合成生物学：属于未来的生产方式.pdf

敬请参阅末页重要声明及评级说明 1 / 103 证券研究报告 合成生物学 属于未来的生产方式 Table_IndNameRptType化工 行业研究 /深度报告 Table_IndRank 行业评级：增持 报告日期： 2021-06-24 Table_Chart 行业指数与沪深 300 走势比较 Table_Author 分析师：刘万鹏 执业证书号： S0010520060004 电话： 18811591551 邮箱： 联系人：曾祥钊 执业证书号： S0010120080034 电话： 13261762913 邮箱： Table_Report 相关报告 1.凯赛生物：生物基尼龙即将投 产，共同开启合成生物学时代 2021-06-23 2.华恒生物：以生物法丙氨酸为基 础，发力合成生物学赛 2021-06-12 3.凯赛生物：全球生物化工平台型 创新者 2021-02-20 主要观点： Table_Summary 未来的天工开物：合成生物学 当人造物质超过自然物质总量时（资料来源 Nature），合成生物学 有望移步幕前，成为人类实现可持续发展的必备工具。合成生物学 的本质是让细胞为人类工作生产想要的物质。与传统化学合成相 比，合成生物学具有微型化、可循环、更安全的特点；与传统发酵 工程相比， 合成 生物学对细胞的干预是定向的。复盘合成生物学发 展，我们认为已进入成长期： 2000 年以来，合成生物学基础研究领 域加速发展； 2011 年以来，合成生物学技术的专利布局进入加速 期，相关专利的申请量快速增长； 2015 年以来，合成生物学产业投 资加速。 合成生物学是一个长坡厚雪 的赛道 据 McKinsey 统计，生物制造的产品可以覆盖 70%化学制造的产品， 并在继续拓展边界。全球合成生物学领域有望快速成长： 1）据 McKinsey数据，预计到 2025年，合成生物学与生物制造的经济影响 将达到 1000 亿美元； 2）据 Transparency Market Research 数据， 2018 年全球合成生物学市场空间已达到 49.6 亿美元，预计至 2027 年将超过 400亿美元（ 2600亿元人民币），年复合年增长率（ CAGR） 为 26.3； 3）据 Data Bridge Market Research 数据，到 2027 年 合成生物学市场规模将达到 303 亿美元，复合年增长率为 23.6； 4）根据 BCC Research 数据，合成生物学领域 2017-2022 年的复合 年增长率（ CAGR）为 26.0。 合成生物学开始发力 有一个角度可以观察一个产业的发展阶段，那就是产业中大部分企 业的融资方式。如果全部企业都是通过一级市场融资，说明产业处 于导入期；如果开始有企业陆续上市，在二级市场融资，说明产业 进入成长期；如果大量企业上市层出不穷，说明产业进入快速成长 期。例如，电动车产业的发展主要看特斯拉的上市，以及 2018 年单 季度盈利转正，随之而来的是整个产业的两次大爆发。对比合成生 物学产业，全球主要有 5家上市公司，近一年内集中上市 4家公司， 分别是凯赛生物、华恒生物、 Zymergen、 Ginkgo Bioworks。我们华 安化工认为，合成生 物学领域多家公司集中上市代表这一领域已进 入成长期。 合成生物学百家争鸣 从产业链布局的角度来看，合成生物学的公司可以分为两类：一类 是实现从基因编辑到产品落地的全产业链公司，既有合成生物学技 术储备，又有市场化产品落地；另一类是以服务为主，提供基因编 辑和细胞工厂的研发型公司，业务以提供合成生物学技术支持为 主，产品以代工厂生产为主。从盈利模式来看，全产业链布局的公 -11% 5% 21% 36% 52% 68% 6/20 9/20 12/20 3/21 6/21 化工 沪深 300 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 2 / 103 证券研究报告 司中短期内有望通过替代化学法更快实现盈利；而以服务为主的研 发型公司将在合成生物学行业生态建立起来后，通过更高效专业地 为大量代工企业服务获利。截止目前，国 外从事合成生物学领域的 公司已经近 500 家，国内相关领域的公司也多达数十家，可谓百家 争鸣、百花齐放 。 合成生物学是绿色制造的核心 在“碳中和”的政策背景下，以合成生物学为基础，通过生物化工 生产的产品有望得到政策的倾斜，撬动合成生物学的政策杠杆： 1） 原料端，生物化工主要以可再生资源作为原料，符合可持续发展的 理念，并在某些产品领域缩短产业链长度，降低原材料成本占比和 产品周期属性； 2）工艺端，对于某些特定的化学品，生物法大部分 反应步骤均在微生物或酶的作用下进行，反应条件更温和、流程更 简单，反应过程中的碳排放也更少； 3）后处理端，一方面合成生物 学通过改造可以让微生物参与更多的废弃物治理，另一方面生物基 材料因热塑性而方便回收利用，减少环境负担。 合成生物学和化学合成不是对立关系 我们认为，合成生物学是化学合成的一种补充生产方式，而不是替 代关系。合成生物学不能构成完整的产业链。通常合成生物学更适 宜生产小分子，因为大分子不宜和细胞质、营养液等相似分子量的 物质分离。如果进一步生产聚合物或者改性仍需要精度更高的化学 合成方法实施。完整的产业链包括基因工程、菌种培育、发酵过 程、分离纯化、改性合成、开发应用这 6 个环节。 机遇和挑战并存 合成生物学是人类生产工业品的新手段，在巨大的机遇面前，也要 正视潜在的风险和挑战。尤其是涉及基因改造、生物循环等相对传 统化工更加未知的领域。我们认为，合成生物学成为 未来制造的主 要补充手段可能还存在以下挑战： 1）原料来源有待拓展 2)基础分 子不明确、 3)市场推广与标准建立、 4)生物安全与伦理、 5)对公司 综合能力要求高等问题。 投资建议 我们综合考虑收入体量、上市地区、技术平台、成长性等推荐关 注：凯赛生物、华恒生物、 Ginkgo Bioworks、 Zymergen。 风险提示 产业化进程不及预期的风险；菌种及配方泄露的风险；法律诉讼的 风险；生物安全的风险；道德伦理的风险；下游认证不及预期的风 险 。 推荐公司盈利预测与评级： 公司 EPS（元） PE 评级 2020A 2021E 2022E 2020A 2021E 2022E 凯赛生物 1.18 1.64 2.18 77.43 63.32 47.59 买入 华恒生物 1.50 1.63 2.18 0.00 30.51 22.85 买入 资料来源 ： wind，华安证券研究所 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 3 / 103 证券研究报告 正文 目录 1 合成生物学：天工开物 . 8 1.1 合成生物学是什么？ . 8 1.2 合成生物学可以做什么？ . 17 1.3 合成生物学发展复盘 . 22 1.4 合成生物学主要工具 . 27 2 合成生物学百家争鸣 . 29 2.1 生产型公司 . 31 2.1.1 凯赛生物：全球合成生物学领军者 . 31 2.1.2 华恒生物：生物法丙氨酸龙头 . 39 2.1.3 蓝晶微生物：领先 的生物法功能分子和新材料制造商 . 43 2.1.4 Ginkgo Bioworks：全球微生物生产龙头 . 45 2.1.5 Zymergen：合成生物学平台型研发公司 . 48 2.1.6 Amyris：综合性合成生物学巨头 . 52 2.1.7 Gevo：生物法制造燃料龙头 . 58 2.1.8 Bolt Threads：纺服和皮革生物新材料生产商 . 61 2.1.9 Lygos：生物法有机酸制造龙头 . 63 2.1.10 Pivot Bio：生物法农业肥料生产龙头 . 65 2.1.11 Lanzatech：碳收集行业先锋 . 66 2.1.12 Carbios：塑料和纺织品酶促回收行业龙头 . 69 2.2 研发服务型公司 . 70 2.2.1 弈柯莱生物科技：生物法医药健康产品研发 . 70 2.2.2 Bota Bio：综合生物制造研发新秀 . 73 2.2.3 Beam：基因药物研发龙头 . 74 2.2.4 Codexis：生物酶和蛋白质研发龙头 . 78 2.2.5 Genomatica：生物法新材料研发龙头 . 81 2.3 科研机构 . 82 3 合成生物学是绿色制造的核心 . 87 3.1 原料端：可再生资源作为原料 . 87 3.2 工艺端：生物法流程更简单，碳排放更低 . 88 3.3 后处理端：治理与再利用并行 . 91 4 合成生物学机遇和挑战并存 . 94 4.1 原料来源有待拓展 . 94 4.2 基础分子不明确 . 98 4.3 市场推广与标准建立 . 98 4.4 生物安全与伦理 . 99 4.5 对公司综合能力要求高 . 101 5 风险提示 . 102 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 4 / 103 证券研究报告 图表目录 图表 1 细胞工厂示意图 . 9 图表 2 合成生物学示意图 . 9 图表 3 合成生物学的知识图谱 . 11 图表 4 合成生物学与化学工程对比 . 12 图表 5 合成生物学与计算机科学有相似之处 . 13 图表 6 合成生物学对传统发酵的影响 . 14 图表 7 二元胺在细胞体内的代谢路径 . 15 图表 8 生物化工全产业链图 . 16 图表 9 人造物质已超过天然物质总量 . 16 图表 10 合成生物学发展使微生物细胞工厂效率大幅提升 . 17 图表 11 合成生物学在部分领域的应用实例 . 18 图表 12 合成生物学在化工相关市场空间预测 . 21 图表 13 合成生物学在各领域的应用展望 . 22 图表 14 合成生物学发展历史 . 23 图表 15 21 世纪以来合成生物学研究进展 . 24 图表 16 合成生物学从科学研究走向产业化 . 25 图表 17 基因测序成本变化 . 26 图表 18 生物技术更替路线 . 26 图表 19 合成生物学的主要工具 . 27 图表 20 CRISPR 技术 . 28 图表 21 合成生物学未来重要的研究方向 . 28 图表 22 以特斯拉为代表的新 能源汽车发展史 . 29 图表 23 海外合成生物学相关企业数量和成立时间统计 . 30 图表 24 合成生物学的层级结构 . 31 图表 25 凯赛生物公司发展历程 . 31 图表 26 凯赛生物融资历程 . 32 图表 27 凯赛生物核心人员简介 . 32 图表 28 公司现有和规划产品 . 33 图表 29 凯赛生物戊二铵的三代技术 . 34 图表 30 凯赛生物尼龙产品布局 . 35 图表 31 凯赛生物秸秆原料替代方案 . 36 图表 32 生物化工全产业链流程图 . 37 图表 33 公司国内营收占比变化 . 37 图表 34 公司海外收入地区分布变化 . 37 图表 35 凯赛生物董事长履历 . 38 图表 36 凯赛生物专利数量变化 . 38 图表 37 凯赛生物营收及增速 . 39 图表 38 凯赛生物归母净利润及增速 . 39 图表 39 华恒生物公司发展历程 . 40 图表 40 华恒生物融资历程 . 40 图表 41 华恒生物核心人员简介 . 40 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 5 / 103 证券研究报告 图表 42 华恒生物产品产业链 . 42 图表 43 华恒生物专利数量变化 . 43 图表 44 华恒生物营收及增速 . 43 图表 45 华恒生物归母净利润及增速 . 43 图表 46 蓝晶微生物核心人员简介 . 44 图表 47 蓝晶微生物融资历程 . 44 图表 48 蓝晶微生物专利数量变化 . 45 图表 49 GINKGO BIOWORKS 核心人员简介 . 45 图表 50 GINKGO BIOWORKS 融资历程 . 46 图表 51 GINKGO 产品梯队不断壮大，与多名新客户取得良好进展 . 47 图表 52 GINKGO 专利数量变化 . 47 图表 53 ZYMERGEN 公司发展历程 . 48 图表 54 ZYMERGEN 核心人员简介 . 48 图表 55 ZYMERGEN 融资历程 . 49 图表 56 ZYMERGEN 公司产 品产业化进度 . 50 图表 57 ZYMERGEN 专利数量变化 . 51 图表 58 ZYMERGEN 营收 . 52 图表 59 ZYMERGEN 归母净利润 . 52 图表 60 AMYRIS 公司发展历程 . 53 图表 61 AMYRIS 融资历程 . 53 图表 62 AMYRIS 核心人员简介 . 53 图表 63 AYMRIS 产品梯队 . 55 图表 64 AMYRIS 专利数量变化 . 57 图表 65 AMYRIS 研发费用率高 . 57 图表 66 AMYRIS 产品收入增长迅速 . 57 图表 67 AMYRIS 收入分布 . 58 图表 68 AMYRIS 账面现金情况持续改善 . 58 图表 69 AYMIRS 营收及增速 . 58 图表 70 AYMIRS 归母净利润 及增速 . 58 图表 71 GEVO 核心人员简介 . 59 图表 72 GEVO 上市前融资历程 . 59 图表 73 GEVO 的 “ 净零项目 1” 规划 . 60 图表 74 GEVO 专利数量变化 . 61 图表 75 BOLT THREADS 融资历程 . 61 图表 76 BOLT THREADS 核心人员简介 . 62 图表 77 BOLT 专利数量变化 . 63 图表 78 LYGOS 融资历程 . 63 图表 79 LYGOS 核心人员简介 . 63 图表 80 LYGOS 专利数量变化 . 65 图表 81 PIOVT BIO 核心 人员简介 . 65 图表 82 PIOVT BIO 融资历程 . 66 图表 83 PIVOT 专利数量变化 . 66 图表 84 LANZATECH 核心人员简介 . 67 图表 85 LANZATECH 融资历程 . 67 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 6 / 103 证券研究报告 图表 86 LANZATECH 碳收集技术流程 . 68 图表 87 LANZATECH 专利数量变化 . 68 图表 88 CARBIOS 核心人员简介 . 69 图表 89 CARBIOS 融资历程 . 70 图表 90 CARBIOS 专利数量变化 . 70 图表 91 弈柯莱核心人员简介 . 71 图表 92 弈柯莱融资历程 . 71 图表 93 弈柯莱产品梯队 . 72 图表 94 弈柯莱专利数量变化 . 73 图表 95 BOTA BIOSCIENCES 核心人员简介 . 73 图表 96 BOTA BIOSCIENCES 融资历程 . 74 图表 97 BEAM 公司发展历程 . 74 图表 98 BEAM 核心人员简介 . 74 图表 99 BEAM 融资历程 . 75 图表 100 基因治疗技术发展 . 76 图表 101 基因治疗的五种临床用途 . 77 图表 102 BEAM 公司产品产业化进度 . 77 图表 103 BEAM 专利数量 变化 . 78 图表 104 CODEXIS 核心人员简介 . 79 图表 105 CODEXIS 融资历程 . 79 图表 106 CODEXIS 生物酶 -可持续生产产品研发进度 . 80 图表 107 CODEXIS 生物酶 -生命科学产品研发进度 . 80 图表 108 CODEXIS 专利数量变化 . 80 图表 109 CODEXIS 营收与净利 . 81 图表 110 CODEXIS 研 发收入占比 . 81 图表 111 GENOMATICA 核心人员简介 . 81 图表 112 GENOMATICA 融资历程 . 81 图表 113 GENOMATICA 专利数量变化 . 82 图表 114 国外代表合成生物学企业、人员与科研单位关系密切 . 83 图表 115 国内合成生物学科研机构发展 . 83 图表 116 各科研院所合成生物学相关的主要研究人员 . 85 图表 117 欧盟 生物基产品的总原料使用量和进口量 . 87 图表 118 尼龙 56 和尼龙 66 流程对比 . 88 图表 119 尼龙 56 和尼龙 66 成本结构对比 . 88 图表 120 丙氨酸合成方法对比 . 89 图表 121 维生素 E 合成方法发展与对 比 . 89 图表 122 维生素 C 合成方法发展与对比 . 90 图表 123 不同种类塑料能耗系数、碳排放系数、取水系数 . 91 图表 124 合成生物学在废弃塑料处理中的应用 . 92 图表 125 热固性和热塑性材料比较 . 93 图表 126 中美玉米产量对比 . 94 图表 127 各地禁止秸秆焚烧 . 95 图表 128 玉米与秸秆可利用性对比 . 96 图表 129 秸秆预处理方法比较 . 96 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 7 / 103 证券研究报告 图表 130 生物废弃物原料替代技术路径 . 97 图表 131 生物废弃物综合利用方案 . 97 图表 132 细胞体内代谢循环与塑料产业链对比 . 98 图表 133 基因编辑 婴儿事件 . 100 图表 134 发酵罐有限空间作业导致的安全事故 . 100 图表 135 以凯赛生物和 GINKGO 为例的合成生物学企业布局 . 101 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 8 / 103 证券研究报告 1 合成生物学：天工开物 当人造物质超过自然物质总量时（资料来源 Nature），合成生物学有望移步幕前， 成为人类实现可持续发展的必备工具。合成生物学的本质是让细胞为人类工作生产想 要的物质。与传统化学合成相比，合成生物学具有微型化、可循环、更安全的特点； 与传统发酵工程相比，合成生物学对细胞的干预是定向的。复盘合成生物学发展，我 们认为已进入成长期： 2000 年以来，合成生物学基础研究领域加速发展； 2011 年以来， 合成生物学技术的专利布局进入加速期，相关专利的申请量快速增长； 2015 年以来， 合成生物学产业投资加速。 合成生物学是一个长坡厚雪 的赛道。据 McKinsey 统计，生物制造的产品可以覆盖 70%化学制造的产品，并在继续拓展边界。全球合成生物学领域有望快速成长： 1）据 McKinsey 数据，预计到 2025 年，合成生物学与生物制造的经济影响将达到 1000 亿美 元； 2）据 Transparency Market Research 数据， 2018 年全球合成生物学市场空间已 达到 49.6 亿美元，预计至 2027 年将超过 400 亿美元（ 2600 亿元人民币），年复合年增 长率（ CAGR）为 26.3； 3）据 Data Bridge Market Research 数据，到 2027 年合成 生物学市场规模将达到 303 亿美元，复合年增长率为 23.6； 4）根据 BCC Research 数据，合成生物学领域 2017-2022 年的复合年增长率（ CAGR）为 26.0。 1.1 合成生物学是什么 ？ 合成生物学 的本质是让细胞为人类工作生产想要的物质。 该技术突破自然进化的 限制，以“人工设计与编写基因组”为核心，可针对特定需求从工程学角度设计构建元 器件或模块。通过这些元器件对现有自然生物体系进行改造和优化，或者设计合成全新 可控运行的人工 生物体系。 它把“自下而上”的“建造”理念与系统生物学“自上而下” 的“分析”理念相结合，利用自然界中已有物质的多样性，构建具有可预测和可控制特 性的遗传、代谢或信号网络的合成成分。合成生物学的研究内容主要包括生物元件、基 因线路、代谢工程以及基因组工程。 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 9 / 103 证券研究报告 在合成生物学技术的知识体系中， DNA 合成技术的发展、合成生物学元件的开发是 图表 1 细胞工厂示意图 资料来源 ： Trends in Biotechnology 华安证券研究所 图表 2 合成生物学示意图 资料来源 ： 华安证券研究所 整理 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 10 / 103 证券研究报告 基础。其中，合成生物学元件根据来源可分为天然元件和非天然元件，根据作用又可分 为调控元件和功能元件等。立足元件的标准化开发，利用生物设计的工具，已开发出各 类生物线路。这些生物线路在底盘细胞或无细胞系统中，用于生物基化学品、功能成分、 蛋白质或多肽的表达，以及环境调控和监测、植物育种等领域的应用。 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 11 / 103 证券研究报告 图表 3 合成生物学 的知识图谱 资料来源： 合成生物学 ，华安证券研究所 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 12 / 103 证券研究报告 合成生物学 难度有高低 ，可分为三个阶段 ： 一是利用现有的天然生物模块构建新 的调控网络并表现出新功能；二是采用从头合成方法人工合成基因组 DNA；三是人工创 建全新的生物系统乃至生命体。 合成生物学 生产化学品 的核心技术包括基因测序和编辑、 菌种培育筛选、产品纯化分离。目前，合成生物学正处于产业化的关键阶段，产品种类 迅速增加，新产品验证和对传统化学法的替代并行。 在化学品的生产过程中， 与传统的化学工艺相比，合成生物学具有微型化、可循 环、更安全的特点： （ 1）微型化：利用合成生物学生产化学品的最小反应单元主要是细胞或酶的催化， 因此放大难度较小，同一套装置适用于 不同产品的生产，产品容易相互切换；而化学工 艺需要不同单元操作搭配不同的反应装置，装置大型化过程中存在不确定性，且同一套 装置难以适用不同产品生产，较难切换。 （ 2）可循环：合成生物学所需原料以生物质原料为主，符合可循环发展的理念， 而化学工艺则以化石原料为主。 （ 3）更安全：合成生物学生产所需反应条件更温和，产业链长度更短，安全性更 高；而化学工艺生产通常需要在高温高压等特殊环境下进行，产业链更长，容易出现安 全隐患，需要更高的安全管理水平。 合成生物学与计算机科学 相似度很高 。 合成生物学的目标是扩展或改变生物的行 为，并对其进行改造 服务产品生产 。合成生物学 过程 的目标和方法 可以用 计算机 的 层次 结构 类比 。在层次结构中，每个组成部分都 包含在 更复杂的系统中。在设计新行为时会 先 考虑到层次结构的顶部，但是 实现的过程 是自下而上的。层次结构的底部是 DNA， RNA，蛋白质和代谢产物（包括脂质和碳水化合物，氨基酸和核苷酸），类似于计算机中 的晶体管 、 电容器和电阻器 等 。 上 一层是设备层，包括生化反应，该反应调节信息流并 操纵物理过程， 类似 于在计算机中执行计算的逻辑门。在模块层， 利 用各种各样的生物 设备库来组装起类似于集成电路一样功能的复杂路径。这些模块彼此之间的连接以及它 们在宿主细胞中的整合，使合成生物学家能够以编程方式扩展或修改细胞的行为。尽管 图表 4 合成生物学与化学工程对比 合成生物学 化学 工程 定义 在工程学思想指导下，按照特定目标理性设计、 改造乃至从头重新合成生物体系，即生物学的工 程化 化工技术或化学生产技术，指将原料主要经过化学反应 转变为产品的方法和过程 发展阶段 处于产业化的关键阶段，产品种类快速增加，新产品验证和对传统化学法的替代并行 进入成熟阶段，新增产品种类少，主要是现有工艺的优化 核心技术 基因测序和编辑、菌种培育筛选、产品纯化分离 催化剂、工艺包 最小反应单元 细胞或酶催化 反应器 装置 放大难度较小，同一套装置适用于不同产品的生产，容易切换 放大难度较大，且同一套装置难以适用不同产品生产，较难切换 反应条件 较温和 部分涉及高温高压等特殊条件 原料来源 生物质原料为主、化石原料 化石原料为主 产业链长度 较短，大部分合成过程在生物体内 长短不一， 通常 成熟基础化学品和材料合成路径短，但 复杂分子、含杂环、含杂原子的化学品合成路径 较长， 涉及单元操作多 擅长产品类型 底盘细胞生命周期涉及的物质 ，复杂分子 现有主流的化学品和材料 涉及学科 生物学、生物信息学、计算机科学、化学、材料 学等多学科的交叉融合，推动了生物学的工程化 从模块化、定量化、标准化、通用性等角度系统 展开 化学、材料学、热力学、动力学等 资料来源： CNKI，华安证券研究所 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 13 / 103 证券研究报告 独立运行的工程化单元可以执行各种复杂性的任务，但通信单元的数量却可以进行更复 杂的协调任务， 这与计算机网络的情况非常相似。 很多人关心合成生物学和发酵工程有什么区别，我们理解本质是 对细胞干预的定 向性。 与传统的微生物发酵相比，运用合成生物学可以 使过程优化从反向工程到正向工 程， 提高生产效率 ， 拓宽产品类型 。 在传统的发酵过程中，对细胞的认识比较有限，是 通过细胞功能确定生产产品。传统发酵的产品优化主要 来源于 对菌种进行改造或大量筛 选 ，研究 DNA、蛋白和代谢物对提升产品性能的影响 。合成生物学出现后，为传统发酵 提供了工程化、模块化、标准化的工具 ，对生物元件进行定性和定量。以此为基础，重 新组装这些元件，创造一些新的功能。合成生物学的引入，大大提高了传统发酵的能力 圈，不仅可以利用相对简单的方法提高了产品的质量和生产效率，还能生产原本不能生 产或原本效率低下的产品。 图表 5 合成生物学与计算机科学有相似之处 资料来源： NCBI，华安证券研究所 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 14 / 103 证券研究报告 合成生物学更擅长生产底盘细胞生命周期涉及的物质。以二元胺为例， 葡萄糖进 入细胞后，经过一系列复杂的生化反应得到丙二胺、丁二胺 以及戊二胺。之所以可以通 过微生物生产二元胺，主要是因为在生物体内， C3 C5 脂肪族二元胺的合成均衍生于 碱性氨基酸（赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸）的代谢途径。大肠杆菌存在天然的戊二胺和丁 二胺代谢途径，通过对代谢途径中关键功能元件的表达调控以及旁支代谢途径的敲除， 就可以实现了大肠杆菌对戊二胺和丁二胺的发酵生产。 图表 6 合成生物学对传统发酵的影响 资料来源： 深圳先进技术研究院 ，华安证券研究所 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 15 / 103 证券研究报告 合成生物学是生物化工产业链的底层核心技术来源之一。完整的生物化工全产业 链有六大环节，包括基因工程、菌种培育、发酵过程、分离纯化、改性合成、开发应用。 对于生产企业而言，生物化工各个环节并不是孤立的，而是密切联系的。利用合成生物 学的技术对菌种进行优化，主要关心的三个指标是转化率、生产速率、产物分离难度。 以上三个指标直接决定了生物化工全流程的生产成本及产品竞争力。以凯赛生物为例， 公司实现了从上游到应用的全产业链布局，一方面可以实现产业链整体的技术改进和调 整，以最合适的方式降低生产成本，提高产品质量；另一方面可以实 现多学科、多技术 的交流融合，有利于产品的开发应用。 图表 7 二元胺在细胞体内的 代谢 路径 注：实线表示单一酶催化过程，虚线表示多种酶催化过程。 资料来源：合成生物学，华安证券研究所 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 16 / 103 证券研究报告 人造物质量已超自然物质，合成生物学是人类实现可持续发展 必备工具之一 。 据 Nature 文章， 2020 年全球 人造物质量首次超过自然生物质量， 其中 人造 物质中 塑 料质量达 80 亿吨， 基建和基础设施质量达 11000 亿吨，而自然物质中 动物质量 40 亿吨， 植物质量 9000 亿吨。如果按照目前的发展趋势继续下去， 到 2040 年 人造物质质量将超 过 30000 亿吨，约为自然物质的 3 倍 。 相比自然物质，许多人造物质难以进入生物循环， 并不断堆积。 人类 不断将 近地表地质沉积物转化为对社会有用的 产品 ，这对自然栖息地， 生物多样性以及气候和地球循环 产生影响 。 以合成生物学为工具，用生物的方法发展工 业 合成生物学是可持续发展必经之路。 图表 8 生物化工全产业链图 资料来源：华安证券研究所整理 图表 9 人造物质已超过 天然物质总量 资料来源： Nature，华安证券研究所 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 17 / 103 证券研究报告 1.2 合成生物学可以做什么 ？ 据 McKinsey 统计，生物制造的产品可以覆盖 70%化学制造的产品， 并在继续拓展 边界 。 天然生物有 300 万种分子或新材料尚待发掘，从小分子聚合物到生物大分子再到 细胞和生物材料。石油基分子的多样性十分有限，而生物分子多样性却近乎无限，超过 7 成的药物发现来自于生物，其余的才来自于煤化工和石油化工。生物合成作为一种新 的生产方式，与传统方式相比主要有以下优点： 1）生物合成更擅长于制造复杂分子， 如复杂官能团、杂原子、手性特异性等； 2）生物合成在部分领域具有成本优势，如维 生素 E、甜菊糖苷以及凯赛的尼龙 56 等； 3）生物和成的生产方式能够显著 降低碳排放， PHA 能够把全生命周期碳排放降低 90%，一根 PHA 吸管比 PP 吸管碳排放低 180g。 在生物化工产业链中，微生物细胞工厂是主要的反应单元。微生物细胞工厂 （ microbial cell factories， MCFs）是绿色生物制造的核心环节，也是合成生物学重 要的产业化工具。利用微生物强大且多样的生化反应网络，通过对代谢路径的重塑和工 程化，可以将微生物细胞改造为能够以低价值可再生资源为原料生产各类产品的微生物 细胞工厂。利用合成生物学方法对自然界中微生物进行改造可以提高其利用可再生生物 质资源合成不同化学 品的能力。也正因为这一特性，微生物细胞工厂适用于生产细胞代 谢工程中的各类物质。 微生物细胞工厂的构建策略经历了三个历史阶段，合成生物学的发展使微生物细 胞工厂达到产业化水平。在 20 世纪 90 年代之前，主要通过天然微生物的筛选和非理性 诱变育种技术获得目标产物高产菌株，是典型的“以时间（人力）换水平”的策略。 20 世纪 90 年代以来，随着分子生物学、基因工程技术的逐步引入，代谢工程学科正式创 立。代谢工程利用重组 DNA 技术对生物体中已知的代谢途径进行有目的的设计，以更好 地理解和利用细胞途径，并对细胞内的基因网络和调节过程 进行调控和优化，构建具有 特定功能的微生物细胞工厂。近年来，合成生物学的进步使得微生物细胞工厂构建和测 试的能力得到显著提升，为提高构建效率以满足市场快速变化和多样的需求提供了重要 的机遇。此外，二代测序（ next generation sequencing， NGS）和基因组编辑的技术 飞跃，使得从全基因组层次设计和构建微生物细胞工厂成为可能。 图表 10 合成生物学发展使微生物细胞工厂效率大幅提升 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 18 / 103 证券研究报告 在化工领域，合成生物学在生物基化学品的合成、生物材料、生物能源、现代 农业、环境治理等领域有广泛的应用前景。近年来，合成生物学的技术进步不仅使 一批合成生物学企业（例如： Aymris、 Zymergen、 Beam 等）得以成长，也令许多以 传统化工、医药产品开发为主的企业（例如： BASF、 Dupont 等）也将目光投向合成 生物学，发展生物化工，开发出一系列生物基产品。 资料来源：合成生物学，华安证券研究所 图表 11 合成生物学在部分领域的应用实例 应用 领域 企业名称 国家 （地 区） 成立 年份 典型技术或产品 （在研或已上 市） 代表性专利 （申请号） 技术内容 （及说明） 蛋白 质和 多肽 Bristol-Myers Squib 美国 1887 蛋白表达操纵系统 US15/774138 操纵和 /或控制多肽的蛋白质品质 Gilead Sciences 美国 1987 MMP9 结合蛋白 US13/935370 编码结合基质金属蛋白酶 -9（ MMP9）的细胞 Astrazeneca 英国 1999 （合 并而 来） -羧化的蛋白质 US13/665441 表达需要 -羧化的重组蛋白、维 生素 K 环氧化还原酶和 -谷氨酰 羧化酶的细胞 Codexis 美国 2002 CodeEvolver 平台 （蛋白质筛选生 产） US14/768408 编码工程化转氨酶多肽的多核苷酸 US12/483089 合成、克隆、转化和筛选多核苷酸变体的大型多样文库的方法 Ambrx 美国 2003 非天然多肽 US11/924101 正交氨酰基 tRNA 合成酶（ O-RS） Spiber 日本 2007 蜘蛛丝 JP2008548463 表达大壶腹腺蛛丝蛋白的基因线路 Azargen 南非 2009 肺表面活性蛋白 IL242708 用植物细胞表达肺表面活性蛋白 合成启动子 Biotechnologies EP2015724025 Bolt Threads 美国 2009 MICROSILK（蜘蛛 纤维） US15/558548 具有长精确重复单元的长多肱的 基因 B-SILKT（丝蛋 白） US15/920331 高分泌产量的重组蛋白 Geltor 美国 2015 胶原蛋白 PCT/US2018/061882 利用机器学习设计胶原多肽的非天然合成方案 化学 品、 生物 材料 及生 Bayer 德国 1863 类固醇 US10/355238 3-酮类固醇 - 1-脱氢酶的过表达 BASF 德国 1865 琥珀酸 EP2010708150 下调的内源性 PFL 酶活性的工程菌 Cargil 美国 1865 醛缩酶催化的产品 US13/235107 编码具有醛编酶活性多肱的多核苷酸的制备 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 19 / 103 证券研究报告 物能 源 Dupont 美国 1897 二十碳五烯酸 US11/264737 含油醇母 解脂耶氏醇母的工程化 菌株 Goodycar Tire 活性 维生素 D3 代谢产 物 抗坏血酸葡糖苷 / Vc 葡萄糖 129499-78-1 化妆品添加剂 NR-Cl/烟酰胺核糖氯化物 23111-00-4 营养补充剂： NMN及 NAD 前体 资料来源：弈 柯莱公司官网，华安证券研究所 Table_CompanyRptType 行业研究 敬请参阅末页重要声明及评级说明 73 / 103 证券研究报告 层均获得博士学位，且有海外留学经历，研发团队成员均有专业的教育背景，如微生物 学、分子生物学、基因技术、发酵、化学分析和有机合成等。 2.2.2 Bota Bio：综合生物制造 研发 新秀 Bota Bio 是国内头部合成生物技术平台初创公司，志在以清洁高效的生物制造方 式实现日用产品和工业产品的生产。 Bota 自 2019 年 成立以来，经历了三轮融资，种子 轮融资和 1500 美元的 A 轮融资 都发生在 2020 年 9 月 ；