拥抱生物医药第三次革命（上）：上篇-未来已来，基因治疗根基稳固.pdf

最近一年行业指数走势 -15%0%15%29%44%59%73%88%2019-09 2020-01 2020-05 2020-09医药生物 上证指数 深证成指行业专题报告 投资评级 :增持 (维持 ) 2020 年 10 月 10 日 拥抱生物医药第三次革命（上） 医药生物 投资要点： 基因治疗行业具有独特优势，将引领生物医药第三次革命 不同于 传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，基因治疗可在基因水平发挥作用，因此可以 克服 传统小分子和抗体的不足，对于致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点具有独特优势。 如果把小分子药物、抗体药物称为生物医药的前两次革命，基因治疗将引领生物医药的第三次产业革命。 目前 基因治疗的各个细分领域中都已有代表性产品产生，如离体细胞中的Car-T 疗法，体内 DNA 递送的 AAV、慢病毒疗法，在 RNA 层面上沉默基因的ASO 与 siRNA 疗法，以及在本次新冠疫情上大放异彩的 mRNA 疗法，这些疗法的出现以及在商业化工程中的不断进展，加上基因治疗的良好疗效，相信其必将引领生物医药产业的下一次变革。 监管不断完善，为行业基业长青筑坚实基础 医药作为强监管行业，相关法律法规对于行业的发展走向起到了关键作用。业界对基因治疗领域的了解处于不断加深过程中，监管体系也在 同步成长、不断规范，为行业 的长期稳健发展奠定了坚实的基础。 目前 美国 FDA 和其他管理部门、企业、研究机构相互沟通 ，已经 形成了相对较为完善和灵活的监管体系 ， 指南 的制定和更新速度快。 与之对应的， 我国对于基因治疗的监管 经历了一波三折后 正在逐步走向鼓励发展的规范化道路 ，目前政策支持 不断加码，同时的 监管 理解不断深入和规范化，相信会为基因治疗行业的长期稳定发展奠定坚实的基础。 对标单抗药物， 全球 基因治疗处于腾飞拐点 参照单抗药物的发展历程， 单抗药物的发展离不开不断地技术积累以及多款 重磅产品的问世 。 基因治疗行业经历多年的曲折前行与技术积累， 技术端核酸的设计和修饰逐步完善， 慢病毒、 AAV、 LNP、 Galnac 等递送系统在基因疗法中应用的逐渐成熟；同时销售端， ASO 药物 Spinraza 已经成为 10亿级的重磅产品，诺华 97 亿美金收购的 Inclisiran， Zolgensma 销量持续上升，这些重磅或潜在重磅药物的出现，都预示着 基因疗法正式进入行业商业化阶段。守得云开见月明，基因治疗行业正处于腾飞拐点。 投资建议 我们预计基因治疗行业将在未来 5 年内创造 1203 亿美金以上的市场，并且在未来 30 年内如生物药一样，创造万亿美金级别的市场， 给予行业 “增持”评级，建议重点关注国内企业，小核酸领域：苏州瑞博、 海昶生物、 圣诺制药 、中美瑞康，病毒载体领域：和元生物、康霖生物、宜明细胞， Car-T领域：复星医药、传奇生物、药明巨诺、佐力药业、斯丹赛， TCR-T 公司香雪精准。 风险提示： 研发进度不达预期的风险、临床失败的风险、商业化不及预期的风险 行业研究 财通证券研究所 上篇 -未来已来，基因治疗根基稳固 请阅读 最后一页的重要声明 以才聚财 ，财通天下 证券研究报告 联系 信息 张文录 分析师 SAC 证书编号： S0160517100001 zhangwenluctsec 华挺 联系人 huatingctsec 相关报告 1 大市场、低渗透率迎来持续高增长 :眼科植入医疗器械专题报告 2020-09-23 2 骨科手术机器人迎来发展大时代 :医疗机器人行业专题报告 2020-09-23 3 大市场、低渗透率迎来持续高增长 :眼科植入医疗器械专题报告 2020-09-23 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 2 证券研究报告 行业专题报告 内容目录 1、 在基因层面上 “大动干戈 ”的基因疗法 .4 1.1 以 CAR-T 为首的过继性离体免疫细胞疗法 . 5 1.2 病毒载体为首的在体的 DNA 疗法 . 6 1.3 沉默是金的小核酸药物 . 7 1.4 在新冠疫情中大放光彩的 mRNA 药物 . 9 2、 法律法规不断完善，助力基因治疗腾飞 .10 2.1 美国监管法规已相对完善 . 10 2.2 我国基因治疗监管逐步规范 . 12 3、 对标单抗药物，基因治疗处于腾飞拐点 .13 3.1 抗体发展历史：技术革新驱动行业繁荣 . 13 3.2 基因疗法发展历史：曲折中迎来曙光 . 14 3.3 对标 Adalimumab 上市节点，我们判断基因疗法处于腾飞的拐点 . 17 4、 投资评级与推荐标的 .18 4.1 小核酸领域 . 19 4.1.1 苏州瑞博 . 19 4.1.2 白橡树海昶生物 . 20 4.1.3 圣诺制药 . 21 4.1.4 中美瑞康 . 22 4.2 在体 DNA 疗法 -病毒载体基因治疗 . 23 4.2.1 和元生物 . 23 4.2.2 杭州康霖生物 . 24 4.2.3 宜明细胞 . 24 4.3 Car-T 与 TCR-T 领域 . 25 4.3.1 复星医药（ 600169.SH/2196.HK） 复兴凯特首个报批 . 25 4.3.2 药明巨诺 -中国细胞免疫疗法开发的先行者 . 26 4.3.3 传奇生物（ NASDAQ： LEGN） . 26 4.3.4 佐力药业 （ 300181.SZ） -参股公司科济生物 Car-T 技术硕果颇丰 27 4.3.5 斯丹赛 -Car-T 技术已走在行业前沿 . 28 4.3.6 广东香雪精准 -致力于 TCR-T 疗法 . 29 5、 风险提示 .30 图表目录 图 1：基因疗法示意图 .5 图 2：基因疗法分类 .5 图 3： CAR-T 疗法机制示意图 .5 图 4：质粒 DNA 的构建 .7 图 5： ASO 作用机制 .8 图 6： RNAi 作用机制 .8 图 7： mRNA 药物作用机制 .9 图 8： FDA 法律法规指南框架 .10 图 9：美国细胞和基因治疗相关指南 .11 图 10：美国基因治疗指南文件 .11 图 11：美国基因治疗监管法规 .12 图 12：我国对于基因治疗的监管发展历程 .12 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 3 证券研究报告 行业专题报告 图 13：单抗发展历程 .14 图 14：基因治疗发展历程 .15 图 15：全球细胞及基因治疗相关论文和专利数量年度趋势 .16 图 16： ASO药物销售额（单位：百万美金） .17 图 17： Patisiran 各季度销售额 .17 图 18： Zolgensma 有 望成为 “ 重磅炸弹 ” 药物 .17 图 19： Inclisiran 临床疗效非劣于单抗 .17 图 20： Alnylam 研发成功率高 .18 图 21：苏州瑞博管线情况 .20 图 22：白橡树海昶生物小核酸药物管线情况 .21 图 23：圣诺制药管线情况 .22 图 24：中美瑞康管线 .23 图 25：康霖生物管线情况 .24 图 26：药明巨诺管线情况 .26 图 27：科济生物管线介绍 .28 图 28：斯丹赛管线情况 .29 图 29：香雪精准管线介绍 .30 表 1：基因疗法与传统药物比较 .4 表 1：过继性免疫细胞疗法比较 .6 表 2：三种小核酸药物比较 .7 表 3： siRNA 与 miRNA 比较 .8 表 4：传统疫苗、 DNA 与 mRNA 疫苗三种疫苗比较 .9 表 5： mRNA 在肿瘤领域的两种主要应用 .9 表 6：我国基因治疗相关法律法规 .13 表 7：单抗技术革新 .14 表 8：和元生物主要业务内容 .23 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 4 证券研究报告 行业专题报告 拥抱 生物医药第三次产业革命 现在很好，基因疗法不必等来日方长 1、 在基因层面上“大动干戈”的基因疗法 经过多年来的技术积累，基因治疗产业已经逐步走向成熟， 如果把 小分子药物、抗体药物 称为生物医药的前两次革命 ， 基因治疗将 引领生物医药的第三次产业革命。 不同于传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，基因治疗可在基因水平发挥作用，因此可以 克服 传统小分子和抗体的不足，对于致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点具有独特优势。 表 1：基因疗法与传统药物比较 小分子药物 抗体药物 核酸药物 分子量 小 100000Da 中 7000-14000Da 作用位点 胞内 ,胞外 ,膜上 胞外 ,膜上 胞内 靶点数量 较多 相对较少 较多，在传统药物不可成药靶点 有巨大应用潜力 作用类型 静电力吸附 蛋白相互作用 碱基互补配对 特异性 弱 强 强 半衰期 较短 ,以小时计 中等 ,以周计 较长 ,以月计 先导分子研发难度 较大 结构选择相对盲目 高通量筛选 +计算辅助优化 较小 靶蛋白特异性抗原表位 噬菌体展示 +高通量测活平台 较小 测序得到病变基因 ,据此合成治疗基因 程序设计 给药方式 首选口服 首选静脉或皮下注射 静脉注射 ,皮下注射 ,鞘内注射 ,玻璃体内给药 口服仍在突破中 数据来源：财通证券研究所 根据基因改造发生在体外还是体内可以分为离体 (ex vivo)基因治疗和在体 (in vivo)基因治疗。离体基因治疗通常是利用自体或同种异体的细胞在人体外进行基因修饰，再将修饰后的细胞回输入人体内 ，及我们通常所称的细胞治疗 。其中，最负盛名的便是修饰自体 T 细胞回输治疗癌症的 CAR-T 疗法。而在体基因治疗则是利用病毒载体或非病毒载体将治疗基因递送到体内达到治疗（或预防）目的。根据治疗基因的不同，广义上可以分为 DNA 层面上的离体细胞基因疗法与在体 DNA疗法， RNA 层面上的基于 siRNA/miRNA/ASOs 的小核酸药物和基于 mRNA 的疗法。为了简洁起见，本报告统一 用 基因治疗 指代所有的 细胞 与 基因治疗。 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 5 证券研究报告 行业专题报告 图 1：基因疗法示意图 图 2：基因疗法分类 数据来源：财通证券研究所 数据来源：财通证券研究所 具体来看各类基因治疗的疗法： 1.1 以 CAR-T 为首的过继性 离体 免疫细胞疗法 2017 年 Kymriah、 Yescarta 接连被 FDA 批准上市，开启了 CAR-T 治疗元年。 CAR-T细胞开创性地将可识别 TAA（肿瘤相关抗原）的单链可变区（ scFv）通过铰链区与 TCR-CD3 复合物中的 CD3信号转导区域结合（第二代、第三代在此基础上还结合了一个或多个共刺激信号域）。因此 CAR-T 细胞可以绕过通过肿瘤表面 MHC类分子递呈的抗原、直接识别肿瘤表面特异性抗原而被激活，从而克服了肿瘤细胞通过下调 MHC 类分子表达而造成的免疫逃逸作用。通过改造 scFv 区域，可以使 CAR-T 细胞靶向不同的 TAA，目前已上市的三款 CAR-T 产品均靶向 CD19 分子，此外， BCMA、 CD22、 CD30 等也是备受关注的抗原靶点。 图 3： CAR-T 疗法 机制 示意图 数据来源：财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 6 证券研究报告 行业专题报告 尽管 CAR-T 疗法在血液瘤领域表现出了优秀的临床获益，但是它仍然存在许多短板，例如对于实体瘤效果不佳、生产成本高、生产速度慢、引发细胞因子风暴等。因此，对于替代或补充疗法（如 TCR-T、 CAR-NK、 CAR-巨噬细胞等）的研究也在如火如荼地进行中，相信过继性免疫细胞疗法在 CAR-T 之后还会持续带给我们更多惊喜。 表 2：过继性免疫细胞疗法比较 CAR-T CAR-NK CAR-M TCR-T 细胞类型 T 细胞 NK 细胞 巨噬细胞 T 细胞 改造方式 嵌合抗原受体 嵌合抗原受体 嵌合抗原受体 特异性 TCR 识别靶点 肿瘤细胞表面抗原 肿瘤细胞表面抗原 肿瘤细胞表面抗原 MHC 递呈抗原 实 体瘤应用潜力 - 相比 CAR-T 优势 - 更安全、成本更低、速 度更快 直接吞噬肿瘤细胞、激 活免疫系统其他部分 可识别胞内抗原、治疗靶点更广 面临挑战 实体瘤应用难度高 体外扩增效率低 对传统病毒载体有抗性 缺乏特异性肿瘤抗原靶标 MHC 依赖 临床最快进展 已上市 3 款产品 III 期 I 期 II 期 （注：同属于过继性免疫疗法的 TIL 疗法由于没有涉及到基因改造故不在本文中多加赘述） 数据来源：财通证券研究所 1.2 病毒载体为首的 在体的 DNA 疗法 通过 DNA 重组技术将治疗基因重组到质粒中，并将包含治疗基因的质粒转染到病毒载体中（目前已上市三款产品使用慢病毒或 AAV 载体），纯化后的病毒悬浮液注射到患者体内后病毒感染患者细胞，在胞内表达患者自身缺失基因的功能性拷贝，并产生相应功能性蛋白，从而达到治疗目的。因此该方法只适用于致病原因是缺乏某种基因的功能性拷贝 ，长期安全性还有待验证 。 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 7 证券研究报告 行业专题报告 图 4：质粒 DNA 的构建 数据来源： DOI: 10.5772/intechopen.76754， 财通证券研究所 1.3 沉默是金的 小核酸药物 广义的小核酸药物是指长度小于 30nt 的寡核苷酸序列，主要包括： 表 3：三种小核酸药物比较 ASO siRNA miRNA 结构 12-30nt 单链 DNA 16-27nt 双链 RNA 20-24nt 单链 RNA 有发卡结构 作用机制 反义 DNA 通过碱基互补配对原则与目标 mRNA 结合形成 RNA-DNA异源双链，从而阻遏其翻译或招募 RNase H1 降解目标 mRNA RNAi 机制 优势 高特异性 合成方便 易在肝肾等组织富集 可以上调也可下调 目标蛋白 基因沉默效率高于ASOs 合成方便 可 同 时 靶 向 多 个mRNA 靶标 局限性 与靶向序列亲和性有时不足 潜在脱靶毒性 仅能下调基因 正义链潜在脱靶效应 翻译抑制为主 ,降解为辅 处于开发的早期阶段 数据来源：财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 8 证券研究报告 行业专题报告 图 5： ASO 作用机制 图 6： RNAi 作用机制 数据来源：财通证券研究所 数据来源：财通证券研究所 （ 1）反义寡核苷酸 (ASOs) 经典的 ASOs 通常是由化学合成的、长度在 12-30nt 的寡核苷酸单链。由于单链RNA 稳定性较差，因此 ASOs 中以反义 DNA 药物为主。反义 DNA 通过碱基互补配对原则与目标 mRNA 结合形成 RNA-DNA 异源双链，从而阻遏其翻译或招募 RNase H1 降解目标 mRNA。 （ 2） miRNA 和 siRNA miRNA 和 siRNA 均为双链 RNA(dsRNA)，主要是通过 RNAi（ RNA 干扰）机制发挥作用。 RNAi 是指由 20-30nt 的 sncRNA 结合到目标 mRNA 上使其降解或者翻译受阻从而在翻译水平上抑制目标基因的表达。 具体过程为： dsRNA(double stranded RNA)或 shRNA(short hairpin RNA)在 Dicer 核酸内切酶作用下被剪切成为 21-25nt 的 siRNA 双链或 22nt 的 miRNA 双链，随之与 AGO蛋白结合形成 RNA 诱导沉默复合体 (RISC)，正义链被释放或降解，仅含反义链的RISC 被激活，通过碱基互补配对原则与目标 mRNA 结合，将其剪切或抑制其翻译。 表 4： siRNA 与 miRNA 比较 siRNA miRNA 结构 21-23nt dsRNA 19-25nt ssRNA 有发卡结构 前体结构 外源长 dsRNA 内源 RNA 互补形式 与靶 mRNA 完全互补 与靶 mRNA 部分互补，通常靶向 3UTR 靶 mRNA 数目 1 多个 可能同时靶向超过 100 个靶 mRNA 基因调控机制 靶 mRNA 剪切或阻遏靶 mRNA翻译 数据来源： doi/10.1038/mtna.2015.23， 财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 9 证券研究报告 行业专题报告 1.4 在新冠疫情中大放光彩的 mRNA 药物 基于 mRNA 的基因疗法主要是利用化学修饰后的 mRNA 导入细胞质中，利用细胞的蛋白翻译机器翻译外源 mRNA、生成目标蛋白质。不同于小核酸药物调控目标基因的表达，外源 mRNA 对患者基因不产生影响且外源 mRNA 的蛋白质表达具有暂时性，使得 mRNA 在遗传罕见病领域应用潜力远不及小核酸药物。目前 mRNA的应用领域主要是用于开发疫苗，包括抗感染疫苗、肿瘤疫苗等，其中进展最快的是 Moderna 和 BioNTech 公司分别开发的两款新冠疫苗，均已进入临床 III 期。 图 7： mRNA 药物 作用机制 数据来源：财通证券研究所 表 5： 传统疫苗、 DNA 与 mRNA 疫苗 三种疫苗比较 传统疫苗 DNA 疫苗 mRNA 疫苗 抗原生成 数月 1 周 1 周 生产灵活性 低 对新抗原需要重新定制 高 标准 DNA 序列 高 标准 RNA 序列 生物安全 高 易被降解 中 双链 DNA 可能整合进患者基因组 高 易被降解 免疫反应 取决于个体免疫反应 ,难以预测 取决于细胞核转染效率 可预测 ,持久 ,表达效率高 ,可表达多种抗原 数据来源：财通证券研究所 表 6： mRNA 在肿瘤领域的两种主要应用 应用 基于 mRNA 的 DC 肿瘤疫苗 基于 mRNA 的 T 细胞肿瘤免疫治疗 机制 肿瘤相关抗原 (TAA)的 mRNA 进入 DC 细胞的细胞质中翻译成为相应的蛋白质，水解成为多肽后与 DC 细胞的 MHC 类分子结合递呈至 DC 细胞表面。 T 细胞识别 DC 细胞表面的 MHC-TAA多肽后被激活，杀死肿瘤细胞并形成记忆细胞，传统的 CAR-T、 TCR-T 是通过病毒载体制备而成，存在基因整合风险以及制备工艺复杂，可以通过将编码 CAR或 TC T的 mRNA 电转至 T细胞中瞬时表达 CAR 或 TCT。 谨请参阅尾页重要声明及 财通 证券股票和行业评级标准 10 证券研究报告 行业专题报告 发挥免疫作用。 （目前该方法仅用于临床前研究） 数据来源：财通证券研究所 2、 法律法规不断完善，助力基因治疗腾飞 医药作为强监管行业，相关法律法规对于行业的发展走向起到了关键作用。相较于传统医药领域，基因治疗领域技术新、更新快，业界对其的了解处于不断加深过程中，监管体系也在和基因治疗同步成长、不断规范。 2.1 美国监管法规已相对完善 放眼全球，美国形成了相对较为完善和灵活的监管体系，其特点主要有： （ 1）以卫生与公共服务部 (HHS)总负责、 HHS 下属多个部门共同监管 （ 2）形成了以法律 -法规 -指南相配合的监管体系 将细胞组织分为 PHS 351 产品和 PHS 361 产品两类进行管理，基因治疗纳入药品管理法规体系。 （ 3）指南更新速度快、覆盖面广 FDA 和其他管理部门、企业、研究机构相互沟通，形成了一系列关于生物制品制备、指控和临床试验的指南规范。且指南的制定和更新速度快，能够适应基因治疗技术日新月异的发展速度。 图 8： FDA 法律法规指南框架 数据来源：财通证券研究所