病例中，淋巴瘤与白血病仅占 3.8%； 二、 目前CAR-T 价格昂贵，在考虑患者受众时，需要参考国内高净值家庭数进行测算 。   新三板 存在相关标的 ： 医药行业的特殊性决定了产品成功的概率很低，需要 通过披露的数据对才 能 对公司产品的成功率进行判断，但目前暂未看到相关三板公司披露 CAR-T 临床 数据。不过 合一康 （ 832521）、康爱生物 （ 833338） 已经与医院开展 了 CAR-T 方面的 合作 ，值得关注 。   风险提示： 行业监管政策风险；技术研发不达预期   Table_Title 2017 年 12 月 15 日  大成可待 -肿瘤免疫治疗中的 CAR-T 疗法 面临 新突破？   Tabl e_BaseInfo 新三板 主题报告  证券研究报告  诸海滨  分析师  SAC 执业证书编号： S1450511020005 zhuhbessence 021-35082086  Table_Report  相关报告   半亩方塘一鉴开 新三板企业 IPO 策略（系列二）  2017-12-14 新三板日报（  新三板首家！带近半三类股东 IPO 获预披露更新  还有 10 家做市企业获反馈）  2017-12-14 新三板日报（  姜洋： IPO 审核周期大幅缩短  堰塞湖得以有效缓解）  2017-12-12 2017 年 12 月 12 日策略报告  2017-12-12 新三板日报（  【最新发布】新三板股票可以回购了）  2017-12-12   2 新三板 主题报告  本报告版权属于安信证券股份有限公司。  各项声明请参见报告尾页。  内容目录  1. CAR-T 疗法简介  . 4 1.1. 未改造过的 T 细胞：缺少特异性  . 4 1.2. CAR-T：改造后的 T 细胞，特异性显著提高  . 5 1.3. 免疫治疗是新一代的肿瘤治疗方案  . 6 1.4. CAR-T 不同于前几代免疫疗法  . 6 2. CAR-T 疗法市场规模估算  . 7 2.1. 短期保守估计， CAR-T 市场规模可达 19 亿元  . 7 2.2. 中期视角：国内 CAR-T 市场天花板在 240 亿水平  . 8 2.3. 长期来看，  CAR-T 的应用场景丰富  . 8 3. 诺华、 Kite 的 CAR-T 技术是目前市场的领头羊  . 10 3.1. 诺华 CAR-T 疗法的上市实现了免疫治疗领域的突破  . 10 3.2. Kite Pharma 被吉利徳公司以 119 亿美元收购，上市市场上第二个 CAR-T 疗法  . 12 3.3. Juno Therapeutics 下一个有望成功的公司  . 13 4. 我国 CAR-T 疗法相关政策及研究进展  . 14 4.1. 政 策：前期监管宽松，后续动力支撑  . 14 4.1.1. 遍地开花：前期监管宽松，免疫疗法研究众多  . 14 4.1.2. 暴雨来临： “魏则西事件 ”冲击，后免疫疗法临床应用暂停  . 15 4.1.3. 新机遇：行业大洗牌，免疫治疗被列入 “十三五 ”规划  . 15 4.2. 国内研究进展：行业层面  . 16 4.2.1. 研究进展：专注靶点 CD19， CAR-T 目前仍以血液瘤为主  . 16 4.3. 国内研 究进展：公司层面  . 17 4.3.1. 南京传奇生物科技公司临床数据优异  . 17 4.3.2. A 股相关公司一览  . 18 4.3.3. 三板相关公司一览  . 19 4.3.3.1. 三板相 关公司核心投资逻辑  . 19 4.3.3.1. 合一康（ 832521）：第三代  CAR-T 技术已于  2015 年  8 日进入临床试验  . 20 4.3.3.2. 康爱生物（ 833338）：多元业务链条，铸就业绩护城河  . 22 图表目录  图 1： T 细胞与肿瘤细胞的相互作用  . 4 图 2： CAR 结构图示 1 . 5 图 3： CAR 结构图示 2 . 5 图 4： CAR-T 细胞发现肿瘤细胞开始活化  . 5 图 5：肿瘤细胞被 CAR-T 细胞杀死  . 5 图 6： CAR-T 疗法的流程  . 6 图 7：目前我国高净值家庭数  . 7 图 8： 2015 年中国癌症死亡人数（千人）及占比  . 9 图 9：我国癌症市场情况  . 9 图 10：我国抗肿瘤药物市场规模（亿元）及增速  . 10 图 11：第一 个 CAR-T 产品的上市历程  . 11 图 12：诺华 CAR-T 流程  . 11 图 13： Kite Pharma 的 CAR-T 研究进展  . 12 图 14：全球正在开展的 CAR-T 临床试验统计  . 16  3 新三板 主题报告  本报告版权属于安信证券股份有限公司。  各项声明请参见报告尾页。  图 15：国内 CAR-T 研究靶点分布  . 17 图 16：南京传奇生物 科技成果在 ASCO 2017 会议上备受瞩目  . 18 图 17：科济生物专利分布  . 18 图 18：博生吉 CAR-T 技术  . 18 图 19： CAR-T 类标的的核心逻辑  . 20 图 20：技术研发进程  . 21 图 21：研发优势  . 21 图 22：合一康历年营业收入（万元）  . 22 图 23：合一康历年归母净利润（万元）  . 22 图 24：康爱生物技术发展路径  . 23 图 25：康爱生物业务链条  . 23 图 26：康爱生物历年营业收入（万 元）  . 24 图 27：康爱生物历年归母净利润（万元） . 24 表 1： 4 代肿瘤免疫疗法对比  . 6 表 2：在我国新增的癌症病例中，淋巴瘤、白血病占比为 3.8% . 7 表 3：目前 CAR-T 市场规模测算  . 8 表 4： CAR-T 市场天花板测算  . 8 表 5： CAR-T 疗法治疗效果明显  . 10 表 6：诺华 CTL019 临床疗效  . 11 表 7：诺华 CTL019 进 展  . 12 表 8： Kite Pharma 的 CAR-T 研究动态  . 13 表 9： Juno CAR-T 公司及其产品  . 13 表 10： Juno 产品研发过程 . 14 表 11：免疫疗法监管相关文件  . 14 表 12： “魏则西事件 ”之后相 关政策  . 15 表 13： CAR-T 临床靶点及其所对应的肿瘤类型靶点  . 16 表 14： CAR-T 疗法相关的 A 股公司  . 19 表 15：新三板 CAR-T 治疗股票池  . 19 表 16：合一康主要财务数据情况  . 22 表 17：康爱生物主要合作伙伴  . 23 表 18：康爱生物主要财务数据 情况  . 24  4 新三板 主题报告  本报告版权属于安信证券股份有限公司。  各项声明请参见报告尾页。  1. CAR-T 疗法 简介  CAR-T（ Chimeric Antigen Receptor T-cell immunotherapy） 的中文全称是 嵌合抗原受体 T细胞 免疫疗法。 所谓免疫疗法， 是指针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能 ，再通过机体自身的免疫功能以 治疗疾病的治疗方法。 而 嵌合抗原受体 T细胞，本质上是 T 细胞（免疫细胞的一种）经过 人工 改造后的产物 。 这种 T 细胞能 表达一种 可以特异性地识别 细胞内外 肿瘤抗原 （ Antigen） 的 T 细胞受体 (T-Cell Receptors)。  1.1. 未改造过的 T 细胞：缺少特异性  免疫系统 是 人体的健康卫士 ， 它可以抵御外来感染和疾病 ； T 细胞则是免疫系统中的重要一员， 它能够发现 并杀死 体内的“坏细胞” 。 肿瘤细胞会表达出一些特定的蛋白，比如肿瘤抗原，病毒抗原 以及 细胞恶性变 过程中出现的新抗原。这些蛋白在正常的细胞中不表达或者低表达。 T 细胞 本身缺少特异性地识别和杀伤肿瘤细胞的能力 ，它需要 MHC 把抗原呈现到肿瘤细胞表面，以 便 T 细胞识别这些细胞 。  MHC 的学名叫“ 主要组织相容性复合体 ”。 有了 MHC 的帮助， T 细胞受体能够识别出肿瘤的抗原 。 然而 T 细胞面对肿瘤细胞 往往无能为力，主要是因为肿瘤细胞 会从两个方面实现免疫逃逸 ：一方面，肿瘤细胞会 使 MHC 的工作失灵， 从而 T 细胞无法识别肿瘤细胞 ； 另一方面， 肿瘤细胞 会 抑制 T 细胞扩增甚至 使 T 细胞凋亡，使 其 无法发挥杀伤效用。  图 1： T 细胞与肿瘤细胞 的相互作用  资料来源： Kite Pharma 官网   5 新三板 主题报告  本报告版权属于安信证券股份有限公司。  各项声明请参见报告尾页。  1.2. CAR-T： 改造后的 T 细胞， 特异性显著提高  基于 T 细胞在肿瘤细胞碰壁， 科学家 利 用生物工程技术 给 T 细胞增加了“装备” CAR（ Chimeric Antigen Receptor， 嵌合抗原受体 ） ，增强了它的“武力”。 升级后的 T 细胞，即CAR-T 细胞， 在 对抗肿瘤细胞 中效果更为显著 。 CAR 由 3 个部分组成： 第一部分 目标抗原结合区 ， 可以和肿瘤的抗原直接结合，无需借助 MHC， 这样就不用担心 MHC 失灵而识别不了肿瘤细胞；第二部分 共刺激信号区 ， 可以活化 T 细胞，提高 T 细胞扩增能力，不仅使 CAR-T细胞在体内存活时间 加 长 、也 增强 了 抗肿瘤效力 ；第三部分 重要激活区 CD3， 也参与 T 细胞的活化过程 。  当 CAR-T 细胞“抓住”肿瘤细胞后， CAR 中的 CD3 传递出第一个重要的活化信号 ， 共刺激信号区会发出第二个重要的活化信号 。在这两个信号的作用下， T 细胞会活化大量扩增。 紧接着， CAR-T 细胞发挥作用，肿瘤细胞凋亡。相比 T 细胞， CAR-T 细胞 特异性显著提高，可实现对肿瘤细胞的识别与打击。  图 2： CAR 结构图示 1  图 3： CAR 结构图示 2 资料来源： Kite Pharma 官网   资料来源： Kite Pharma 官网  图 4： CAR-T 细胞发现肿瘤细胞开始活化   图 5： 肿瘤细胞被 CAR-T 细胞杀死  资料来源： Kite Pharma 官网   资料来源： Kite Pharma 官网   6 新三板 主题报告  本报告版权属于安信证券股份有限公司。  各项声明请参见报告尾页。  1.3. 免疫治疗 是新一代的 肿瘤 治疗方案  恶性肿瘤（癌症） 一直是困扰人类的巨大难 题。 传统的 肿瘤疗法 有手术、化疗、放疗、 靶向治疗 等。 与传统的药物治疗方法不同， CAR-T 疗法 是 将 人体内的 T 细胞抽出后 升级 为 CAR-T细胞 再注入人体 ， 通过它 们杀伤 肿瘤 细胞。  目前 ， CAR-T 技术治疗 需要 30-45 万美元。一个经典治疗需要 14-21 天， 流程 主要是分离 、制备、 扩增 、 回输 、 监控 5 个步骤：  （ 1）分离：从癌症病人身上分离出免疫 T 细胞 。  （ 2）制备 : 用生物技术给制备出 CAR-T 细胞 。  （ 3）扩增：体外培养，扩增 CAR-T 细胞。一个病人一般需要超过几十亿个 CAR-T 细胞。  （ 4）回输：把扩增好的 CAR-T 细胞回输到癌症病人体内。  （ 5）监控：严密监护病人，注意病人的身体反应。  图 6： CAR-T 疗法的流程  资料来源： Kite Pharma 官网  1.4. CAR-T 不同于前几代免疫疗法  据新浪报道， 2016 年 4 月， 22 岁的大学生 魏则西因患滑膜肉瘤，把百度上搜索来的 “生物免疫疗法 ”当成救命稻草， 最终造成严重医疗事故 。 “魏则西事件”中，使用的是 DC-CIK，这是免疫疗法的一种。然而相关临床试验在美国基本全部宣告失败。在美国确实已经很少有DC-CIK 的临床试验， 相关 技术研究主要在我国 进行 。 据 清华大学医学院千人计划教授、著名免疫学专家林欣以及清华大学博士何霆 称， CIK 或者 DC-CIK 疗法此前在美国已经 研究了很多年，但是 相关临床试验 基本 全部宣告失败，没有得到上市许可。 CAR-T 与 “魏则西事件”中的 DC-CIK 虽同为免疫治疗技术，但 CAR-T 的技术门槛远高于 DC-CIK，其疗效和前景与前几代不可同日而语。 从 上世纪 80 年代 至今，免疫疗法 至少经历了 4 代，正是 CAR-T 的出现翻开了癌症治疗新篇章。  表 1： 4 代肿瘤免疫疗法对比  肿瘤免疫疗法  免疫疗法名称  治疗效果  第一代  LAK 细胞疗法，即淋巴因子激活的杀伤细胞  没有大规模临床实验证明 LAK 法有效  第二代  CIK 细胞疗法，即细胞因子激活的杀伤细胞疗法  效果比 LAK 法要好，但仍没有大规模临床实验证明该疗法确实有效。  第三代  DC-CIK 细胞疗法，即细胞因子激活的杀伤细胞 -树突细胞混合疗法  目前为止仍没有大规模临床实验证明该疗法确实有效。  第四代  CAR-T 疗法，即嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法  该疗法在临床上治疗血液性疾病有着突破性进展 。  资料来源：解螺旋   7 新三板 主题报告  本报告版权属于安信证券股份有限公司。  各项声明请参见报告尾页。  2. CAR-T 疗法 市场规模估算  2.1. 短期 保守估计 ， CAR-T 市场规模可达 19 亿元  我们并未简单按照 肿瘤病人 数据进行 计算 。 对于目前 CAR-T 市场的测算，我们主要考虑两个因素：  一、 短期 CAR-T 主要 面 向 淋巴瘤 、 白血病 ；在 我国新增的癌症病例中， 淋巴瘤 与 白血病 仅占 3.8%。 中国癌症 2016 统计 数据显示：中国每年新增肿瘤患者大约为 429 万人，以 14 亿人口基数计算得发病率约为 0.3%； 而 淋巴瘤 、 白血病 合计每年新增肿瘤患者 16.35 万人（ 8.82万人 +7.53 万人） ，以 14 亿人口基数计算得 两种恶性肿瘤 发病率 合计 约为 0.01168%。  二、目前 CAR-T 价格昂贵，在考虑患者受众时，需要参考国内高净值家庭数进行测算。 诺华制药的 Kymria 单次治疗费用 定价 47.5 万美元 ，折合人民币约 313 万元 ； Kite 制药 Yescarta单次治疗费用 定价 37.3 万美元 ，折合人民币约 246 万元 （ 均按美元兑人民币 1： 6.6 计算 ） ；如此昂贵的价格，普通家庭难以承担 。  我们 参考胡润研究院的数据，假设 658 万户 家庭能负担 CAR-T 治疗费用 ； 按 0.01168%的发病率计算市场空间 ；并假设相关家庭都采用 CAR-T 疗法 ；保守估计 CAR-T 市场规模在 19亿元水平 。  表 2： 在 我国新增的癌症病例中， 淋巴瘤 、 白血病 占比为 3.8% 发病人数（千人）  致死人数（千人）  合计  男性  女性  合计  男性  女性  淋巴瘤  88.2 53 35.2 52.1 32.7 19.4 白血病  75.3 44.4 30.9 53.4 32 21.3 所有位臵 肿瘤  4291.6 2512.1 1779.5 2814.2 1809.9 1004.4 淋巴瘤 +白血病 占肿瘤比重  3.80% 3.88% 3.71%    资料来源：  Cancer statistics in China,2015 图 7： 目前我国高净值家庭数  资料来源： 胡润研究院  050100150200250300350400450500600万资产家庭数  千万资产高净值家庭  过亿资产超高净值家庭数  单位：万户   8 新三板 主题报告  本报告版权属于安信证券股份有限公司。  各项声明请参见报告尾页。  表 3： 目前 CAR-T 市场规模 测算  相对保守估计  相对乐观估计   目前可负担家庭基数（户）  6,580,000 6,580,000 其中新增感染白血病、淋巴瘤的家庭数（ 6,580,000*0.01168%，户）  769 769 单次 CAR-T 费用（万元）  246 313 假设相关家庭新增患者后都采用 CAR-T 治疗，对应市场规模（亿元）  19 24 资料来源： 安信证券研究中心 ； Cancer statistics in China,201； 胡润研究院  2.2. 中期视角： 国内 CAR-T 市场天花板在 240 亿水平  参考基因测序价格的 “超摩尔定律 ”下降 ， 假设 CAR-T 治疗的费用也能 每年降价 50%，20202021 年 预计 能达到 1530 万元 ，这一价格目前肿瘤治疗 是可接受水平，参考目标疾病的人数 16.35 万人 ，预计 中期，国内 CAR-T 市场天花板在 240 亿水平 。 考虑到市场渗透率、其他免疫疗法的竞争 、适用该疗法的年龄限制 等 诸多 因素，预计这一水平较难达到。  表 4： CAR-T 市场 天花板 测算  2017 2018E 2019E 2020E 2021E 产品单价（万元）  240 120 60 30 15 目标人群（万人）  16.35 16.35 16.35 16.35 16.35 按 2021 年规模反推渗透率  6.25% 12.50% 25.00% 50% 100% 市场天花板（亿元）      245.25 资料来源： 安信证券研究中心； Cancer statistics in China,2015 2.3. 长期来看，  CAR-T 的应用场景丰富  长期来看，  CAR-T 的应用场景相对丰富，有望通过联合治疗 、 技术改进， 应用 在癌症、 HIV等领域。此处仅以癌症为例，说明 CAR-T 的应用前景。由于生活环境及生活习惯的改变、生存压力的增加，我国癌症发病率呈上升趋势，癌症 患病人数不断增加 。 根据国家统计局数据， 2015 年中国居民前十位疾病死亡原因构成中， 癌症 以 26.44%的比率居城市居民疾病死亡原因的首位。  癌症形势不容乐观，发病率死亡率较高。 根据 国家癌症中心的数据， 2015 年中国癌症新发病例数及死亡人数分别为 429.2 万例和 281.4 万例，相当于平均每天 1.2 万人新患癌症、 7700人死于癌症。由于诊断不及时和缺乏个体化的治疗方案，癌症治疗的无效率高达 75%。   9 新三板 主题报告  本报告版权属于安信证券股份有限公司。  各项声明请参见报告尾页。  图 8： 2015 年中国癌症死亡人数 （千人）及占比  资料来源： 国家癌症中心   根据中国国家癌症中心最新发布的 2017 中国城市癌症数据最新报告，其中指出我国每天约有 1 万人确诊癌症，相当于平均每 7 分钟就有一个人得癌症。而且到 85 岁，一个人患癌累积风险为 36%。随着中国经济水平提高，人均寿命的增长，肿瘤的患病率也在提升，而治疗需求也持续增多。  图 9： 我国癌症市场情况  资料来源： 国家癌症中心  随着肿瘤发病率和死亡率持续增高，与肿瘤相关的药物市场也迎来快速的发展。 据南方所数据， 目前抗肿瘤药物市场是全球用药第一大的治疗类别； 2015 年全球抗肿瘤药物已达 789亿美元，总体市场占有率为 8.27%； 2010 年到 2015 年，全球抗肿瘤药物市场的年复合增长率为 6.96%，高于处方药总体市场水平。 与此同时，国家政策也明确提出， 总体癌症的五年生存率要从 30.9%为基线 ，到 2020 年提高 5%，至 2025 年提高 10%， 这一目标已 被写入中国防治慢性病中长期规划（ 2017 2025 年） ，为积极的癌症防控政策出台留下了想象空间。  610.2, 21.68% 375.13, 13.33% 498.17, 17.70% 191, 6.79% 422.1, 15.00% 69.5,