拥抱生物医药第三次革命(下）：下篇-立潮头，基因治疗市场潜力无限.pdf

最近一年行业指数走势 -27%-13%0%13%27%40%54%67%81%2019-09 2020-01 2020-05 2020-09医药生物 上证指数 深证成指行业专题报告 投资评级:增持(维持) 2020年10月26日 拥抱生物医药第三次革命(下） 医药生物 投资要点： 傲视传统药物，基因治疗具有独特优势 不同于传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，基因治疗可以在DNA 或mRNA水平上对致病基因进行修正从而达到治疗效果，可以绕过传统小分子和抗体成药性上的难点不足、极大扩展可能要潜在靶点，对于致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点具有独特优势，如RAS、AKT、MYC等。 基因治疗在研发上也具有显著优势，核酸序列的设计与合成相较小分子靶向药和单抗药物难度更小，非病毒载体工艺的工业化级别放大也相对容易（病毒载体的大规模生产具有一定难度但并非不能实现且未来可以通过优化载体来规避），因此在开发出一个安全、高效的递送系统之后，基因治疗产品的开发难度反而更低、研发成功率更高。 千亿市场大有可为，基因治疗市场潜力无限 目前基因疗法主要集中在血液瘤和罕见病，仅以部分血液瘤和罕见病市场为主对基因治疗未来五年内市场做一个保守估计，就将创造 1200 亿美金市场。未来基因治疗也将不断扩充适应症，如CAR-T、TCR-T、CAR-NK、CAR-巨噬细胞等体外改造基因疗法在实体瘤领域不断探索；而小核酸药物等在研管线适应症也在不断向常见病拓展，尤其是 Pelacarsen 与Inclisiran的不断推进，标志着小核酸药物正在进入安全性相对要求更高，但市场潜力无限的慢病领域。并且可以预见未来基因治疗将在实体瘤以及慢病治疗上发挥更大的作用，随着资金涌入加速行业研发效率以及成本下降，其市场潜力无限。 投资建议 守得云开见月明，基因治疗行业正处于腾飞拐点。给予行业“增持”评级，建议重点关注国内企业，小核酸领域：苏州瑞博、海昶生物、圣诺制药、中美瑞康，病毒载体领域：和元生物、康霖生物、宜明细胞，Car-T领域：复星医药、传奇生物、药明巨诺、佐力药业、斯丹赛，TCR-T公司香雪精准。 风险提示：研发进度不达预期的风险、临床失败的风险、商业化不及预期的风险 行业研究 财通证券研究所 下篇-立潮头，基因治疗市场潜力无限 请阅读最后一页的重要声明 以才聚财，财通天下 证券研究报告 联系信息 张文录 分析师 SAC证书编号：S0160517100001 zhangwenluctsec 华挺 联系人 huatingctsec 相关报告 1 大市场、低渗透率迎来持续高增长:眼科植入医疗器械专题报告 2020-09-23 2 骨科手术机器人迎来发展大时代:医疗机器人行业专题报告 2020-09-23 3 大市场、低渗透率迎来持续高增长:眼科植入医疗器械专题报告 2020-09-23 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 2 证券研究报告 行业专题报告 内容目录 1、 守得云开见月明-基因治疗渐进式前行 . 4 2、 傲视传统药物，基因治疗具有独特优势 . 6 2.1 基因水平调控，靶向不可成药靶点 . 6 2.2 相比传统药物，拥有独特研发优势 . 9 3、 千亿市场大有可为，将把医疗换天地 . 13 3.1 基因疗法在肿瘤和罕见病领域日趋成熟 . 13 3.2 基于血液瘤和罕见病的市场估值 . 15 3.3 晴空一鹤排云上，未来增长动力十足 . 17 4、 投资评级与推荐标的 . 22 4.1 小核酸领域 . 22 4.1.1 苏州瑞博 . 22 4.1.2 海昶生物 . 24 4.1.3 圣诺制药 . 25 4.1.4 中美瑞康 . 26 4.2 在体 DNA疗法-病毒载体基因治疗 . 27 4.2.1 和元生物 . 27 4.2.2 杭州康霖生物 . 28 4.2.3 宜明细胞 . 28 4.3 Car-T与TCR-T领域 . 29 4.3.1 复星医药（600169.SH/2196.HK）复兴凯特首个报批 . 29 4.3.2 药明巨诺-中国细胞免疫疗法开发的先行者 . 30 4.3.3 传奇生物（NASDAQ：LEGN） . 30 4.3.4 佐力药业（300181.SZ）-参股公司科济生物 Car-T技术硕果颇丰 31 4.3.5 斯丹赛-Car-T技术已走在行业前沿 . 32 4.3.6 广东香雪精准-致力于TCR-T疗法 . 33 5、 风险提示 . 34 图表目录 图 1：基因治疗发展历程 . 5 图 2：单抗发展历程 . 5 图3：RAS作用机理 . 6 图4：RAS下游信号通路 . 7 图5：RAS处于失活态和激活态的动态循环 . 7 图6：不同肿瘤类型被不同的 RAS突变类型驱动. 8 图7：RAS被认为是难以成药的靶点. 8 图 9：2018年基因治疗管线中各类载体使用情况 . 11 图9：基因治疗历年获批产品数量 . 13 图 10：基因治疗临床试验适应症领域 . 15 图 11：过继性免疫细胞疗法类型及靶点临床研究情况 . 17 图 12：II期临床试验中 ASO药物适应症类型 . 18 图 13：III期临床试验中ASO药物适应症类型 . 18 图 14：Pelacarsen作用机制 . 18 图 15：Inclisiran作用机制 . 19 图16：Spinraa临床效果显著 . 21 mNpQoOwOsQpMqQpMrPtPoP7NcM7NoMnNtRqQlOmNnNkPtRqOaQoPuNMYrNrRvPmOnQ谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 3 证券研究报告 行业专题报告 图17：Spinraza等药物销售良好 . 21 图18：不同基因治疗费用及接受治疗患者数目 . 21 图19：苏州瑞博管线情况 . 24 图20：海昶生物小核酸药物管线情况. 25 图21：圣诺制药管线情况 . 26 图22：中美瑞康管线 . 27 图23：康霖生物管线情况 . 28 图24：药明巨诺管线情况 . 30 图25：科济生物管线介绍 . 32 图26：斯丹赛管线情况 . 33 图27：香雪精准管线介绍 . 34 表1：KRAS特征及相应成药挑战 . 9 表2：基因疗法与传统药物比较 . 9 表3：病毒与非病毒载体已上市产品 . 10 表4：病毒与非病毒类不同载体比较 . 10 表5：AAV载体优化策略 . 11 表6：AAV载体表达系统选择 . 12 表7：获批的Car-T产品 . 13 表8：获批的ASO产品 . 14 表9：获批的siRNA产品 . 14 表10：获批的病毒载体产品 . 14 表11：CAR-T在血液瘤领域市场 . 16 表12：基因治疗在罕见病领域的市场. 16 表13：已上市基因治疗产品费用高昂. 19 表14：各国对基因治疗支付模式的尝试 . 21 表 15：和元生物主要业务内容 . 27 表 16：宜明细胞提供服务 . 29 表 17：南京传奇生物 Car-T部分产品临床情况 . 31 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 4 证券研究报告 行业专题报告 拥抱生物医药第三次产业革命 向阳花木易为春，基因治疗优势明显且市场潜力无限 我们在前文拥抱生物医药第三次革命（上）中基于行业的监管情况以及行业生命周期，论述了基因治疗领域技术新、更新快，业界对其的了解处于不断加深过程中，监管体系也在和基因治疗同步成长、不断规范，为基因治疗领域的长期稳健发展奠定了坚实的基础。同时基因治疗行业经历多年的曲折前行与技术积累，技术端不断成熟，不断有重磅产品在商业化上取得重大进展，行业正处于蓬勃发展期。 本文作为衔接上文的下篇，将重点在基因治疗行业的技术先进性以及市场潜力的广阔性上做重点论述。 1、 守得云开见月明-基因治疗渐进式前行 以 1972年 Friedmann和 Roblin 正式提出“gene therapy”这一概念为起点，基因治疗领域已经发展了近 50 个年头。尽管期间历经起伏，近年来基因治疗药物的不断涌现证实基因治疗正在不断走向成熟。回顾基因治疗的发展史，经历了以下几个发展阶段： （1）前两个十年：初期探索 1984年，Cepko 团队成功设计逆转录病毒载体系统；1989年，第一个获得授权的基因治疗在美国展开。基因治疗此时仍处于谨慎小心的探索阶段。 （2）第三个十年：火热开展 上世纪 90 年代，基因治疗的临床试验开始火热展开。1995 年第一个基因治疗的成功临床案例更是令基因治疗风头无两。然而，1999年美国一名患者在接受基因治疗后因腺病毒载体引发的严重免疫副反应死亡，以及随后一系列试验暴露出的严重副作用，使得基因治疗跌落神坛。然而关于基因治疗的研究并没有停滞，1998年 RNAi 机制的发现打开了基因治疗的另一扇大门，视线纷纷转向 siRNA 药物研发中。 （3）第四个十年：螺旋上升 进入21世纪后，siRNA药物先后经历了资本的火热追捧和临床不顺后资本的冷遇，缺乏安全有效的递送系统成为这个阶段siRNA药物发展的最大掣肘。随着慢病毒、AAV、LNP、Galnac等递送系统在基因疗法中应用的逐渐成熟，基因治疗逐渐走出困境。 （4）第五个十年：迎来曙光 2012年第一个基因治疗产品 Glybera在欧盟上市，且随后三年里不断有 ASO药物谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 5 证券研究报告 行业专题报告 问世，基因治疗不断回温。2017年两款 CAR-T产品获批上市，2018年第一个 siRNA药物Onpattro的获批更是极大地提振了小核酸药物及整个基因治疗领域。近年来，基因治疗多款产品已经展现出或者正在展现销售上的惊人潜力，如 ASO 药物Spinraza，AAV药物Zolgensma。 图 1：基因治疗发展历程 数据来源：财通证券研究所 基因治疗与单抗药物都属于典型的技术驱动行业，随着递送系统在基因疗法中应用的逐渐成熟，基因治疗药物转化的壁垒被逐步攻破。20132017 年，全球基因治疗专利数量首次超越论文数量，意味着基因治疗迈入技术成果转化的发展阶段。2017 年 FDA 批准了首个 CAR-T 疗法产品 Kymriah，次年批准了第一个 siRNA 产品Onpattro，且已上市产品的 65%都是 2017 年之后批准的，意味着基因治疗已经走到成功商业化和临床获益的爆发点。对标 2002 年第一个全人源单抗药物Adalimumab上市节点，我们判断基因疗法处于腾飞的拐点。 图 2：单抗发展历程 数据来源：J Biomed Sci 27, 1 (2020)，财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 6 证券研究报告 行业专题报告 2、 傲视传统药物，基因治疗具有独特优势 2.1 基因水平调控，靶向不可成药靶点 不同于传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，基因治疗可在基因水平发挥作用，因此对于致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点具有独特优势，如RAS、AKT、MYC等。以 KRAS靶点为例，KRAS在细胞生长的信号调控中起到枢纽作用：上承来自 EGFR、HER2、ErB34等细胞表面受体的信号，下启 PIK、RAF 等多个信号通路。此外，统计发现 KRAS 基因突变出现在许多肿瘤中，尤其是胰腺癌（95%）、结直肠癌（52%）和肺腺癌（31%）中有高比例的 KRAS基因突变。因此KRAS 被认为是抗肿瘤的关键靶点。 图3：RAS作用机理 数据来源：Molecular Biology，财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 7 证券研究报告 行业专题报告 图4：RAS下游信号通路 数据来源：Nature Reviews Drug Discovery volume 19, pages533552(2020)，财通证券研究所 KRAS属于 RAS基因家族，该家族中还有 NRAS和HRAS，三者均参与细胞内的信号传递。RAS 蛋白在参与细胞信号传导时主要通过结合 GDP 与 GTP 相互转化：RAS与GDP 结合时处于失活状态，当 RAS接收到上游信号并在 SOS 蛋白帮助下被激活时，转而与 GTP 结合，此时的 RAS 有了磷酸激酶的可以激活下游蛋白，随后在GTP 加速水解酶（GAP）作用下重新回到与 GDP结合的失活态，如此循环往复以实现其正常的细胞生长增殖调控作用。然而，基因突变的 RAS会使得循环失衡、RAS 更多地处于激活态并并持续激活下游通路，从而促进细胞过度增殖成为肿瘤。 图5：RAS处于失活态和激活态的动态循环 数据来源：Cell,财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 8 证券研究报告 行业专题报告 目前对于 RAS 突变类型了解较为清晰，三种 RAS 基因中最常见的突变发生在KRAS基因中（85%），而 KRAS的突变中 97%是由于第12或第13号氨基酸残基发生突变，其中最主要的是 G12D、G12V、G13D这三种。此外，不同的肿瘤类型被不同的 RAS 突变类型驱动，同一突变位点突变成不同的氨基酸对 RAS 的影响也不同，因此在设计药物时必须要针对不同肿瘤的不同驱动亚型设计特异性药物。 图6：不同肿瘤类型被不同的 RAS突变类型驱动 数据来源：Nature Reviews Drug Discovery volume 19, pages533552(2020)，财通证券研究所 传统的药物设计思路是在蛋白层面对靶蛋白进行调控，然而由于 KRAS蛋白的独特性质使之成为“不可成药”靶点，导致靶向KRAS的药物进展缓慢。KRAS蛋白的主要特征包括：KRAS 是表面光滑、缺少结合口袋的胞内蛋白、与底物亲和力高导致传统底物竞争策略失效、KRAS不同亚型同源性高、KRAS作用范围广等。 图7：RAS被认为是难以成药的靶点 数据来源：Nature，财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 9 证券研究报告 行业专题报告 表1：KRAS特征及相应成药挑战 特征 成药挑战 KRAS与底物亲和力高 由于KRAS与GDP/GTP结合系数达到皮摩尔级别，而正常细胞中GDP/GTP的浓度达到了微摩尔级别，即细胞中GDP/GTP的浓度比结合KRAS所需浓度高出6个数量级，因此研发出可以与GDP/GTP竞争结合KRAS的难度非常大 KRAS从结合GTP的激活态转为结合 GDP 的失活态需要GTPase的参与 开发酶的抑制剂相对简单而开发酶的激活剂相对较难，因此通过小分子激活GTPase使得KRAS更多地结合GDP而处于失活态较为困难 KRAS完全位于胞内，大分子抗体药物难以触及 由于KRAS表面没有其他可结合口袋，因此要干扰KRAS对下游的激活作用只能干扰 KRAS 与下游蛋白的结合，然而蛋白-蛋白相互作用面积较大，小分子药物难以有效干扰 KRAS 属于表面光滑的球状蛋白结构 除了与GTP/GDP结合的功能域外，KRAS缺乏其他有利于小分子结合的口袋 KRAS 活性对正常细胞功能也有作用 因此需要开发出只特异性针对突变KRAS蛋白的活性而尽量少地影响到正常KRAS蛋白的活性，高选择性也是药物设计的一个难题 各种亚型同源性高 针对不同亚型特异性抑制剂开发难度大，不同肿瘤对于不同亚型具有特异性 数据来源：财通证券研究所 正如前文所述，对于 KRAS 基因突变位点的研究较为透彻，通过 siRNA 对突变位点进行沉默可以绕过 KRAS蛋白不可成药这一难题，且理论上可以针对每一种突变亚型设计出高选择性的 siRNA 药物，这也是传统药物难以做到的。目前SILENSEED公司针对KRAS G12D这个突变亚型的siRNA产品siG12D-LODER已经进入II期临床，其 I期数据显示出与化疗连用对胰腺导管腺癌具有一定疗效：12 例患者中2例 PR（部分缓解）、10例SD（疾病稳定）。 2.2 相比传统药物，拥有独特研发优势 无论是在体外还是体内进行基因改造，基因治疗的三大共性步骤包括：核酸序列的设计与合成、将目标序列递送至细胞中（体内或体外）和工业化生产。事实上，核酸序列的设计与合成相较小分子靶向药和单抗药物难度更小，非病毒载体工艺的工业化级别放大也相对容易（病毒载体的大规模生产具有一定难度但并非不能实现且未来可以通过优化载体来规避），因此在开发出一个安全、高效的递送系统之后，基因治疗产品的开发难度反而更低、研发成功率更高。以 siRNA领域领先公司 Alnylam 为例，Alnylam 公司的研发项目从 1 期临床进展到 3 期临床试验结果积极的成功率达到 54.6%，远远高于新药开发的行业平均值。 表2：基因疗法与传统药物比较 小分子药物 抗体药物 核酸药物 分子量 小 100000Da 中 7000-14000Da 作用位点 胞内,胞外,膜上 胞外,膜上 胞内 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 10 证券研究报告 行业专题报告 靶点数量 较多 相对较少 较多 在传统药物不可成药靶点有巨大应用潜力 作用类型 静电力吸附 蛋白相互作用 碱基互补配对 特异性 弱 强 强 半衰期 较短,以小时计 中等,以周计 较长,以月计 先导分子研发难度 较大 结构选择相对盲目 高通量筛选+计算辅助优化 较小 靶蛋白特异性抗原表位 噬菌体展示+高通量测活平台 较小 测序得到病变基因,据此合成治疗基因 程序设计 给药方式 首选口服 首选静脉或皮下注射 静脉注射,皮下注射,鞘内注射,玻璃体内给药 口服仍在突破中 数据来源：财通证券研究所 随着不断开发和优化，载体系统已获得重大突破。目前常用的基因递送系统主要包括病毒载体和非病毒载体。病毒载体主要包括 AAV、慢病毒、腺病毒等，非病毒载体主要包括脂质纳米颗粒（LNP）、 GalNac、外泌体、基因枪等。总体而言，尽管病毒载体相较于非病毒载体可递送基因容量相对较小，但是病毒载体普遍有更高的递送效率，因此病毒载体的应用更广泛，而其中又以 AAV使用最多。 表3：病毒与非病毒载体已上市产品 载体类型 上市产品 病毒载体 逆转录病毒 Yescarta Tecartus 慢病毒 Kymriah Zynteglo AAV Luxturna Zolgensma 非病毒载体 脂质纳米颗粒 Onpattro GalNAc Givlaari 数据来源：财通证券研究所 表4：病毒与非病毒类不同载体比较 关键指征 病毒载体 非病毒载体 AAV 慢病毒 腺病毒 逆转录病毒 脂质体 分子共轭 基因组成 ssDNA ssRNA dsDNA ssRNA DNA+脂质 DNA+多肽 包装容量/kb 10 10 转染 分裂及不分裂细胞 分裂及不分裂细胞 分裂及不分裂细胞 仅转染分裂细胞 分裂及不分裂细胞 分裂及不分裂细胞 递送效率 中 高 高 中 低 低