创新药深度研究系列三：吸入制剂：攀登化学仿制药的巅峰.pdf

敬请参阅最后一页特别声明 -1- 证券研究报告 2019年12月24日 医药生物 吸入制剂：攀登化学仿制药的巅峰 创新药深度研究系列三 行业深度 哮喘和慢阻肺疾病患者基数庞大。呼吸系统疾病是我国仅次于心血管和糖尿病的第三大慢性疾病，其中哮喘和慢阻肺（COPD）患者基数庞大。根据柳叶刀杂志2019年发表的中国肺部健康研究和哮喘联盟流行病学近年调查显示：中国哮喘患者人数超过5000万人，仅有28.8%患者得到诊断，控制率仅为15.6%；慢阻肺患者接近1亿人，知晓率仅为2.6%，死亡人数占9%。患者基数庞大、诊治水平低的呼吸系统疾病是当前面临的较为严峻的公共卫生问题之一。 明星品种频出，成熟市场用药格局稳定。吸入给药具有起效快、吸收迅速、副作用小等优势，从全球成熟市场看，吸入制剂是呼吸道疾病的主流治疗药物并且竞争格局较为稳定。哮喘和 COPD 吸入制剂领域临床需求极大，诞生了如舒利迭、思普米克令舒等数十亿美金的重磅炸弹。与普通专利药常出现的“专利悬崖”现象不同，吸入制剂由于仿制壁垒高，在专利到期后仿药上市的量少，因此可以极大程度的延长生命周期。 研发、审批与生产三大壁垒阻挡仿药上市步伐。吸入制剂为药械一体化制剂，仿制壁垒主要体现在1）研发方面需要通过处方、药物粒度和吸入装置设计确保药物递送的均一、稳定和准确性；2）审评审批严格，吸入制剂专利布局完善，国内吸入药物BE审评标准有望与国际接轨；3）生产方面产业化投入高，国内总体产能不足。三大仿制壁垒造就了吸入制剂在化学仿制药难仿巅峰地位。 重磅品种有望突破壁垒，国内药企崛起在即。根据 Iqvia 预计，2019年我国吸入制剂销售规模有望达22亿美元，13-19E复合增长率达20%。吸入制剂市场正蓬勃发展，但当前国产制剂占比不足15%。过去十余载，国内药企精进研发、砥砺前行，正大天晴、健康元、长风药业、恒瑞医药等企业布局布地奈德、沙美特罗替卡松、噻托溴铵等单方和复方制剂品种，有望突破仿制壁垒。根据我们的测算，仿药上市后有望提高哮喘和COPD吸入用药的渗透率，大品种整体有望迎来国内药企崛起大潮。 投资建议：吸入制剂国内药企即将崛起，看好进度靠前、销售能力强的企业。我国哮喘和吸入制剂市场前景广阔，国内药企崛起大潮有望随着国产仿制品种陆续上市而到来。我们看好在重磅品种领域有提前布局、研发进度靠前且学术推广能力强的企业，重点推荐中国生物制药（H）、恒瑞医药、健康元、仙琚制药等。 风险分析。研发进展不及预期、销售进展不及预期、仿制药降价风险、药物专利纠纷等。 重点公司盈利预测与估值 证券 代码 公司 名称 股价 （元） EPS（元） PE（X） 投资 评级 18A 19E 20E 18A 19E 20E 1177.HK 中国生物制药 9.64 0.73 0.26 0.29 13 37 33 买入 600276 恒瑞医药 84.90 1.10 1.20 1.53 48 71 55 增持 600380 健康元 9.95 0.36 0.49 0.61 18 20 16 买入 002332 仙琚制药 9.73 0.33 0.45 0.56 30 22 17 买入 资料来源：Wind，光大证券研究所预测，股价时间为2019年12月20日（汇率取1HKD=0.896CNY） 增持（维持） 分析师 林小伟 (执业证书编号：S0930517110003) 021-52523871 linxiaoweiebscn 吴佳青 021-52523697（执业证书编号：S0930519120001） wujiaqingebscn 行业与上证指数对比图 - 2 0 %- 5 %10%25%40%08-1810-1812-1801-1903-1905-1907-1909-19医药生物 沪深 300 资料来源：Wind 2019-12-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -2- 证券研究报告 投资聚焦 研究背景 国内吸入制剂用药市场蓬勃发展，国产厂家正处于快速崛起阶段。国产企业砥砺前行十余载，从布局到收获，我们认为吸入制剂国内药企崛起大潮即将拉开帷幕。国内优秀企业如健康元在19年4月和9月分别获批上市吸入复方异丙托溴铵和左旋沙丁醇胺，恒瑞医药、正大天晴分别于 18 年 10月和18年12月提交沙美特替卡松粉吸入剂上市申请，正大天晴、健康元于18 年 3 月提交布地奈德混悬液上市申请。国产企业有望在未来 1-2 年斩获重磅仿制品种，快速切入到外资垄断的吸入制剂市场，国产吸入制剂正处于发展历程中的关键阶段。 吸入制剂是仿制壁垒极高的化学药，研发、审批和生产过程中壁垒极高。国产企业如何突破仿制壁垒，哪一类品种或企业有望在国内药企崛起的大潮中享受到红利，给投资价值的判断带来障碍。为了解决这些问题，我们站在行业中观的角度对吸入制剂进行了全景透析，对重磅品种进行了市场空间测算。此外，我们也从微观角度梳理了在重磅品种领域有布局的吸入制剂领先企业，便于投资者筛选有价值的企业。 我们的创新之处 1） 我们在本文中汇总梳理了吸入制剂仿制壁垒，分别从研发、审批、生产三个方面进行详细论述分析。 2） 我们着重分析了 19 年下半年出台的吸入制剂药学和人体生物等效性研究指导原则征求意见稿，预计正式文件有望推进，我国吸入制剂BE指导原则有望接轨国际，明确仿制要求。 3） 我们对目前国内企业在重点品种的布局做了详尽梳理和空间测算。 投资观点 吸入制剂国内药企崛起即将到来，看好研发进度靠前、销售能力强的企业。我国哮喘和吸入制剂市场前景广阔，国内药企崛起大潮有望随着国产仿制品种陆续上市而到来。 我们认为可以从已有产品、管线布局、技术平台、销售推广能力四个维度对国内企业进行衡量，看好在重磅品种领域提前布局、研发进度靠前且学术推广能力强的企业，重点推荐中国生物制药（H）、恒瑞医药、健康元、仙琚制药等。 2019-12-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -3- 证券研究报告 目 录 1、 哮喘和慢阻肺疾病患者基数庞大，公共卫生问题严峻 . 6 1.1、 支气管哮喘患者基数大、诊治水平低 . 6 1.2、 慢阻肺发病率与致死率居高不下 . 7 2、 明星品种频出，成熟市场用药竞争格局稳定 . 9 2.1、 吸入制剂是呼吸道疾病的主流治疗药物 . 9 2.2、 重磅品种表现靓丽，难见“专利悬崖” . 11 2.3、 成熟市场吸入制剂用药格局成熟，竞争格局较为稳定 . 12 3、 研发、审批与生产三大壁垒阻挡仿药上市步伐 . 13 3.1、 研发：药械结合确保药物递送的均一、稳定、准确 . 13 3.2、 审批：国内吸入药物BE有望接轨国际. 15 3.3、 生产：产业化投入高，总体产能不足 . 18 4、 重磅品种有望突破壁垒，国内药企崛起大潮即将到来 . 19 4.1、 快速崛起的国内吸入制剂市场，用药市场亟待重构 . 19 4.2、 大品种国内药企崛起即将到来 . 20 5、 重点公司 . 28 5.1、 中国生物制药：呼吸科室龙头地位有望奠定 . 28 5.2、 健康元：崭露头角的吸入制剂细分龙头 . 30 5.3、 恒瑞医药：有望快速推进沙美特罗替卡松粉吸入剂 . 34 5.4、 仙琚制药：甾体激素龙头药企，呼吸用药有望助力业绩增长 . 36 6、 风险分析 . 39 2019-12-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -4- 证券研究报告 图表目录 图1：哮喘发病机制 . 6 图2：1990-2010年16个城市儿童哮喘两年现患率（%） . 6 表1：哮喘患者长期（阶梯式）治疗方案 . 7 图3：COPD发病机制：以气道炎症为中心 . 7 图4：中国慢阻肺人群抽样调研结果（20岁及以上人群分性别、年龄别慢阻肺患病率）. 7 图5：COPD初始药物治疗 . 8 图6：哮喘和COPD用药分类及代表药物 . 8 图7：吸入制剂剂型种类和优缺点比较（定量吸入气雾剂、干粉吸入剂、雾化剂） . 9 表2：欧美上市的治疗哮喘和慢阻肺药物多为吸入剂型 . 9 表3：全球吸入制剂用药销售额前5大品种（2018年，亿美元） . 11 图8：GSK2018年呼吸用药中吸入制剂产品销售情况（亿美元） . 11 图9：全球市场明星品种销售情况（亿美元） . 12 图10：2015年，哮喘/COPD全球品牌药市场244.6亿美金 . 12 图11：2020年，哮喘/COPD全球品牌药市场将维持在260.6亿美金 . 12 图12：吸入制剂的研发壁垒分析 . 13 表4：干粉吸入剂的处方组成 . 14 图13：干粉吸入装置-准纳器内部结构及使用方法（舒利迭为例） . 15 图14：干粉吸入装置-都保结构及使用方法（信必可为例） . 15 图15：GSK在ICS治疗哮喘的相关专利布局 . 16 表5：国内经口吸入制剂仿制药指导原则征求意见 . 17 图16：美国吸入制剂仿制药指导原则 . 17 表6：FDA对于经扣吸入药品产品、配方和装置的等效性建议 . 18 图17：吸入制剂工艺过程（以布地奈德混悬液为例）. 18 图18：主要国家/地区吸入制剂市场规模及过去6年（13-19E）复合增长率（亿美元） . 19 图19：吸入制剂样本医院销售额（亿元，2012-2019H1） . 19 图20：2019H1样本医院吸入制剂药企竞争格局 . 19 图21：2019H1样本医院吸入用药竞争格局 . 19 图22：2013-2019全球吸入制剂按剂型占比 . 20 图23：2013-2019国内吸入制剂按剂型占比 . 20 表7：吸入制剂三大剂型优劣势对比 . 20 图24：国内吸入制剂厂家竞争力分析 . 21 表8：布地奈德国内企业研发进展 . 21 图25：国内样本医院布地奈德销售额及增长率 . 22 2019-12-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -5- 证券研究报告 表9：布地奈德品种测算 . 22 表10：沙美特罗替卡松国内企业研发进展 . 23 图26：国内样本医院沙美特罗替卡松销售额及增长率. 23 表11：沙美特罗替卡松品种测算 . 24 表12：布地奈德福莫特罗国内企业研发进展 . 24 图27：国内样本医院布地奈德福莫特罗销售额及增长率 . 25 表13：布地奈德福莫特罗品种测算 . 25 图28：噻托溴铵国内销售额及增长率 . 26 图29：噻托溴铵国内市场格局（2019H1） . 26 表14：奥马珠单抗国内企业研发进展 . 27 图30：天晴速乐（噻托溴铵粉雾剂）12-18年销售及增长情况（千元） . 28 表15：中国生物制药吸入制剂在研管线 . 29 图31：公司09-18年收入及净利润增长情况（百万元） . 30 图32：公司营收构成情况（百万元） . 30 图33：公司毛利构成情况（百万元） . 30 表16：公司吸入制剂在研管线 . 31 表17：公司收入拆分及预测（百万元） . 32 表18：可比公司估值 . 32 表19：公司吸入制剂在研管线 . 34 图34：公司营收构成情况（百万元） . 36 图35：公司毛利构成情况（百万元） . 36 图36：公司09-18年收入及净利润增长情况（百万元） . 36 表20：公司收入拆分及预测（百万元） . 37 表21：可比公司估值 . 38 2019-12-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -6- 证券研究报告 1、哮喘和慢阻肺疾病患者基数庞大，公共卫生问题严峻 1.1、支气管哮喘患者基数大、诊治水平低 哮喘是一种慢性气道炎症疾病，由遗传因素和环境因素共同作用导致。国内哮喘患者群体庞大，疾病负担重。 哮喘又名支气管哮喘，是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，这种炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，多在夜间和凌晨发生，同时常伴有广泛而多变的气流阻塞。 根据柳叶刀杂志2019年发布的由王辰院士团队完成的Prevalence, risk factors, and management of asthma in China显示，我国20岁及以上人群哮喘患病率为 4.2%，其中男性患病率 4.6%，女性患病率 3.7%，患者总人数4570万（男性2570万，女性2000万）。 此外，我国20岁以下人群哮喘患者数量大约为1000万。根据中国16城市儿童哮喘患病率 20 年跟踪，1990、2000、2010 年城市儿童哮喘患病率呈现上升趋势，两年现患率分别为0.96%、1.66%和2.38%。 图1：哮喘发病机制 图2：1990-2010年16个城市儿童哮喘两年现患率（%） 资料来源：支气管哮喘基层诊疗指南（2018），中华医学会 资料来源：中国16城市儿童哮喘患病率20年对比研究，刘传合等 国内哮喘患者疾病负担重，据中国哮喘联盟流行病学 2018 年调查显示，仅有28.8%的哮喘患者得到诊断，全国哮喘患者完全控制率仅为15.6%。哮喘已成为我国第二大呼吸道疾病，死亡率达36.7/10万，死亡率为全球最高。 目前哮喘用药为吸入性糖皮质激素为基础，根据疾病等级，单用或联用不同支气管扩张剂，其中速效2受体激动剂作为哮喘患者的必备用药，可迅速缓解哮喘的急性发作；重症患者可适当配合使用吸入型糖皮质激素及长效2 受体激动剂；对病情最严重的第五级患者来说，可以口服低剂量糖皮质激素(GC) 或抗IgE 单抗。 2019-12-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -7- 证券研究报告 表1：哮喘患者长期（阶梯式）治疗方案 治疗方案 第1级 第2级 第3级 第4级 第5级 首选控制药物 不需要使用药物 低剂量ICS 低剂量ICS/LABA 中/高剂量ICS/LABA 添加治疗，如：噻托溴铵、口服激素、igE单克隆抗体、抗IL-5药物 其他可选控制药物 低剂量ICS LTRA 低剂量茶碱 中/高剂量ICS 低剂量ICS/LTRA（或 加茶碱） 加用噻托溴铵中高剂量 ICS/LTRA（或加茶碱） - 缓解药物 按需使用SABA或ICS/福莫特罗复合制剂 按需使用SABA或ICS/福莫特罗复合制剂 按需使用SABA或ICS/福莫特罗复合制剂 按需使用SABA或ICS/ 福莫特罗复合制剂 按需使用SABA或ICS/ 福莫特罗复合制剂 资料来源：支气管哮喘基层诊疗指南（2018），中华医学会 注明：该推荐适用于成人、青少年和6岁儿童；茶碱不推荐用于12岁儿童；611岁儿童，第3级治疗首选中等剂量ICS；噻托溴铵软雾吸入剂用于有哮喘急性发作史患者的附加治疗，但不适用于12岁儿童；ICS吸入性糖皮质激素；LTRA白三烯调节剂；LABA长效2受体激动剂；SABA短效2体激动剂；-无 1.2、慢阻肺发病率与致死率居高不下 慢性阻塞性肺疾病(COPD，以下简称 COPD)是以气流阻塞为特征的疾病，国内患病人群近1亿人，重度慢阻肺患者占比超30%。 COPD是一种以不完全可逆的气道阻塞为特征的可预防和治疗的疾病，以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征。COPD是多因素驱动的疾病，危险因素暴露如吸烟、空气污染；宿主因素如遗传异常、肺部发育异常都会导致个体发生COPD。 根据柳叶刀杂志发布的由王辰院士团队完成的Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China显示，20岁及以上居民慢阻肺患病率为8.6%，其中40岁及以上患病率达到13.7%，男性患者数为女性的2.2倍，COPD患者总人数达有9990万名（男性6840万，女性 3150 万）。COPD已成为仅次于高血压、糖尿病的中国第三大常见慢性病。 图3：COPD发病机制：以气道炎症为中心 图4：中国慢阻肺人群抽样调研结果（20岁及以上人群分性别、年龄别慢阻肺患病率） 资料来源：钟南山内科学 资料来源：王辰中国成人肺部健康研究，2019年 2019-12-24 医药生物 敬请参阅最后一页特别声明 -8- 证券研究报告 国内COPD的诊治需求迫切、疾病负担重，2016年中国因慢阻肺死亡人数达87.63万，占总死亡人数9%。COPD的知晓率和诊断率极低，只有2.6%患者知晓自身疾病、只有9.7%的成年人曾经接受过肺功能检查。 目前COPD治疗以支气管扩张剂为核心，支气管扩张剂既可用于间断症状或病情恶化的缓解治疗，也可作为持续性 COPD 患者的常规治疗用药。中重度患者的常规治疗为一种或多种长效支气管扩张剂（2受体激动剂和抗胆碱能拮抗剂），若出现反复发作还需接受联用吸入型糖皮质激素(ICS)。 图5：COPD初始药物治疗 资料来源：GOLD2020，光大证券研究所 总体来看，临床上有多种药物能够同时用于哮喘和COPD的治疗，中国及欧美上市治疗哮喘和COPD的药物类别主要有: 长/短效2受体激动剂药物 、长/短效抗胆碱能药物、糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、细胞因子抑制剂等。我们在下图总结了哮喘和COPD的用药分类和代表药物： 图6：哮喘和COPD用药分类及代表药物 用药分类 代表药物激素吸入糖皮质激素 布地奈德、氟替卡松、倍 氯米松全身性糖皮质激素 泼尼松、泼尼松龙、甲基 泼尼松 龙复合制剂I C S / L A B A布地奈德 / 福莫 特罗 、沙 美 特罗 / 氟替 卡 松、 倍 氯米 松 / 福莫特罗I C S / S A B A I C S / 丙卡特罗支气管扩张剂短效 2 受体激动剂（ S A B A ) 沙丁胺醇、特布他林、丙 卡特罗长效 2 受体激动剂（ L A B A ） 沙美特罗、福莫特罗、茚 达特罗 等短效抗胆碱能药物（ S A M A ) 异丙托溴铵长效抗胆碱能药物（ L A M A ） 噻托溴铵甲基黄嘌呤 茶碱抗炎用药哮喘有变应原特异性免疫 疗法、 第二代 抗组胺 药物（ A